MT-304

引言 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法自2017年首个产品Kymriah获得FDA批准以来，已在癌症治疗领域展现出令人瞩目的潜力。然而，传统CAR-T疗法虽然对白血病患者交出了 promising 的成绩单，其固有的缺陷也同样显著：高达50万美元的治疗费用、繁重的淋巴清除疗程，以及逐个患者定制、耗时数周的体外细胞工程流程，都使得这一疗法的可及性受到严重制约。以Kymriah为例，从患者细胞采集到药物输注仍需3-4周时间——对于晚期癌症患者而言，这几周往往是决定生死的窗口期。 同种异体CAR-T（即“现货型”CAR-T）曾被视为突破自体CAR-T规模化限制的另一条路径，但同样面临严峻的免疫学挑战：移植物抗宿主病（graft-versus-host disease）和宿主抗移植物病（host-versus-graft disease）分别意味着外来细胞攻击患者或患者免疫系统清除外来CAR-T细胞，这两大并发症构成了难以逾越的安全障碍。 正是在这样的背景下，体内CAR-T疗法应运而生。与需要在体外实验室中完成T细胞采集和CAR基因转导的传统流程不同，体内疗法直接将CAR遗传物质递送入患者体内，利用靶向递送载体找到并重编程患者自身的T细胞，使CAR-T细胞在患者体内原位生成。这一策略绕过了传统体外CAR-T疗法的诸多瓶颈，包括缓慢的CAR-T工程流程、难以规模化的制造体系以及高昂的成本。 体内CAR-T的两大技术路径 体内CAR-T疗法的创新已经催生出两大截然不同的治疗策略：永久性CAR-T生成与瞬时/短暂性CAR-T表达。 永久CAR-T表达 永久CAR-T表达的主流机制是利用经过修饰的慢病毒递送载体，将编码嵌合抗原受体的RNA材料递送至体内。慢病毒表面携带靶向T细胞（最常见的是CD4+和CD8+）的蛋白，以实现在体内的精准引导，同时含有将CAR遗传物质嵌入T细胞DNA所需的完整机制。 在适应症选择上，永久CAR-T表达最常被用于肿瘤适应症，因为实现临床应答并预防疾病复发，需要体内持续、稳健、不间断的CAR-T细胞监视。 瞬时CAR-T表达 瞬时CAR-T表达的主流机制则涉及mRNA材料的递送——这类mRNA不会进入细胞核，而是直接在细胞质中被翻译为蛋白质并暂时表达，因为mRNA最终会在细胞内被降解。由于CAR遗传物质未永久整合到T细胞DNA中，CAR仅在T细胞表面短暂表达。 这一策略主要被用于治疗自身免疫性疾病——暂时性清除B细胞更具优势，允许免疫系统在治疗后重置并重建健康的B细胞。 体内CAR-T的创新技术前沿 在两大主流技术路径之外，多家生物科技公司正探索一系列独特策略，进一步推动体内CAR-T疗法的效能边界。 环状mRNA载荷 由Oran Therapeutics（已被Eli Lilly收购）引领的环状mRNA技术，能够在细胞质中存留更长时间，从而在保持瞬时表达特性的同时延长CAR在T细胞中的表达时长。这可能催生更有效的体内CAR-T治疗，同时减少患者用药频率。 雷帕霉素控制的表达调节旋钮 Umoja Biopharma开发了一项独特的组件——在与CAR一同被编程入T细胞的同时，还包含一个雷帕霉素细胞因子受体。当患者服用雷帕霉素时，不仅能促进体内CAR-T细胞的扩增，还能通过雷帕霉素的特性抑制可能干扰CAR-T治疗效果的常规T细胞。换言之，Umoja相当于为CAR-T的“体内数量强度”安装了一个可以用一颗药丸调节的旋钮。 靶向T细胞以外的免疫细胞 多家生物科技公司正在开发靶向髓系细胞和自然杀伤（NK）细胞的CAR疗法，作为T细胞疗法的补充或替代。这些疗法为免疫系统对疾病的攻击提供了额外的层次，可与更传统的体内CAR-T形成协同效应，构建更强化的免疫攻击。 通过TLNP实现永久表达 体内CAR-T领域最具前景的进展之一，或许是用靶向脂质纳米颗粒（TLNP）替代慢病毒载体来递送CAR RNA以实现永久CAR-T表达。慢病毒目前之所以被用于永久CAR-T，主要归功于其高效的基因插入机制。然而，LNP作为递送载体具有更显著的优势——其制造更加容易，质量可控性更强，规模化潜力更大。