Myeloid Therapeutics, Inc.

本届大会以“共建创新生态 共赢产业未来”为主题，聚焦生物医药出海与国际化创新、创新药投融资、医疗器械等产业发展风向标，打造“高端化、国际化、专业化、立体化”的年度盛会。 1 更新换代 体内CAR-T疗法进入临床 CAR-T疗法在治疗复发性和难治性癌症（如B细胞急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤）方面展示了前所未有的成功。通过修改T细胞，使其表达针对特定肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR），CAR-T利用了患者自身的免疫系统来对抗癌症。然而，当前的体外生产过程需要从患者体内收集T细胞，进行体外基因工程改造，扩增修改后的细胞，并重新注入患者体内。这个过程耗时且需要专门的设施和高昂的成本。 具体来说，体外CAR-T技术的应用局限性主要表现在以下方面： 耗时的生产过程：从T细胞采集到回输可能需要数周时间，这对于快速进展的癌症来说是一个时间挑战。 高成本：复杂的制造和物流导致治疗费用高昂，限制了其广泛应用。 生产瓶颈：需要专门的生产设施和技术支持。 患者特异性挑战：对于那些T细胞质量或数量较差的患者，体外改造可能并不适用。 针对以上体外CAR-T的局限性，新型的体内CAR-T（in vivo CAR-T）技术应运而生并已经逐渐进入临床研究阶段。体内CAR-T是一种新兴的免疫治疗方法，直接在患者体内生成和激活嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）。与传统的体外CAR-T疗法不同，体内CAR-T不需要在体外收集、基因修改和扩增患者的T细胞，而是通过不同的手段直接在体内进行基因修改，从而将患者身体变成了直接对抗肿瘤的修罗场，将CAR-T细胞产生的主战场移至体内。 表1显示了体外CAR-T技术相对于传统的体内CAR-T的优越性。 表1. 体内CAR-T的优势 支持体内CAR-T疗法开发的关键因素在于高效的基因递送系统。将编码CAR的基因或mRNA递送至患者体内的T细胞是体内CAR-T的核心。必须确保递送系统能够高效、特异性地将CAR基因送入目标T细胞，而不影响其他细胞，从而避免脱靶效应。当前的递送手段主要包括病毒载体（如腺相关病毒AAV、慢病毒）、mRNA递送系统（如脂质纳米颗粒LNP）和基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）。 病毒载体 利用慢病毒或逆转录病毒载体直接将编码CAR的基因传递至患者体内的T细胞。这种方法利用了病毒基因传递的高效性，但需要精确调控以避免脱靶效应并确保体内的安全转导。 基于mRNA的递送 mRNA递送平台可以在T细胞中提供CAR表达。与病毒载体相比，这种方法更为安全，因为它不会整合到基因组中，但面临的挑战是如何在治疗窗口期内确保足够的表达和免疫激活。 基因编辑工具（CRISPR/Cas9） CRISPR/Cas9等基因编辑技术可以将CAR基因精准插入到内源性T细胞中。这种方法有望实现永久的CAR表达，并具有更高的效率和安全性，但仍需解决递送系统和潜在脱靶效应的问题。 Interius、Umoja和Kelonia公司采用了经过工程化的慢病毒载体，能够在免疫细胞中进行永久性改变。Capstan、Myeloid Therapeutics、Orbital和Orna公司则优先选择脂质纳米颗粒（LNPs）与RNA分子组合，诱导靶向细胞中CAR表达的短暂激增。 不仅是生物科技公司，大型生物制药公司也积极投身体内CAR-T疗法的开发。赛诺菲去年曾经透露，它有三个体内CAR-T项目正在进行临床前开发。表2总结了已经和即将计入临床研究的体内CAR-T项目的情况。 表2. 即将和已经进入临床阶段的体内CAR-T一览表 2 体内CAR-T最新技术平台 慢病毒载体 VivoVec平台承载了Umoja Biopharma开发的体内CAR-T疗法慢病毒载体技术，通过直接给患者注射，实现高效的T细胞转导。这个平台利用先进的基因工程技术，重新编程患者自身的免疫细胞，在体内生成抗癌的CAR-T细胞。 VivoVec平台采用第三代慢病毒载体，这些载体经过工程化设计，能够将CAR基因直接递送至体内的T细胞。这些载体的设计高度有效，确保了患者的大部分T细胞能够被重新编程以靶向癌细胞。 VivoVec平台的关键创新之一是引入了新的表面颗粒工程方法，包括在慢病毒颗粒表面使用抗CD3单链可变片段和T细胞共刺激分子，模拟了免疫突触的形成，增强了颗粒与T细胞的结合、T细胞的激活以及转导效率。VivoVec平台具有可扩展性，并且可以适应靶向多种恶性肿瘤，包括实体肿瘤和血液肿瘤。这种灵活性使其成为抗击癌症的多功能工具。 Umoja Biopharma 的UB-VV111已获得FDA的IND许可（与艾伯维合作，表1），是一项针对血液恶性肿瘤的CD19定向体内CAR-T疗法。这标志着Umoja从前临床研究向人体临床试验的过渡迈出了重要一步。 与Umoja类似，Interius BioTherapeutics的体内CAR-T平台也专注于使用工程化的慢病毒载体，靶向体内生成CAR-T细胞和自然杀伤（NK）细胞。Interius已经获得了澳大利亚人类研究伦理委员会（HREC）的批准以及治疗用品管理局（TGA）的临床试验通知（CTN）许可，开展针对B细胞恶性肿瘤的首个体内CAR治疗的I期临床试验。 环状RNA Orna Therapeutics的体内CAR-T技术平台开创性地利用工程化的环状RNA（cyclic RNA，oRNA）直接在患者体内重新编程免疫细胞。