作者张虹邵松华管陈安作者单位浙江省台州医院肾内科，台州 317000 通信作者张虹，Email：zh@enzemed.com DOI 10.3760/cma.j.cmcr20250827-03964 引用格式张虹，邵松华，管陈安.利妥昔单抗联合依库珠单抗治疗抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎1例[DB/OL].中国临床案例成果数据库，2025（2025-09-12）. http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cmcr20250827-03964. 摘要病史摘要患者，女性，59岁，因“发现肾功能异常1个月，乏力5d”入院。症状体征患者入院时生命体征平稳，体格检查发现肺部未及湿啰音，双下肢无浮肿。诊断方法根据患者病史、临床表现、血清ANCA检测及肾脏病理结果可做出诊断。治疗方法予以利妥昔单抗联合依库珠单抗及激素等免疫治疗临床转归患者MPO-ANCA滴度下降，血清肌酐、尿蛋白逐渐下降，尿红细胞转阴。推荐阅读人群肾内科；呼吸科；风湿免疫科关键词抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎；利妥昔单抗；依库珠单抗抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculis，AAV）是一类以小血管壁炎症和纤维素样坏死为特征的自身免疫性疾病[1]。髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）是其主要抗原[2]。中国AAV患者中，显微镜下多血管炎（MPA）明显占优势，MPO-ANCA比PR3-ANCA更常见[3]，多见于中老年人，最常累及肾和肺。AAV累及肾脏时即为ANCA相关性肾炎（ANCA-associated glomerulonephritis，AAGN），多表现为急进性肾炎综合征（少免疫复合物型），AAGN患者预后差，如果不及时治疗或缺乏有效治疗，易快速进展至终末期肾病甚至死亡[4]。我们报道1例使用利妥昔单抗联合依库珠单抗治疗AAGN的病例，旨在探讨其诊治思路和治疗策略。临床资料一、一般资料患者，女性，59岁，因“发现肾功能异常20余天，乏力5d”2025年2月入院治疗。患者2025年1月因“咳嗽咳痰24d”入我院。入院后查血常规：白细胞6.87×109/L，中性粒细胞77.0%，血红蛋白83g/L，血小板246×109/L；生化检查：白蛋白27.7g/L，肌酐370μmol/L，尿素12.88mmol/L；免疫系列：类风湿因子55.6KU/L，超敏C反应蛋白50mg/L；尿常规：尿蛋白+-，红细胞180/μl，白细胞阴性；尿蛋白定量/尿肌酐1.48g/g；抗核抗体：ANA阳性，抗SSA阳性，抗组蛋白抗体阳性，余阴性；ANCA：核周型阳性，MPO-ANCA>300AU/ml；胸部CT：两肺多发斑片影，两侧胸腔少量积液；隐球菌抗原、GM试验、真菌DNA检测均阴性。患者有反复发热，予以头孢哌酮舒巴坦1.5g静滴q12h抗感染辅以化痰对症治疗后体温好转，于1月22日转入肾内科进一步治疗，并加用泼尼松片30mgqm，1月27日转利妥昔单抗（rituximab，RTX）0.2g×1d冲击治疗。因春节，患者未行肾穿刺，要求先出院。2月8日患者出现乏力、双下肢浮肿，来本院复诊，化验提示血常规：白细胞6.06×109/L，中性粒细胞81.8%，血红蛋白85g/L，血小板25×109/L；生化检查：白蛋白45.7g/L，肌酐351μmol/L。门诊拟“ANCA相关性肾炎血小板减少”收住入院。近5d患者无发热，无咳嗽咳痰，无恶心呕吐，精神食纳可，小便量可，大便正常。既往有“干燥综合征”10余年，曾服用“硫酸羟氯喹片”治疗5年，已停药1年余，现感口干、眼干。有“高血压”病史1个月余。否认家族遗传病史。二、检查 1.体格检查：体温36.9℃，脉搏78次/min，呼吸18次/min，血压147/72mmHg，神志清，精神可，浅表淋巴结未触及肿大，心肺听诊无殊，肝脾未触及，肾区无叩痛，双下肢无水肿，皮肤无瘀点瘀斑。 2.实验室检查：白细胞4.96×109/L，中性粒细胞89.2%，血红蛋白83g/L，血小板33×109/L；生化检查：白蛋白36.8g/L，肌酐409μmol/L，尿素26.7mmol/L；超敏C反应蛋白4.8mg/L；尿常规：尿蛋白+，红细胞386/μl，白细胞92/μl；尿蛋白定量/尿肌酐1.52g/g；24小时尿蛋白定量780mg/24h；TBNK：CD4绝对值126/μl，CD19绝对值0/μl；ANCA：核周型阳性，MPO-ANCA211.5AU/ml。