EVM14

· 医药 · 行业追踪 · 8月19日，默沙东和Moderna扔出一份topline。 一句话：V940联合K药，在完全切除的IIB–IV期黑色素瘤III期研究中，达到RFS主要终点，DMFS关键次要终点也达到了。 1137例患者，2:1随机，全球多中心，双盲。 这是个体化新抗原mRNA疗法，第一次跨过III期这道门槛。 消息出来，一堆号连夜写"mRNA疫苗革命"。 我把研报和ClinicalTrials上的登记信息对着看了两遍。结论是：事情确实是大事，但大在哪儿、不大在哪儿，得掰开说。 先给结论，省得你往下翻—— 这次该重估的，是技术路线的成功率。 不是国内某家公司的现金流。 01 / 卡了十年的那道坎 个体化癌症疫苗这个故事，讲太久了。 逻辑一直很漂亮：每个人的肿瘤突变都不一样，那就测序、找出这颗肿瘤独有的"错误"（医学上叫新抗原），为这一个人造一支mRNA疫苗，教会免疫系统去认它、杀它。 漂亮到什么程度？漂亮到过去十年，一批又一批早期数据都能证明——疫苗确实激活了肿瘤特异性T细胞。 然后呢？ 然后就没有然后了。 免疫原性（能激活T细胞）和临床获益（病人活得更久、更不容易复发），中间隔着一条鸿沟。多少疗法死在这条沟里。T细胞是激活了，肿瘤该长还是长。 所以真正的问题从来不是"能不能激活免疫"，而是"激活之后，在随机对照试验里，能不能打出统计学显著的差异"。 III期，随机，双盲，上千例。这是唯一的裁判。 8月19日之前，个体化新抗原mRNA疫苗，一次都没过。 现在过了。 这就是这条消息的全部分量。不多，也不少。 02 / 但先别急着找标的 泼第一盆冷水。 公司这次披露的是topline。什么叫topline？就是"达到了终点"这五个字，外加一句"安全性没有新信号"。 以下这些，一个字都没给： · HR 及 95% 置信区间 · RFS／DMFS 的 landmark rates（比如3年无复发率到底多少） · 关键亚组表现（IIB期和IV期病人，获益一样吗） · OS 的事件数与成熟度 这些不是细节。这些是全部。 "达到终点"和"临床价值巨大"是两码事。HR 0.85能达到终点，HR 0.5也能达到终点，中间差着一整个商业化空间。 唯一能参考的锚点是IIb期。KEYNOTE-942五年随访，n=157： RFS HR 0.510（95% CI 0.294–0.887） DMFS HR 0.411（0.200–0.843） OS HR 0.47（0.17–1.35，探索性，置信区间跨1，别当真） IIb期的数字很漂亮。 但157例的效应量，放到1137例里能保住多少，这才是行业里所有人都在等的答案。 样本量放大、效应量回归，是常态，不是意外。 03 / 为什么偏偏是"术后辅助" 这点值得多说两句，因为它决定了这套技术的天花板在哪儿。 V940的用法是：肿瘤完全切除之后，联合PD-1，做术后辅助。1mg，每3周一剂，最多9剂。 为什么是这个场景？三个原因，缺一不可。 第一，术后病人肿瘤负荷低。免疫系统要清剿的是残留的微小病灶，不是一个几厘米的实体瘤。这活儿免疫系统干得动。 第二，有时间窗。从取组织、测序、算法筛新抗原，到把这一支疫苗生产出来，需要时间。晚期病人等不起，术后病人等得起。 第三，机制对得上。疫苗建立的是持续性T细胞免疫，对应的临床价值就是"降低复发风险"——跟辅助治疗的目标严丝合缝。 换句话说，辅助和围术期不是V940"顺手选的"，而是这套机制目前唯一舒服的场景。 那晚期呢？ INTerpath-012（一线晚期黑色素瘤，II期，160例）和INTerpath-013（一线转移性鳞状NSCLC，II期，180例）正在推进。 这两个才是真正检验"这套东西是不是只在低肿瘤负荷下才work"的试验。 在我看，它们比黑色素瘤辅助的完整数据更有信息量。 04 / 接下来一年半，看两个字：复制 黑色素瘤是个特殊瘤种——TMB高，免疫敏感，历来是肿瘤免疫疗法的"福地"。 在黑色素瘤上成功，不等于在别的地方成功。 默沙东自己显然清楚，所以摊子铺得很开。按重要性排： 近端最关键——INTerpath-004，肾癌辅助，II期，272例，已完成入组。管理层口径是2026年可能达到分析阈值，也可能推到2027年。RCC的TMB并不高，但对IO敏感。这是第一块真正的试金石。 紧随其后——INTerpath-005，肌层浸润性尿路上皮癌，围术期，I/II期，230例，管理层说更可能2027年读出。 