这些环状RNA用于将嵌合抗原受体基因递送至体内的免疫细胞，而无需从体外提取和修改T细胞。Orna的公司名称实际上已经透露出了他们的技术平台。 在体内CAR-T疗法中，环状RNA携带编码嵌合抗原受体的遗传信息。通过适当的递送系统（如脂质纳米颗粒，LNP），环状RNA被递送到患者体内的T细胞中。T细胞内的翻译机制将环状RNA转化为CAR蛋白质，这些CAR蛋白质会在T细胞表面表达，使T细胞具备识别和攻击肿瘤细胞的能力。 环状RNA分子相较于传统的线性RNA具有多重优势。环状RNA更加稳定（它不易被细胞内的核酸外切酶降解），并且能够驱动更高的蛋白表达，使其成为递送治疗基因的理想载体。oRNA分子被封装在专有的脂质纳米颗粒（LNP）中，这有助于高效递送至体内的靶细胞。 这样的递送系统设计确保oRNA能够到达预定的免疫细胞，使其在体内生成CAR-T细胞。环状RNA不像病毒载体那样需要整合到基因组中，这降低了因基因整合导致的基因组不稳定或癌症风险。这种非整合方式使环状RNA成为一种更安全的体内基因递送工具。 oRNA-LNP技术已扩展至其他多种适应症，包括杜氏肌营养不良症和疫苗。Orna展示了在人体细胞中非病毒递送完整的编码抗肌萎缩蛋白的RNA，以及在小鼠模型中递送较小的RNA。 Orna致力于开发针对肿瘤和自身免疫疾病的panCAR™体内CAR疗法。除了肿瘤学和自免疫疾病之外，Orna的oRNA技术在遗传疾病和传染病等多个领域也具有可观的潜力。 利用髓系细胞的ATAK™ CAR受体 Myeloid Therapeutics也是一家处于体内CAR-T创新前沿的公司，直接在患者体内对髓系细胞进行编程，使其识别并杀死肿瘤细胞，从而引发广泛的抗肿瘤适应性免疫反应，这一技术平台利用了髓系细胞的独特特性。髓系细胞是免疫系统中的一种关键细胞类型，在机体抗癌防御中发挥重要作用。 Myeloid的技术平台包括新型的CAR结构，专门用于在各种免疫细胞（包括髓系细胞、NK细胞和T细胞）中选择性表达。这些结构在多个“冷肿瘤”前临床模型中表现出强大的肿瘤杀伤作用，而传统CAR-T疗法和免疫检查点抑制剂在这些模型中均未显示出疗效。“冷肿瘤”是指那些对免疫系统反应较弱、免疫细胞（尤其是T细胞）难以进入或在肿瘤微环境中活跃的肿瘤。与之相对的是“热肿瘤”，热肿瘤会吸引大量的免疫细胞，特别是T细胞进入肿瘤部位，并能对免疫疗法产生显著的反应。 Myeloid平台的一项关键创新是ATAK™ CAR受体。这些受体将肿瘤识别与多种专有的先天免疫信号域结合在一起。Myeloid的科学家筛选了多种先天免疫信号的组合，发现最佳的多信号通路组合。这种组合可以增强髓系细胞（如巨噬细胞或树突状细胞）对肿瘤的识别和杀伤能力。 具体来说，这些受体不仅可以识别肿瘤细胞，还结合了多种先天免疫信号域。这些信号域有助于激活髓系细胞的免疫功能，从而增强其攻击肿瘤的能力。通过这些创新的CAR受体，髓系细胞在接收到新的免疫信号后可以被“重新编程”，执行更高效的肿瘤杀伤功能。 相比传统的CAR-T疗法，这种基于髓系细胞的疗法可能会激活前所未有的免疫通路，提供更有效的抗肿瘤作用。不仅仅是局部的肿瘤细胞被杀死，这种多信号通路还可以引发系统性的免疫反应，激活其他免疫细胞共同参与抗肿瘤行动，从而产生全身性的免疫防御，防止肿瘤复发或扩散。 Myeloid的体内CAR-T平台的主要目标是治疗实体瘤，这类癌症一直是传统CAR-T疗法难以攻克的挑战。通过利用髓系细胞的独特特性和ATAK™ CAR受体，Myeloid的目标是为这些难以治疗的癌症提供有效的治疗手段。除了直接杀死肿瘤细胞外，Myeloid的平台还可以引发广泛的抗肿瘤适应性免疫反应，为防止癌症复发和转移提供长期保护。 3 体内CAR-T疗法开发的挑战 体内CAR-T疗法作为一种创新的癌症治疗方法，虽然具有巨大的潜力，但在开发过程中也面临着一系列挑战。这些挑战主要涉及以下几个方面： 载体的安全性与特异性 体内CAR-T疗法的核心是将CAR基因通过载体（如慢病毒载体）直接递送至患者体内的T细胞，因此载体的安全性至关重要。主要挑战包括非靶向效应和病毒载体的免疫反应。尽管慢病毒载体被设计为靶向特定的细胞类型，但仍可能发生非靶向效应，导致其他非目标细胞也被转导，这可能引发严重的副作用。除此之外，患者体内对病毒载体的免疫反应可能限制其疗效，特别是在反复给药时，宿主免疫系统可能识别并中和载体，降低疗法的有效性。 CAR基因的高效转导与表达 在体内直接生成CAR-T细胞的过程中，确保CAR基因高效地被T细胞转导并表达是一个技术挑战。低效率的基因转导将导致CAR-T细胞数量不足，进而影响抗肿瘤效果。此外，还需避免过高的基因表达，以防止过度激活免疫系统引发细胞因子风暴等严重副作用。 体内环境对疗效的影响 体内环境的复杂性给CAR-T细胞的生成和功能带来了不确定性。 免疫抑制微环境：许多肿瘤周围存在免疫抑制的微环境，可能抑制生成的CAR-T细胞功能。这些抑制因素包括肿瘤释放的免疫抑制因子以及调节性T细胞的干扰。 CAR-T细胞的持久性：如何在体内生成并维持具有长期持久性的CAR-T细胞群体，是疗效持续性的关键。体内环境可能不利于这些细胞的长期存活和功能维持。 剂量控制与毒性管理 体内CAR-T疗法需要在患者体内直接生成T细胞，这使得治疗剂量的控制更加复杂。无法精确控制生成的CAR-T细胞数量可能导致两种结果： 剂量不足：生成的CAR-T细胞数量不足将导致疗效不佳。 剂量过高：生成的CAR-T细胞过多，可能导致过度的免疫反应，如细胞因子释放综合症（CRS）或神经毒性反应。 临床转化与监管 与传统的体外CAR-T疗法相比，体内CAR-T疗法的临床转化存在独特的监管挑战。