以CREATE Medicines为代表的生物技术公司正在开发含有永久插入T细胞DNA所需机制的LNP递送平台，为更可规模化、更有效的体内CAR-T疗法铺平道路。 体内CAR-T全球管线全景 体内CAR-T管线仍处于非常早期的阶段，目前尚无获批疗法上市，临床阶段最领先的资产也仅在1期。这在一定程度上归因于免疫疗法安全性评估所需的相对漫长的1期试验，以及递送基因药物长期效应所需的观察时间。此外，大多数在研资产瞄准的是医疗需求极度未满足的肿瘤适应症，往往针对多重复发/难治性患者群体——这意味着它们可能在2期后即有希望获得FDA批准，而无需大规模的3期验证。换言之，该管线的实际进展比表面看起来要更深入。 从管线统计来看，在主要体内CAR-T资产中，瞬时和永久CAR-T表达策略各占7个资产，呈现均衡分布。10家主要公司中，4家总部位于美国、4家为中国公司、1家为美中合资企业、1家为欧盟药企。 UB-VV111（Umoja Biopharma） UB-VV111是Umoja Biopharma的领先资产，靶向CD19。该疗法最近一次重要更新发生在2025年——FDA授予其快速通道资格认定。研究仍处于招募阶段，预计完成时间可能远至2029年。 其核心竞争优势在于“大胆押注”式设计：疗法与雷帕霉素受体一同递送，允许患者额外服用雷帕霉素来增强体内CAR-T细胞的生长，同时抑制其他可能干扰治疗效果的T细胞的增殖。若理论成立，这将使B细胞恶性肿瘤患者获得远比仅携带CAR转基因载荷的体内CAR-T疗法更强的治疗结局。 Umoja还布局了系列相关资产：UB-VV400靶向CD22，临床试验以复发/难治性大B细胞淋巴瘤为中心，同时该疗法也针对自身免疫适应症设计；UB-VV500采用相同的递送机制，但靶向BCMA和GPRC5D以治疗多发性骨髓瘤，预计2026年下半年进入1期试验；UB-VV300/310则处于临床前阶段，分别靶向非霍奇金淋巴瘤和自身免疫性疾病，另有多个未披露的血液学与肿瘤学资产。 KLN-1010（Eli Lilly） KLN-1010 是一款由 Kelonia Therapeutics 研发、现归属礼来公司的体内 CAR-T 疗法，主要针对复发/难治性多发性骨髓瘤。KLN-1010在2026年6月ASCO大会上公布了最新的1期中期结果。全部6例输注患者在一个月后均达到微小残留病（MRD）阴性，首位给药患者已维持MRD阴性超过10个月。随访超过4个月的患者中，三分之二实现严格完全缓解，其余三分之一达到非常好的部分缓解。不过，随着随访和入组继续推进，数据仍需进一步成熟。 Eli Lilly的体内基因递送系统（工程化慢病毒）可能拥有未披露的专有优势。除此之外，药物载荷为标准转基因，不含其他组件。尽管递送载体和载荷本身可能不具备差异化的竞争优势，但该疗法在1期所有受试者中展现的全员疗效暗示了潜在的有效性优势。 ESO-T01（AstraZeneca） ESO-T01 是一款靶向 BCMA 的体内 CAR-T 疗法，由比利时 EsoBiotec 公司（现属阿斯利康）与普瑞金生物合作开发，主要用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。ESO-T01的1期试验NCT06791681因一例试验死亡事件于2025年提前终止，该死亡被归因于患者脊柱上已有的病灶，使得CAR-T治疗及其相关副作用对该参与者而言风险显著增加。除这一例死亡事件外，所有接受输注的参与者均出现了3级以上不良事件，其中3名参与者经历了3级以上细胞因子释放综合征（CRS，一种非常严重的不良事件）。尽管安全性结果不利，疗效数据仍展现出希望：4名参与者获得客观缓解（其中3例为严格完全缓解），且所有4名可评估应答者在第60天时均达到MRD阴性。虽然NCT06791681已停止，NCT06691685似乎仍在进行中。 ESO-T01目前因严重不良事件和患者死亡而处于不利地位，这代表着为后续2期试验争取额外投资将面临艰巨挑战。可能出现的3级以上CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）将大幅限制其治疗和商业可行性。 