如果RCC和MIBC连续阳性，跨瘤种复制的信心会上一个台阶。如果RCC先崩了，这次黑色素瘤的成功就得重新定价。 长期核心是NSCLC，患者基数最大，直接决定平台的商业天花板。三个III期同时压上： INTerpath-002　完全切除 II–IIIB(N2) 辅助，868例，招募中 INTerpath-009　新辅助后未达pCR的高危人群，680例，主要完成时间预计2033年5月 INTerpath-014　高危I期辅助，876例，2026年5月刚启动 第三个尤其值得盯。 INTerpath-014是第一次在大型III期里直接评价V940单药，而不是只做PD-1的加法。 这意味着什么？如果单药能打出DFS获益，V940就从"K药增强剂"变成了独立资产。定价逻辑完全不同。 还有一条负面信息，别忽略：INTerpath-007（皮肤鳞癌，II/III期）已终止，实际只入组46例，登记的终止原因写的是"商业考量"，III期扩展取消。 铺得开，也意味着会有取舍。 05 / 现在说国内：三家公司，三种映射 这才是大家真正关心的。我按"关联度"从高到低排。 【云顶新耀 1952.HK】映射最直接 理由有二。 第一，技术路线最像。EVM16是自研的个体化新抗原疫苗，靠EVER-NEO-1算法筛选患者特异性新抗原，mRNA-LNP递送——这就是V940那条路。 第二，业务集中度高。云顶体量在这儿，一条管线的重估能实打实反映到估值上。这一点，后面说恒瑞的时候会形成鲜明对比。 数据方面：AACR 2026公布的首次人体研究，9例患者里8例产生了新抗原特异性T细胞应答，观察到1例确认PR。 但注意——这是9例。是免疫原性信号，不是疗效证据。该研究目前是I期的IIT，计划入组78例。 另外云顶还有一条不同的路：EVM14，通用型TAA疫苗，编码5个肿瘤相关抗原，现货型，不用给每个病人单独定制，适应症是鳞状NSCLC、HNSCC、ESCC。 这条路成本结构完全不同，但也享受不到V940这次验证的红利——技术逻辑不是一回事。别混着算。 【康方生物 9926.HK】看的是组合价值 AK154是自研个体化新抗原疫苗，已进I期，60例，2025年11月公告首例给药。 康方的独特之处在于手里有IO组合拳：AK154可以联卡度尼利，也可以联依沃西。这是国内少有的"疫苗＋自有双抗"配置，协同的想象空间确实存在。 但有个问题必须提——适应症选的是PDAC（胰腺导管腺癌）根治术后辅助。 胰腺癌是什么概念？低TMB、免疫冷瘤、微环境极度抑制。这是肿瘤免疫里最硬的骨头之一。 而V940是在黑色素瘤——高TMB、免疫热瘤——上验证的。 这两者之间的距离，比很多人以为的要远。 所以：V940的成功能提升AK154的技术成功概率，这个逻辑成立；但"V940成了所以AK154也会成"，这个推论不成立。 【恒瑞医药 600276.SH／1276.HK】布局最深，弹性最小 恒瑞是通过持股38%的参股公司瑞宏迪布局RGL-270，走的也是个体化新抗原路线。 临床其实铺得是国内最全的： · I期，术后高复发风险实体瘤，198例，首例入组2025年9月 · I期，晚期实体瘤，29例 · II期，NSCLC术后辅助，尚未招募 · Early I期 IIT，可切除PDAC术后，2026 ASCO已有 n=16 的数据 从布局完整度看，恒瑞这条线比另外两家更靠前。 但估值弹性是另一回事。两个折价因素叠加：一是只享有38%的经济权益，不是全资；二是恒瑞的集团体量摆在那儿，一条早期管线的重估，砸进整个市值里听不见响。 这不是说RGL-270不好。是说"资产价值"和"股价弹性"，得分开看。 此外还有两家更早期的：悦康药业（688658.SH）的YKYY031，通用型TAA/TSA路线，CDE已获批临床但尚未招募；百克生物（688276.SH）的TMT101，来自传信生物，通用型TAA，I期IIT，18例，在北京协和开展。阶段更早，映射更弱，知道有这回事就行。 06 / 一个没人提、但可能最要命的问题 聊完临床，说点更实际的。 个体化疫苗的商业模式，跟传统药完全不是一回事。 传统药：建一条产线，压低单位成本，卖给所有符合适应症的人。 个体化疫苗：每一支药，对应一个病人。取样、测序、算法筛抗原、合成、放行——这是一条为一个人跑一遍的完整流程。 那问题就来了： · 制备成功率是多少？失败了怎么办，病人等不等得起？ · 从取样到首剂给药，周转时间多久？术后辅助有治疗窗口，超了就没意义了 · 单位生产成本多少？定价能不能覆盖？ · 要覆盖NSCLC这种患者基数，产能怎么scale？ 这四个问题，这次topline一个都没回答。 而且要注意，V940编码的是最多34个患者特异性新抗原。34个。这不是一个小工程。 临床成功和商业成功之间，隔着CMC。这道题，全行业都还没解。 对国内公司而言，这一关同样躲不过——而且在个体化生物制品的产能、成本和监管路径上，国内的经验更少。 07 / 所以，到底该重估什么 回到最开始那句话。 这次事件重估的是：个体化新抗原mRNA这条技术路线的成功率预期。III期门槛过了，行业研发投入、BD交易、资本关注度大概率会跟着起来。平台型公司受益。 这次事件不重估的是：国内任何一家公司的管线价值。 原因很简单——国内核心项目整体还在I期和IIT阶段，而V940是完成了千例规模随机III期验证的资产。 这中间不是差一步，是差好几个数量级的证据强度。 国内管线要重估，得靠自己的人体疗效数据。别人的III期，替不了。 往后看，四个观察节点，按时间排： 一、INTerpath-001完整数据。HR、landmark rates、分期亚组、OS成熟度——决定这次成功到底值多少钱 二、INTerpath-004（肾癌）读出。跨瘤种复制的第一块试金石，2026年底至2027年 三、国内项目能否从"免疫原性阳性"走到"可重复的临床疗效" 四、CMC与商业化：生产周期、失败率、单位成本、规模化能力 最后一句话总结： 十年的技术悬念，这次解开了一半。 解开的是"能不能行"，没解开的是"值多少钱"。 至于国内标的——技术路线的beta给到了，公司层面的alpha，还得自己挣。 本文基于公开披露信息与第三方研究资料整理。文中涉及的临床试验进展、公司管线信息均来自企业公告、ClinicalTrials.gov及CDE登记平台，不保证后续更新的及时性与完整性。 文中提及的具体公司仅为行业分析所需的事实举例，不构成任何证券的推荐、要约或投资建议。医药研发具有高度不确定性，早期临床数据不代表最终结果，读者应独立判断并自行承担投资决策风险。 市场有风险，投资需谨慎。

传统癌症免疫治疗的短板 癌症是仅次于心血管疾病的导致人类死亡的第二大因素，全球每年新增癌症患者约2000万例、因癌症死亡约1000万例。目前，免疫治疗已成为继手术、放疗、化疗之后的第四大癌症治疗手段。以单克隆抗体药物为代表的抗体疗法、CAR-T细胞疗法为核心的细胞免疫疗法，已成为癌症治疗的重要手段。 然而，癌症的发生因素错综复杂，目前尚未被完全阐明。在不同癌症患者体内，癌细胞本身、宿主的免疫系统功能、癌症组织的微环境都有不同的状态和特点。从一定角度看，每个人癌症的发生与发展过程都各不相同。通常情况下，癌细胞的基因突变并非单个基因的突变，而是由基因组不稳定导致。 单个癌组织中往往存在超过3000个基因突变，这一特征被称为肿瘤突变负荷（TMB）。TMB的存在使人们在选择肿瘤免疫治疗靶标时面临困难。基因组不稳定导致的突变在癌组织细胞中持续存在，还会使肿瘤抗原发生改变或调变，使免疫治疗失去目标，产生耐药。 更重要的是，每个人的免疫系统都与众不同。人体免疫系统识别各种抗原产生相应的特异性免疫应答时，一般都需要其自身主要组织相容性复合体（MHC）编码产物提呈，才能产生抗癌的特异性保护性免疫应答，从而清除癌细胞，发挥治疗癌症的作用。但MHC存在个体差异，这决定了每个人产生抗癌细胞免疫应答时需要的抗原信号不同，而抗原信号正是治疗性癌症疫苗的主要成分。 传统免疫治疗药物均基于特定的肿瘤抗原进行设计和制备，并未考虑不同患者具体的肿瘤抗原差异及其自身免疫系统个体化的适配性差异。而基于传统免疫治疗思路进行个性化癌症治疗，需要个性化设计、制备和应用，无法进行批量生产和大规模应用，成本很高、耗费时间长，一般癌症患者难以承受和等待。 Moderna联合创始人罗伯特·兰格（Robert Langer） mRNA个性化癌症疫苗及其优势 mRNA个性化癌症疫苗是一种基于编码可激发人体自身抗肿瘤免疫应答效应，从而杀伤并清除肿瘤细胞的抗原表位mRNA序列的定制个体化治疗性癌症疫苗，属于抗肿瘤主动免疫疗法的范畴。 mRNA疫苗最大的优势是设计的灵活性。mRNA疫苗的主要成分是编码癌细胞或病原体特定抗原的mRNA序列，当其被LNP等载体系统携带进入宿主细胞后，就能在细胞中表达出特定的抗原或抗原表位，激发人体产生特异性抗癌或抗感染免疫应答，从而清除癌细胞或病原体，发挥治疗癌症或感染性疾病的作用。 