由于该疗法涉及将病毒载体直接引入人体以转导细胞，监管机构可能会对其安全性和潜在的长期副作用更加谨慎，导致审批流程复杂化。此外，相关的制造和质量控制标准也需要进一步明确。 靶点选择 虽然体内CAR-T疗法可以靶向多种抗原，但正确选择肿瘤特异性的靶点仍然是一个挑战。靶点如果在正常细胞中也有表达，可能会引发“脱靶”效应，导致严重的副作用。因此，开发具有高特异性的CAR-T疗法，确保其仅靶向肿瘤细胞而不影响正常细胞是一个关键问题。 — 未来展望 — 体内CAR-T疗法前景十分广阔，未来有望显著推动癌症免疫治疗的发展。首先，它将通过简化制造流程、减少体外处理环节，大幅降低成本，缩短治疗周期，使更多患者能够获得治疗。个性化治疗和多靶点策略将成为未来的重点，CAR-T疗法将能针对患者的特定肿瘤抗原进行定制化，同时靶向多个抗原，从而提升疗效并减少癌症复发的可能性。 技术进步还将推动适应症的扩展，从目前的血液恶性肿瘤逐步扩展到实体瘤以及遗传性疾病、自身免疫病等其他领域。未来的研究将专注于提高体内疗法的安全性，通过精确调控CAR-T细胞的生成和活性来降低副作用的风险，尤其是在管理细胞因子释放综合症和神经毒性方面。 体内CAR-T疗法还可能与其他免疫疗法或靶向疗法联合使用，以克服免疫逃逸问题，并增强抗肿瘤效果。随着技术成熟，临床试验进展和监管支持的增加，体内CAR-T疗法将在未来几年成为癌症治疗的重要手段，广泛应用于临床。 参考文献： Umoja Biopharma - BioSpace. (2024-08-15). https://www.biospace.com/employer/2387738/umoja-biopharma Umoja Biopharma Presents New Preclinical Data at ASGCT 2022 Annual Meeting on its VivoVec Platform Describing Preclinical Safety Data for UB-VV100 Product Candidate | BioSpace. (2022-05-19). https://www.biospace.com/article/releases/umoja-biopharma-presents-new-preclinical-data-at-asgct-2022-annual-meeting-on-its-vivovec-platform-describing-preclinical-safety-data-for-ub-vv100-product-candidate/ Gene Therapy | In Vivo Cell Therapy | In Vivo Gene Therapy | Interius. (2024-07-09). https://interiusbio.com/ Mullard, A. In vivo CAR T cells move into clinical trials. Nature Reviews Drug Discovery. https://www.nature.com/articles/d41573-024-00150-z 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

Welcome to Endpoints News’ manufacturing briefs, where we bring you essential news on new builds, collaborations, recalls and more. A new RNA therapeutics manufacturing company based in Sydney, Australia, launched on Thursday. Aurora Biosynthetics will produce plasmid DNA, mRNA and lipid nanoparticles. The company was founded by the New South Wales Government, which invested AU $200 million ($134 million) into Aurora’s first facility in Sydney, alongside RNA Australia and Myeloid Therapeutics. Forge Biologics’ CEO Timothy Miller is stepping down after five years, the company said Tuesday. Chief financial officer John Maslowski will step in as the new CEO on Oct. 1. Forge Biologics was also named as the AAV development and manufacturing partner for the non-profit company Muscular Dystrophy Association’s Kickstart Program, according to a separate Monday release. Contract research organization Arctoris has bought a laboratory in San Diego from Eli Lilly, the company