LB2501（Legend Biotech） LB2501 是传奇生物研发的体内 CD19/CD20 双靶点 CAR-T 细胞疗法，针对复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者。LB2501的12例给药患者初步结果显示，各剂量队列均未出现严重不良事件。未观察到ICANS，CRS事件仅限1-2级。剂量水平2队列（N=6）实现了100%的客观缓解率和83.3%的完全缓解率。药代动力学数据显示，CAR-T细胞在外周血中的持续存在在第116天时仍然呈阳性。 LB2501的核心竞争优势在于其专有的CD19/CD20双靶向CAR——大多数第一代CAR-T和正在开发的新型体内CAR-T仅针对单一抗原。双靶向设计赋予T细胞另一层癌细胞识别和杀伤能力，这可能是1期剂量水平2队列中期结果所展现的极高且持续应答率的重要因素。 Legend还布局了另两项体内CAR-T资产：LB2503（抗GPRC5D载荷）和LB2505（抗BCMA载荷），两者均已在公司网站列为1期招募阶段，但这两项试验尚未在clinicaltrials.gov或中国试验注册平台中找到注册记录，提示这两项疗法可能落后于LB2501。 INT2104（Kite Pharma/Gilead） INT2104是一种由Interius BioTherapeutics开发的体内CAR-T/CAR-NK基因疗法。该疗法采用慢病毒载体，通过静脉输注进行单次给药，是一种现货型疗法，患者无需接受淋巴清除。INT2104靶向CD7阳性的T细胞和NK细胞。该疗法在体内CAR-T领域独树一帜：其慢病毒递送载体的引导结合蛋白（CD7）不仅靶向T细胞，还同时靶向自然杀伤（NK）细胞，从而招募更广泛的细胞类型参与抗癌攻击。这赋予了INT2104比不含NK细胞转导能力的体内CAR-T疗法更大的治疗潜力。在患者体内生成能靶向CD20阳性B细胞的CAR-T和CAR-NK细胞，用于治疗B细胞恶性肿瘤。 2025年8月21日，吉利德旗下的Kite宣布以3.5亿美元收购Interius BioTherapeutics。完成收购后，Interius团队将整合至Kite研发体系，并在费城设立卓越研究中心，加速推进INT2104的临床开发。INT2104的试验数据尚未读出，最新数据来自临床前研究结果。 CPTX2309（AbbVie） CPTX2309是一种靶向脂质纳米颗粒tLNP，可将编码抗CD19 CAR的mRNA递送至体内表达 CD8+T细胞，是治疗B细胞介导的自身免疫性疾病的潜在首创产品。CPTX2309由Capstan Therapeutics开发。2025年6月，艾伯维宣布以21亿美元收购Capstan，前者将获得后者专有的tLNP平台技术和其主导资产CPTX2309。目前，CPTX2309处于 I 期临床试验阶段，用于治疗B细胞介导的自身免疫性疾病。CPTX2309的1期中期数据尚未读出。已披露的信息未显示TLNP递送载体或mRNA载荷具有独特的竞争优势。 HN2301（MagicRNA）HN2301是虹信生物（MagicRNA）平台产出的核心候选药物，也是全球首个进入人体临床试验的细胞靶向LNP介导In vivo CAR‑T产品，适应症聚焦系统性红斑狼疮等B细胞介导的自身免疫疾病，于2025年一季度完成首例SLE患者给药。 HN2301的1期最新结果显示，6例患者已接受输注，结果聚焦于分子疾病活动（即B细胞清除）、安全性和微生物学疾病活动。安全性方面，未观察到高级别（推测为3级以上）CRS或ICANS。疾病活动方面，观察到有效的B细胞清除以及系统性红斑狼疮疾病活动的降低。 虽然MagicRNA专有的工程化细胞靶向LNP（EnC-LNP）技术可能在药物递送/T细胞靶向效力方面具备优势，但HN2301本身没有特定的递送载体或载荷设计组件赋予其竞争优势。 ORN-252（Eli Lilly） ORN-252 是一款靶向 CD19 的体内 CAR-T 疗法，用于治疗 B 细胞驱动的自身免疫性疾病。