mRNA编码的蛋白质密码系统早已被破译，理论上mRNA疫苗可编码自然界中所有可能存在的抗原或抗原表位，并在人体细胞中进行表达并激发保护性免疫应答。因此，利用患者的癌组织基因测序和MHC免疫系统测序数据，在AI辅助下，能够计算、设计和制备出适合该患者的个性化肿瘤新抗原疫苗，没有癌症种类和人群MHC差异的限制性。 同时，mRNA疫苗的制备工艺成熟且成本较低。mRNA的合成技术路线比较明确，所需要的制作设备体积较小，试剂种类较少且相对价格较低。甚至连美国企业家埃隆·马斯克都说，将mRNA合成仪等设备和试剂进行一定的组合，安装在经过改造的无人驾驶汽车上，就能做成一台移动式mRNA疫苗打印机，用于随时随地进行mRNA疫苗的制备。 此外，mRNA疫苗具备极高的安全性。从成分上来说，mRNA个性化癌症疫苗与之前广泛应用的新型冠状病毒mRNA疫苗没有太大不同。据估计，后者全球接种量已达到68亿至75亿剂次，严重不良反应发生率极低，安全性很高。 这款抗癌疫苗针到底是什么?跟普通抗癌方法有什么区别?接下来我们一起来看看。            mRNA癌症疫苗是什么? 默克和莫德纳公司将该疗法命名为intismeranautogene，治疗方案包括采用最多九剂默克公司的免疫治疗药物“可瑞达”(每六周静脉输注一次)以激活免疫系统，同时配合使用最多九剂定制的mRNA疫苗，该疫苗将引导免疫系统对患者体内的特定癌细胞进行攻击。 简单来说，每个人癌细胞突变都不一样。该疗法先测序患者肿瘤，找出癌细胞独有的 “新抗原”，定制专属 mRNA  疫苗;注入体内后教会自身免疫系统识别、追杀癌细胞，属于 “一人一药” 的精准免疫疗法，有望大幅降低实体瘤术后复发概率。       癌症疫苗和普通疫苗有什么区别? 　　众所周知，传统意义上的疫苗主要用于预防传染病，但这款mRNA癌症疫苗则完全不同。它不是用来预防癌症的发生，而是作为术后辅助治疗手段，用于降低高危黑色素瘤患者的复发风险。 　　因此，这类疫苗被称为治疗性肿瘤疫苗，其核心原理是激活人体自身的免疫系统，识别并清除残留的癌细胞，从而实现长期控制甚至治愈的目标。       癌症疫苗和传统抗癌有啥区别? 　　和传统"一刀切"的放化疗或者免疫疗法等抗癌方法不同，这款mRNA肿瘤治疗疫苗可以根据每个人的肿瘤基因数据，专门设计。真——对症下药! 　　用通俗的话来解释，传统的抗癌手段，就像是向城市里投放炸药： ◆传统化疗和放疗：是 " 无差别轰炸 "，杀敌一千，自损八百，好坏细胞一起杀; ◆靶向药：是" 精准打击某一个靶点 "，但癌细胞容易变异耐药; ◆PD-1 免疫药(如K药)：相当于给体内的警察(T细胞)松开刹车，激发免疫大军的战斗力，但警察往往不知道具体哪个路人才是伪装的罪犯，认不认癌细胞全靠运气; ◆而这款个性化mRNA癌症疫苗：则是给这群被释放的警察，人手发一张带有34个面部特征的“超高清特写通缉令”，教它精准识别、定向清除! 免疫系统拿到这份独一无二的“黑名单”后，按图索骥定向追杀癌细胞，尽量不误伤健康细胞。Stéphane  Bancel形象地解释道："如果你和我同一天被诊断出同一种癌症，Moderna会为你制造一种药，为我制造另一种药——完全不同。"       癌症疫苗疗效怎么样? 　　根据已公布的三期临床数据，Intismeran 联合 K 药(帕博利珠单抗)的治疗方案，相比单用 K 药：       · 使患者复发或死亡风险下降 49% 　　· 远处器官转移或死亡风险降低 59% 　　这个数据在黑色素瘤治疗领域已经是非常大的突破。要知道，黑色素瘤一旦转移，五年生存率会断崖式下跌。能把复发风险降低近一半，对高危患者来说意义重大 开启癌症免疫治疗新时代 传统的癌症免疫治疗往往依赖专业医生和大型医疗机构，需要借助大型制药企业提供的抗体药物或细胞免疫疗法才能进行，资源和时间成本很高。而mRNA疫苗的制备成本低、应用安全性高，治疗花费较低。 此外，传统的癌症免疫治疗靶点和药物品种比较有限，无法匹配癌症患者的具体组织抗原特点和免疫系统个体情况，难以满足个性化、精准化的癌症治疗需求。而mRNA疫苗的设计和制备都具有非常好的灵活性，在AI辅助下可以合成几乎适合每一位癌症患者具体情况和免疫系统特点的全部疫苗，可以满足癌症患者个体化治疗的要求。