新型冠状病毒核酸检测、隐球菌抗原检测、结核感染T细胞、免疫四项、抗肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）抗体、溶血系列等均阴性。 3.影像学检查：两肺多发斑片影较前吸收，两侧胸腔少量积液。 4.肾脏病病理：光镜：10个肾小球，其中8个小球为大新月体后球性硬化，1个小球大细胞纤维性新月体形成（图1A），1个小细胞性新月体形成（图1B），其余肾小球病变为肾小球系膜细胞片状单核、淋巴细胞浸润约50%，片状肾小管萎缩>50%，小管上皮细胞颗粒、空泡变性，部分小管结构消失，可见小管炎，蛋白管型（+），红细胞管型（+），个别小血管壁增厚。免疫荧光（6个肾小球）：IgA（-），IgG（+节），IgM（+节），C3（-），C4（-），Fib（-）。病理诊断：病变符合新月体性肾小球肾炎（Ⅲ型）。图1 病理检查结果A：肾小球大细胞纤维性新月体形成HE×400；B：肾小球小细胞性新月体形成Masson×400 三、诊断与鉴别诊断结合患者的临床表现、实验室检查及肾穿刺病理检查结果，诊断为：（1）ANCA相关性肾炎ANCA相关性血管炎；（2）慢性肾脏病4期急性加重；（3）血小板减少；（4）干燥综合征。鉴别诊断（1）抗GBM病：循环中抗GBM抗体靶向攻击GBM的固有抗原引起，临床表现为急性肾功能衰竭，可伴有肺出血等症状，是一种病情发展迅速、预后较差的疾病。该病特点是血中检测到抗GBM抗体、肾组织GBM上见到IgG呈线样沉积。该患者血中抗GBM抗体阴性、肾组织活检病理表现不符合此诊断。（2）狼疮性肾炎：系统性红斑狼疮累及肾脏出现水肿、血尿、蛋白尿、肾功能异常等，病理表现为“满堂亮”，血清学检查可见多种自身抗体（如抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体）阳性，可伴有补体C3、C4下降。该患者抗ds-DNA抗体阴性，无多系统受累表现，肾穿刺病理结果不符，可排除。（3）结节性多动脉炎：是一种累及中、小动脉的坏死性血管炎，多以皮疹和周围神经系统损害为主，几乎不累及肺部，肾脏受累以肾动脉受损为主，肾小球几乎不受累，因此临床无肾小球肾炎的表现，外周血嗜酸性粒细胞比例增高明显，ANCA阴性，病理活检以非肉芽肿性血管炎表现为主。该患者临床表现及肾脏病理不符合此诊断。四、治疗入院后予以优质低蛋白饮食，百令胶囊（4颗，tid）护肾，氨肽素片（1g，tid）升血小板，胸腺法新针（1.6mgbiw）提升免疫力，硫酸羟氯喹片（0.1gqd）改善干燥综合征等治疗。患者血小板减少，伴有血尿，MPO-ANCA滴度高，考虑AAV活动，遂于2月14日予以甲泼尼龙针（250mg，qd）静滴冲击治疗3d后改为甲泼尼龙片（24mg，qm）口服，患者血小板逐渐上升至112×109/L，于2月17日完善了肾穿刺活检。之后血小板再度下降至28×109/L，血液科会诊后考虑自身免疫性疾病继发血小板减少，调整甲泼尼龙片为（40mg，qm）联合艾曲泊帕乙醇胺片（25mg，qd）升血小板。2月25日予以RTX0.2g×1d第二次冲击治疗，2月27日予以依库珠单抗注射液600mg×1d治疗，辅以伏立康唑片（50mg，q12h）预防真菌、头孢地尼胶囊（0.1gqd×14d）、复方磺胺甲噁唑片（1片，q3d）预防感染等治疗。五、治疗结果、随访及转归经过上述治疗，患者血肌酐下降至311µmol/L，血小板上升至263×109/L，治疗过程中无不良反应发生，予以出院。出院后患者继续服用百令胶囊护肾，甲泼尼龙片逐渐减量，并定期来我院。3月19日患者复查提示CD4144/µl，MPO-ANCA158AU/ml，暂缓RTX治疗，于3月27日予以依库珠单抗减量为300mg×1d静滴治疗。其后复查CD4恢复正常，遂于4月29日予以RTX300mg×1d静滴，6月4日予以RTX200mg×1d静滴。6月4日复查胸部CT提示两肺下叶结节、团块影，隐球菌抗原检查阳性，考虑肺隐球菌病，予以氟康唑针（0.2g，qd×4d）抗真菌治疗，后续予以氟康唑胶囊（200mg，qd）治疗。6月22日复查胸部CT提示两肺下叶结节、团块影吸收。同时复查相关指标提示血常规：白细胞4.67×109/L，血红蛋白122g/L，血小板199×109/L；生化检查：白蛋白48g/L，肌酐288μmol/L；尿常规：尿蛋白+，红细胞8/μl，白细胞2/μl；MPO-ANCA33.6AU/ml。各项指标均好转。讨论 AAGN占我国肾活检继发性肾小球肾炎的3.74%，是老年患者急性肾损伤的首要原因[5]。有严重肾损伤的AAV患者病死率高达47%[6]，AAGN如果治疗不及时或缺乏有效治疗，可快速进展至终末期肾病。AAV的发病机制比较复杂，基因、表观遗传和环境因素均可影响AAV的发病，随着研究的深入发现B淋巴细胞、补体旁路途径也参与AAV的发病。