2026年2 月，礼来宣布以最高 24 亿美元的价格收购 Orna Therapeutics。ORN-252的试验于今年早些时候刚刚启动，尚无读出数据。Orna于2025年底展示了临床前数据：在B细胞杀伤和CAR-T表达方面展现了令人鼓舞的成果，观察到约2-3周的持续治疗效果。 环状RNA技术是其核心优势——持续性药物效应是mRNA类疗法的已知局限，而环状设计带来更长的RNA半衰期和更高的蛋白表达，最终可能催生治疗效应更强、患者用药频率更低的药物。 MT-302（CREATE Medicines） MT-302 主要指一款由CREATE Medicines开发的靶向TROP-2的体内 mRNA CAR 免疫细胞疗法，目前针对晚期或转移性上皮肿瘤开展临床试验。 MYE-Symphony研究的初步结果于2025年11月发布。结果显示总体安全性可控，未出现3级以上CRS，仅出现一例4级ICANS。同时，研究观察到了CAR+髓系细胞对实体瘤的成功渗透。 MT-302的独特之处在于：它是追逐肿瘤适应症的瞬时CAR表达疗法（而非自身免疫性疾病），且靶向髓系细胞而非T细胞也是较少见的策略。CREATE最初坚持这一独立路线，但后来也已扩展至靶向T细胞——这一转变合理，因为仅靠髓系细胞转导可能不足以治疗癌症，但与T细胞转导联用可能带来更有效的治疗结局。此外，其线性mRNA链经过工程化改造，具有更强的持久性和表达效率。 CREATE还布局了多个体内CAR肿瘤学管线资产：MT-303（抗GPC3 CAR mRNA载荷，靶向髓系细胞，用于肝细胞癌，处于1期）；MT-304（抗HER2 CAR mRNA载荷，靶向髓系和NK细胞，用于HER2表达实体瘤，处于1期）；CRT-401（抗HER2和抗TROP2双CAR mRNA载荷，靶向髓系、NK和T细胞，下一里程碑为1期试验）。这些资产呈现额外竞争优势，如同时编程多种免疫细胞（T、NK、髓系）而非仅靶向T细胞。 JCXH-213（Immorna） JCXH-213是嘉晨西海（Immorna）研发的一款在研体内CAR-T疗法，采用mRNA-LNP技术，直接在患者体内生成靶向CD19的CAR阳性T细胞，用于治疗B细胞恶性肿瘤和多种自身免疫性疾病。 虽然B细胞NHL试验似乎尚未有数据浮出水面，Immorna近期宣布在一例系统性硬化症患者中实现了彻底的B细胞清除。其分子设计未显示出特别独特的竞争优势。 STR-P004（Starna） STR-P004是星锐医药（Starna Therapeutics）开发的一款体内CAR-T疗法，通过肝外靶向LNP递送抗CD19 CAR mRNA，目前处于早期临床阶段。 2026年5月发表的结果来自3例治疗患者：未出现ICANS（CRS未被报告），观察到预期中的B细胞清除以及疾病活动的改善。STR-P004还在其他临床试验中评估肿瘤适应症：急性淋巴细胞白血病（NCT07245251）和B细胞非霍奇金淋巴瘤（NCT07003178）。 Starna强调其靶向脂质纳米颗粒的组织特异性，这可能带来增强的药效和更低的患者所需剂量。其另一在研资产STR-P005目前仅靶向自身免疫性疾病，拥有两项探索性临床试验（NCT07655453和NCT07605637）。 CRT-402与CRT-403（CREATE Medicines） CRT-402 是由 CREATE Medicines 公司研发的一款靶向 CD19 的体内 CAR-T 疗法，主要用于治疗自身免疫性疾病。CRT-402的1期试验尚未开始，CREATE预计很快进入临床，初步数据读出预计在2026年第四季度。虽然CREATE的肿瘤学管线资产具备多项独特竞争优势，但CRT-402在自身免疫领域的布局遵循更标准的方法（即用单一CAR靶向T细胞）。不过，相同的LNP和mRNA平台意味着其特有的工程化线性mRNA优势同样适用于CRT-402。 CRT-403是 CREATE Medicines 公司研发的另一款 CD19和BCMA双靶向的体内 CAR-T 疗法，用于治疗自身免疫性疾病。CRT-403预计在2027-2028年间进入1期临床试验，代表了体内CAR-T疗法中最具新意和吸引力的路径之一。