said Thursday. No financial details were noted, but Lilly spent $90 million to build the facility back in 2017, which then opened in 2020. Dubbed the “Science Studio,” the lab housed technology to help scientists control experiments remotely. Serán BioScience has expanded its facility in Bend, Oregon, from six to 14 suites, which boosts the company’s clinical manufacturing capacity by 130%, according to a Monday release. The expansion covers small molecules in late-stage clinical trials. ReciBioPharm, the CDMO arm of Recipharm, has partnered with nucleic acid manufacturer Hongene Biotech, according to a Monday release. Hongene will provide its technology to ReciBioPharm for its plasmid, mRNA, sgRNA, LNP and fill-finish services. Cellino Biotech has been awarded $25 million from the Advanced Research Projects Agency for Health, which is a part of the US Department of Health and Human Services. The funding will be used to build a new manufacturing platform, dubbed Nebula, that uses AI technology to produce personalized regenerative cells, according to a Tuesday release. Cellares and Sony announced a new partnership Thursday to develop flow cytometry-based cell analysis technology to be added into Cellares’ cell therapy manufacturing platform Cell Shuttle.

CAMBRIDGE, Mass., Aug. 29, 2024 /PRNewswire/ -- Myeloid Therapeutics, Inc. ("Myeloid"), a clinical-stage immunology company advancing RNA therapeutics to conquer cancer, announced today its participation in the following investor conferences: 22nd Annual Morgan Stanley Healthcare Conference, September 4-6, 2024, in New York, NY Wells Fargo Annual Healthcare Conference, September 4-6, 2024, in Boston, MA Chardan's 3rd Annual SPICI Symposium, September 8-10, 2024, in San Diego, CA 4th Annual Needham Private Biotech Company Virtual 1x1 Forum, October 8-9, 2024 During these events, Company management will participate in one-on-one meetings with investors. About Myeloid Therapeutics Myeloid Therapeutics is a clinical stage immunology company, engineering cutting-edge RNA technology to program immune cells to combat cancer and other deadly diseases. Myeloid is headquartered in Cambridge, MA. For additional information, please visit, and follow us on LinkedIn and X/Twitter. For collaborative interests, write to [email protected]. Investor Contact Amy Conrad Juniper Point [email protected] SOURCE Myeloid Therapeutics, Inc.