对参与致病的相关发病机制途径进行特异性阻断已成为当前治疗靶点。常规免疫抑制剂治疗对有严重肾损伤的AAV患者疗效较差，复发率较高，且不良反应较多。此外，严重肾损伤AAV患者预后通常较差，且多数因治疗相关的不良事件而早期死亡[7]。因此，亟须更有效、更安全的药物，生物制剂的出现为该疾病提供了更多的治疗选择。 RTX是一种靶向CD20抗原的单克隆抗体药物，可选择性杀伤并清除B淋巴细胞，减少循环抗体的产生，减轻机体免疫反应[8]。两项随机对照试验研究显示RTX诱导AAV缓解的疗效不劣于环磷酰胺[9，10]。RTX治疗不仅能显著改善AAGN患者的肾功能，还能有效降低系统性疾病的活动度，同时有助于减少患者对糖皮质激素的依赖[10]。2024年更新的欧洲抗风湿病联盟指南指出，在维持治疗中应迅速减少糖皮质激素剂量，并在6个月内将其减至等效5mg/d泼尼松[11]。使用RTX的患者在达到缓解后通常能在5.5个月内完全停用泼尼松[9]。既往研究显示，RTX诱导重症AAV患者缓解的疗效与环磷酰胺相当，且在复发患者中的疗效优于环磷酰胺[10]。近期研究表明，对于糖皮质激素联合RTX诱导缓解的AAV复发患者，重复使用RTX治疗比硫唑嘌呤在维持缓解和预防复发方面更为有效[12]。在维持治疗期间，定期使用RTX去除CD19+B细胞已被视为有效的治疗策略，且允许逐渐停止使用其他免疫抑制剂[13]。 Xiao等[14]研究首次发现旁路途径参与AAV和肾小球肾炎的发病，这一发现为治疗ANCA相关疾病提供了新的治疗靶点。补体系统的激活尤其旁路途径的激活，对AAV的病变进展至关重要。C5a是致病的关键环节，桥接炎症和凝血系统，C5a和ANCA对中性粒细胞的刺激不仅导致中性粒细胞呼吸爆发和脱颗粒，也激活凝血系统并产生凝血酶。中性粒细胞、ANCA、C5a和补体系统在AAV的发展中形成恶性循环。依库珠单抗通过与补体蛋白C5特异性结合，抑制C5裂解为C5a和C5b，防止形成末端补体复合物C5b-9。目前依库珠单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗非典型溶血性尿毒症综合征，以抑制补体介导的血栓性微血管病和阵发性夜间血红蛋白尿。已有多个案例报道RTX联合依库珠单抗在治疗AAV取得良好疗效[15-16]，表明依库珠单抗通过抑制补体可能在改善和恢复正常肾功能方面发挥了重要作用。 AAV患者1年内死亡的首位因素为感染，其次为血管炎活动[5]。高龄、肾功能不全、肺部受累及肺部基础病变（特别是肺间质纤维化）、外周血淋巴细胞减少是AAV继发感染的独立危险因素。既往文献报道，RTX治疗AAV患者的感染发生率约为7%～36%[17]，与其他免疫抑制剂联用可能增加感染风险。在接受激素联合免疫抑制剂治疗的患者中应预防肺孢子菌肺炎感染，如可使用复方磺甲噁唑。而依库珠单抗可增加感染包膜细菌（包括脑膜炎球菌感染）的风险，可通过提前接种脑膜炎球菌疫苗或使用抗生素预防感染。本例患者在用药前期口服伏立康唑片预防真菌感染，但还是感染了肺隐球菌。因此对于此类病人需加强感染的监测，及时调整用药。目前有一些研究表明中药能改善肾脏病患者的临床症状、降低尿白蛋白水平、改善肾功能、提高患者的生活质量。百令胶囊主要成分是发酵冬虫夏草菌粉，具有补肺肾、益精气功效。多项研究显示百令通过调节NF-κB信号通路，降低TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子，从而减轻炎症反应，改善肾功能[18-19]；同时通过抑制TGF-β1/Smad信号通路，减少细胞外基质过度积聚，拮抗肾脏纤维化，但总体属小样本研究，需要更多高水平的前瞻性研究为临床诊治提供可靠的客观依据。本文仅为个案报道，缺乏一定的代表性。RTX联合依库珠单抗的治疗方案还需要逐步完善中，建议未来采用对照临床试验来评估RTX联合依库珠单抗的疗效，同时可尝试中药治疗。此外，对患者进行长期随访对于了解RTX联合依库珠单抗的复发率和长期并发症具有重要意义。利益冲突声明所有作者声明不存在利益冲突参考文献 [1] Falk RJ, Jennette JC.ANCA small-vessel vasculitis[J].J Am Society Nephrol, 1997, 8(2):314-322. 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J Ethnopharmacol, 2023, 309: 116284. 点击下方卡片进入小程序参与讨论、与作者在线交流欢迎广大医学生、医生朋友们点击下方关注中华病例说公众号进入小程序期待您的分享和互动～ e百苑

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