其RetroT平台旨在利用LNP递送RNA载荷实现CAR-T的永久表达——若成功，这将是该领域的巨大成就和进步，因为慢病毒递送载体在制造难度上远高于LNP。 除上述重点项目外，还有多项临床阶段资产值得关注： KJ-C2529：由Carsgen Therapeutics开发的CD19/CD20靶向体内CAR-T，用于治疗B细胞恶性肿瘤。该资产似乎即将在中国启动一项研究者发起的1期试验，预计2026年下半年启动。Carsgen的临床前管线还覆盖BCMA、CD19、Claudin18.2、GPRC5D和GPC3等分子靶点。 JY231：Genocury的CD19靶向体内CAR-T虽尚未正式进入临床试验，但已进入多项白血病适应症的研究者发起试验（NCT06678282和NCT06514768）。 LV009：PersonGen的领先体内CAR-T资产，靶向CD19，正在推进B细胞急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和自身免疫疾病适应症。PersonGen最近已在中国启动1期试验（NCT07284927）。虽然尚不清楚该试验是否明确针对LV009，但公司的体内CAR平台不仅靶向T细胞，还靶向NK细胞，这构成了一项竞争优势。 平台可互换性 体内CAR-T领域的一个关键特征是：众多药物开发者同时推进多条管线资产进入临床。其根本原因在于创新主要集中于平台层面——一旦开发出专有的递送载体（修饰慢病毒或靶向LNP），配合差异化或更具独特性的遗传载荷（如环状mRNA、补充性雷帕霉素受体等），那么更换所递送的具体CAR（如CD19、BCMA等）以及载体的表面蛋白（决定靶向何种免疫细胞，如T细胞、髓系细胞、NK细胞等）就变得相对简单。 在这一平台可互换性范式中，Umoja Biopharma和CREATE Medicines是两家值得特别关注的“巨头”级玩家。 Umoja Biopharma在体内CAR-T领域建立了强大的管线矩阵，拥有从临床前到1期的众多候选药物，正利用其独特的雷帕霉素控制的高效力递送和CAR-T细胞增殖平台VivoVec，配合多种重要分子靶点推进临床。 CREATE Medicines同样堪称体内CAR-T的“巨擘”，拥有六项管线资产，其中多项已进入临床或即将进入临床。其多重差异化优势包括：优化的线性mRNA技术、靶向T细胞以外的多种免疫细胞类型、双CAR疗法，以及利用靶向LNP实现永久CAR-T表达的创新RetroT平台（替代慢病毒载体）。CREATE真正在肿瘤学和自身免疫疾病两个领域同时下注多项差异化策略，是该领域最具创新力的参与者之一。 结语与展望 体内CAR-T疗法正站在从概念验证向临床转化跨越的关键节点。尽管目前尚无获批产品，管线也集中在1期阶段，但这一领域的创新活力与技术积累已经展现出变革性的潜力。从传统体外CAR-T的“个体定制工厂”模式，到体内CAR-T的“原位重编程”范式，这一转变不仅仅是技术路径的更迭，更是对细胞治疗可及性、可规模化与可负担性的根本性重构。 随着更多临床数据的陆续读出、平台技术的持续迭代，以及监管路径的逐步清晰，体内CAR-T有望在未来数年内迎来从“管线繁荣”到“临床落地”的关键转折——这不仅将重塑细胞治疗的市场格局，更将为全球癌症和自身免疫性疾病患者带来真正可及的下一代精准免疫治疗选择。 参考资料： In Vivo CAR-T Landscape: Key Pipeline Assets and Companies | Inflection Labs,  https://www.inflectionlabs.bio/reports/in-vivo-car-t-landscape “小药说药”系列电子丛书： 《CAR-T细胞疗法的基础与前沿》 《小药说药肿瘤免疫全集》 《抗体药物与抗体技术》 《双特异性抗体与T细胞衔接器》 《抗体偶联药物：从基础到临床》 《ADC的最新研究进展》 《自身免疫疾病药物开发前沿》 《疫苗原理与研究前沿》 《肿瘤微环境》 《CAR-T细胞疗法：工程化设计与技术创新》