在此过程中，癌症患者也有机会在AI的辅助下参与自己的癌症个性化精准治疗。不仅如此，即使初次mRNA个性化疫苗治疗效果不佳，也能够选择针对其他癌抗原靶点的mRNA个性化疫苗，从而有比较充分的时间进行癌症的免疫治疗。 mRNA个性化疫苗研究和应用的不断进展，开启了癌症患者“AI+DIY（自己动手制作）”免疫治疗的新时代。 Moderna公司（美国生物技术公司，专注于 mRNA 技术研发）与默沙东联合宣布，双方联合开发的个性化mRNA癌症疫苗在大型Ⅲ期临床试验中取得成功。 这项纳入1137名高危黑色素瘤术后患者的大型Ⅲ期研究，是全球首个mRNA癌症疗法的Ⅲ期阳性结果，也是首个证明在标准免疫疗法K药基础上进一步带来临床获益的Ⅲ期研究。适用于已切除黑色素瘤的患者，可显著降低术后复发和远处扩散风险。标志着mRNA技术从“传染病疫苗”正式跨入“肿瘤治疗”领域。 事件详情：全球首个 mRNA 癌症疫苗三期成功 美东时间 2026 年 8 月 19 日清晨，默沙东（MSD）与 Moderna 联合宣布，双方共同开发的个性化 mRNA 癌症疫苗 intismeran autogene（V940，前称 mRNA-4157）联合 K 药（KEYTRUDA，帕博利珠单抗）在 III 期临床试验 INTerpath-001 中达到主要终点——无复发生存期（RFS），以及关键次要终点——无远处转移生存期（DMFS）。这是全球首个在三期阶段取得阳性结果的个性化新抗原疗法（INT），也是 mRNA 癌症疗法的第一个三期成功，还是第一个在辅助治疗领域证明"比 K 药单药更好"的三期研究。 试验设计：INTerpath-001 是一项随机、双盲、安慰剂与阳性药对照的全球三期试验，共入组 1,137 名完全手术切除后的高危（IIB-IV 期）皮肤黑色素瘤患者，2:1 随机分组。联合治疗组接受 intismeran（1mg，每 3 周一次，最多 9 剂）+ K 药（400mg，每 6 周一次，最多 9 周期，约 1 年），对照组单用 K 药约 1 年。独立数据监查委员会在预设的中期分析中判定，联合治疗相较 K 药单药在 RFS 和 DMFS 上均取得"统计学显著且临床意义显著"的改善，安全性与既往研究一致，无新信号。 市场用真金白银投票：8 月 19 日美股收盘，Moderna 暴涨 176.97% 至 174.38 美元，创上市以来最大单日涨幅与历史新高，成交额 285.75 亿美元高居全美第一；默沙东收涨近 13%，领涨道指成分股。由于 Moderna 此前空头持仓约占流通股 13.5%，暴涨中叠加了明显的空头回补（轧空）成分。据华尔街见闻报道，Moderna CEO Stéphane Bancel 称这是"mRNA 科学的非凡里程碑"，两家公司预计最快 2027 年获批上市。 ▲ 癌症疫苗的理念：训练免疫系统识别并攻击癌细胞（图片来源：Getty Images via BioPharma Dive）背景：一家"押注未来"的公司与一款"药王"的十年之约 Moderna 与默沙东的这段合作始于 2016 年。彼时 Moderna 还是一家没有上市产品、被华尔街视为"PPT 公司"的 mRNA 初创企业；默沙东则手握全球药王 K 药。2022 年 10 月，默沙东向 Moderna 支付 2.5 亿美元行使合作选择权，双方按约定共同开发、共同商业化、利润对半分成。2023 年 2 月，FDA 授予该组合"突破性疗法认定"。 为什么先选黑色素瘤？因为它是"最容易证明"的适应症：黑色素瘤是突变负荷（TMB）最高的肿瘤之一，免疫原性强，对免疫检查点抑制剂本就敏感——K 药单药相比安慰剂已能把复发或死亡风险降低约 43%（KEYNOTE-054 研究）。在这样一个"优等生"上做加法，是验证平台逻辑的稳妥第一步。    ▲ Moderna：从新冠疫苗"封神"到押注癌症疫苗（logo 来源：Wikimedia Commons） 对 Moderna 而言，这一结果更是"救命稻草"：新冠红利消退后，公司连续亏损，2026 年二季度仍在收窄亏损的过程中，市场此前只给它约 67 美元的目标价。肿瘤疫苗是它估值故事里最重要的一块拼图。对默沙东而言，K 药专利悬崖渐近（美国专利 2028 年起陆续到期），找到"K 药 2.0"级别的下一代增长引擎是当务之急——与 Moderna 联合开发、共享利润的个性化疫苗，正是其押注方向之一。 ▲ 默沙东（MSD）：全球有超过 2,800 项 K 药相关临床试验在进行（logo 来源：Wikimedia Commons）第一性原理：mRNA 是什么？把治病变成"软件问题" 要从底层看懂这次突破，先回答一个问题：mRNA 到底是什么？ 生命体的"中心法则"是这样的：DNA 是存在细胞核里的设计图纸（硬盘），但蛋白质——细胞里真正干活的分子机器——是在细胞质中的核糖体上合成的。DNA 图纸不能直接出核，于是需要一个"复印传单"：信使 RNA（mRNA）。它把 DNA 上某段基因的碱基序列抄录下来，运到核糖体，核糖体按这张"传单"翻译出对应的蛋白质。一句话：mRNA 是"蛋白质的菜谱"。 💡 类比：传统药物是"送现成的药丸"（蛋白质/小分子），mRNA 药物则是"送一张菜谱"——让患者自己的细胞照着菜谱现做。这也是马斯克在 X 上评论的核心："人工 RNA 从本质上把疾病的治愈变成了一个软件问题。" 这个"软件化"特性带来三大革命性优势：①通用平台——换一段序列就是换一种药，厂房和工艺几乎不用变（新冠疫苗就是最好的证明，辉瑞/Moderna 从序列公布到临床只用了约 60 天）；②制造简单——mRNA 可以在体外用酶促反应合成，不需要活细胞培养，几天内即可完成一批；③天然适合个性化——每个人的"菜谱"可以按需定制。而传统生物药要改一个分子结构，往往要重新走一遍工艺开发。 mRNA 的短板同样真实：它极不稳定（易被体内酶降解），需要脂质纳米颗粒（LNP）包裹保护并送入细胞；mRNA 技术也经历了数十年冷板凳——从 1961 年被发现，到 2010 年代解决化学修饰（假尿苷）与递送问题，再到新冠大流行让整个产业完成"压力测试"。这次三期成功，正是这数十年积累的集中兑现。 免疫机制：从肿瘤"指纹"到 T 细胞"通缉令" 这款疫苗的全称是"个性化新抗原疗法"（individualized neoantigen therapy，INT）。它和普通疫苗的本质区别：普通疫苗预防的是外来病原体，它治疗的是"自己人"——癌变的自身细胞；普通疫苗是通用配方，它是每人一剂、独一无二。 整个流程可以拆成四步：▸第一步，取"指纹" ：手术切下的肿瘤组织被送去测序（全外显子组测序 + 转录组测序），与患者正常组织比对，找出癌细胞独有的基因突变。▸第二步，算法选"靶" ：用预测算法从海量突变中筛选出最可能被免疫系统识别、最可能引发强力免疫应答的"新抗原"（neoantigen）——癌细胞突变产生的、正常细胞没有的异常蛋白质片段。intismeran 最多编码 34 个新抗原，覆盖多位点，降低单个靶点失效的风险。▸第三步，合成"通缉令" ：把编码这 34 个新抗原的 mRNA 序列合成出来，装进 LNP 脂质颗粒，制成疫苗。▸第四步，训练免疫系统 ：疫苗注入体内后，抗原呈递细胞（如树突状细胞）吞下 LNP，按 mRNA"菜谱"翻译出新抗原蛋白，并把它们"展示"在细胞表面（MHC 分子上），相当于举着通缉令给 T 细胞看。识别成功的 CD8+ 杀伤性 T 细胞被激活、大量增殖，成为"专杀这支肿瘤"的军队，并留下长期记忆。 那 K 药（KEYTRUDA）在这里干什么？癌细胞很狡猾：它们会在表面挂出 PD-L1 蛋白，与 T 细胞上的 PD-1 受体结合，像踩刹车一样把 T 细胞"劝退"。K 药是 PD-1 单抗，它堵住刹车踏板，让 T 细胞保持战斗状态。疫苗负责"认靶"（教 T 细胞认脸），K 药负责"松刹车"（让 T 细胞敢打）——两者形成教科书式的协同：一个解决"看不见"，一个解决"不敢打"。 💡 一句话理解：手术把肿瘤"大部队"切掉了，但癌细胞可能还有漏网的散兵游勇。疫苗 = 给免疫系统发"敌军特征通缉令"（T 细胞从此认得这些残兵）；K 药 = 给 T 细胞"解除封印"。辅助治疗（adjuvant）的意义，就是用这对组合在复发发生前把残余癌细胞清剿干净。 疗效证据链：2b 期 KEYNOTE-942 研究（157 人）中，该组合把复发或死亡风险降低了 44%；2026 年 ASCO 年会公布的五年随访显示，复发或死亡风险降低 49%（HR=0.51，95% CI 0.294-0.887），远处转移或死亡风险降低 59%（HR=0.411）——五年随访"复发风险减半"，这在肿瘤辅助治疗里是极罕见的持久获益。三期结果在方向上一脉相承，但具体幅度仍需等完整数据。 一人一药：个性化医疗的商业化与制造门槛 "一人一药"不再是科幻：每位患者的疫苗都是根据其肿瘤突变"指纹"单独设计、单独生产的。但这恰恰也是它最大的商业挑战——个性化制造很难享受规模经济。花旗分析师在 8 月 19 日的研报中直言：该疗法的商业化门槛远高于现成标准化药物，"涉及肿瘤测序、制造交货时间、重复给药以及与 K 药协调使用的复杂流程，对未来的商业推广是严峻考验"。 拆开来看，这个"一人一药"的供应链包含五个环节：①手术取样与冷链运输；②全外显子测序与生信分析；③新抗原预测算法筛选；④mRNA 合成、LNP 包裹与质控放行；⑤按患者批次单独生产。任何一环的延误都会拖累患者等待时间——而黑色素瘤术后复发的高峰恰恰在头两年，窗口期宝贵。 定价与支付是另一个悬念。高盛预计该疫苗在黑色素瘤的全球峰值销售额可达 43 亿美元、非小细胞肺癌可达 66 亿美元（均未扣除与默沙东 50/50 分成）；Jefferies 分析师 Andrew Tsai 更乐观，认为仅黑色素瘤一项就能带来数十亿美元年销售。但个性化治疗的成本结构决定了它大概率是"高值药"路线，如何在医保谈判与商保之间找到平衡，将决定它的可及性——这也是全球所有个性化医疗产品（CAR-T 细胞疗法是前车之鉴）的共同难题。 影响：从黑色素瘤到全球抗癌版图 先看数字：黑色素瘤是死亡率最高的皮肤癌，2022 年全球新发超 33 万例；美国 2026 年预计新发约 11.2 万例、死亡 8,500 余例。术后复发大多发生在头两年，且多数复发是远处转移。即便有 K 药辅助治疗，仍有相当比例患者复发——intismeran 提供了"K 药之上再加一层保险"的新选项。 华尔街的分歧很有意思。看多派：高盛把该疫苗在黑色素瘤的成功概率上调至 100%，12 个月目标价从 67 美元大幅上调至 120 美元，并认为黑色素瘤成功对其他实体瘤有指示意义，把非小细胞肺癌的成功概率上调至 85%；TD Cowen 分析师 Tyler Van Buren 称之为"里程碑时刻"（landmark moment）。谨慎派：摩根大通维持"减持"、目标价仅 40 美元，认为市场此前已按 85% 成功率定价，暴涨部分源于 13.5% 空头持仓的回补；花旗维持"中性/高风险"、目标价 60 美元，强调目前连 HR 都未披露，无从评估获益幅度。 产业层面的连锁反应已经开始：基因测序与伴随诊断公司 Tempus AI 单日大涨（该事件被市场解读为其收购 Personalis 的价值验证）；国内 A 股 mRNA 概念股受提振——沃森生物（RSV、带状疱疹 mRNA 疫苗）、康希诺（推进 mRNA 胶质母细胞瘤与横纹肌肉瘤疫苗）、康泰生物、华兰生物、瑞普生物等均被市场点名；云顶新耀的 mRNA 肿瘤疫苗 EVM14 已在美国启动全球多中心 I 期；国内新生抗原 mRNA 肿瘤疫苗临床整体已推进至最快 II 期。回爱民教授（惠正奇创始人）评价：如果 intismeran 顺利获批，意味着 mRNA 的应用从传染病疫苗正式扩展到肿瘤治疗领域。 竞争对手同样在赛道上：BioNTech 的 BNT111（与再生元 cemiplimab 联用）在 II 期取得了阳性客观缓解率数据，但据 Fierce Biotech 2025 年 10 月报道，BioNTech 已不再推进其在晚期黑色素瘤的进一步开发；BioNTech 与 Genentech 合作的 autogene cevumeran 则在胰腺癌等方向继续探索。mRNA 癌症疫苗的竞争，才刚刚进入"三期验证时代"。 冷静审视：黑色素瘤结果能"迁移"到其他癌症吗 这是本次事件最该泼冷水的问题。花旗在研报中明确指出：黑色素瘤是免疫原性极强的肿瘤，对检查点抑制剂有确立的敏感性，不能简单将结果外推至肺癌、膀胱癌或肾癌。 肿瘤免疫学里有个常用概念："热肿瘤"与"冷肿瘤"。热肿瘤（黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌等）突变多、T 细胞浸润充分，免疫治疗天然有效——疫苗"点火"容易；冷肿瘤（胰腺癌、胶质母细胞瘤、多数乳腺癌亚型等）免疫抑制微环境严酷，T 细胞进不去，疫苗效果大打折扣。历史上癌症疫苗失败的原因，恰恰集中在三点：靶点单一（只针对一个抗原，肿瘤轻松逃逸）、患者选得太晚（晚期患者免疫系统已被打垮）、以及肿瘤自身的免疫抑制（BioPharma Dive 总结）。intismeran 用"34 个新抗原 + 辅助治疗早期介入 + 联合免疫检查点抑制剂"逐一回应了这三个失败原因——但它的成功经验，主要适用于"热肿瘤"。 另一个必须诚实面对的点：三期中期分析目前只说了"终点达成"，HR、绝对获益率、事件数均未披露。三期入组人群（IIB-IV 期）比 2b 期更广，实际获益幅度可能优于或逊于 2b 期的 49%；"统计学显著"和"临床巨大"之间还有距离。此外，2027 年获批只是市场预期，FDA 审评、CMC（个性化产品的生产工艺一致性）、商业化放量都是变量。 时间表：接下来决定成败的关键临床试验 INTerpath 系列目前共 9 项 II/III 期临床试验，覆盖黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌、肾细胞癌。哪几项将决定"一人一药"的最终天花板？按时间线排开：▸2026 下半年–2027 年初：肾细胞癌 II 期（V940-004） ，272 例辅助治疗患者，主要终点 DFS。BioPharma Dive 预计肾脏结果"今年晚些时候或明年初"读出——这是验证跨癌种迁移能力的第一个"他山之石"。▸2026 年秋季：INTerpath-001 完整数据亮相 （预计在国际肿瘤学大会上，如 ESMO 年会），届时 HR 揭晓，市场将重新定价。▸2027 年：黑色素瘤适应症监管申报与获批窗口 （市场预期最快 2027 年上市）；同期 KEYNOTE-942 的长期随访持续累积。▸肺癌三期（V940-002，868 例；V940-009，680 例） ：2023-2024 年启动、仍在入组，计划随访至 2030 年前后——NSCLC 是比黑色素瘤大一个数量级的市场，三期结果将是商业故事的真正"分水岭"（高盛预计 NSCLC 峰值销售 66 亿美元，是黑色素瘤的 1.5 倍）。▸膀胱癌 II 期（V940-011，308 例，联合 BCG） ：2025 年 3 月启动；另有更早的膀胱癌 I/II 期（V940-006，230 例）在推进。▸2026 年新启动的皮下共制剂三期（V940-014，876 例） ：探索 intismeran + 皮下注射版 K 药（MK-3475A）联用，为未来"去输液中心"的门诊化给药铺路。▸更早期的硬骨头 ：胰腺导管腺癌辅助治疗、胃癌围手术期、NSCLC 围手术期等 I 期研究——胰腺癌是"冷肿瘤"代表，若在这些适应症有阳性信号，将真正改写"疫苗治不了冷肿瘤"的认知。 此外，INTerpath-001 研究仍在继续，将随访评估总生存期（OS）——复发与转移的改善能否转化为生存获益，是 FDA 和临床界最看重的终极指标。 据了解，目前，默沙东与莫德纳正在稳步推进INTerpath临床开发计划，以评估 Initismeran 联合 Keytruda及其他抗癌疗法等的安全性与疗效。该计划共包含9项覆盖多种肿瘤类型与疾病阶段的II期和III 期临床试验，癌种包括非小细胞肺癌、膀胱癌以及肾细胞癌等。 整个流程是： 取肿瘤组织 → 肿瘤测序 → 找到 肿瘤特异性突变 → 筛选 新抗原 → 设计个性化mRNA → 制成患者专属疫苗 → 抗原呈递 → 激活 肿瘤特异性T细胞 → 清除残留癌细胞 V940最多可以编码 34个Neoantigens，因此理论上能同时激活多个T细胞克隆，降低肿瘤通过单一靶点产生 免疫逃逸 的机会。 它的另一个优势，是特别适合手术后的 微小残留病灶：肿瘤已经切掉，但体内可能还残留极少量癌细胞，这时候正适合让免疫系统“扫尾”。 未来真正值得关注的，不只是黑色素瘤，而是这套技术能不能成为一种 平台型技术: 测序 → 找突变 → 找新抗原 → 设计mRNA → 个性化治疗 如果肺癌、膀胱癌、肾癌等也能复制这条路线，那么癌症治疗可能会从“同一种癌用同一种药”，进一步走向： 每一个患者，都拥有一套专属治疗方案。 每支超过10万美元的制造成本，规模化生产能力是决定它能否普及的关键。从取样到接种需要数周时间，而每个患者的疫苗都是单独一批生产的——这在制药工业里几乎没有先例。 现日本特定专门诊所可接受视频诊断定制个性 mRNA 疫苗（需美国医生前期诊断确定应用治疗方案等周期偏长）定制疫苗共八剂第一年四剂/第二年四剂（需要赴日诊所治疗）详细方案以美国医生方案为准，个人定制疫苗总费用，治疗费用（个人定制疫苗8剂约90万美元约600万人民币） 中国项目很多，但临床进度还比较早 截至2025年底，中国大约有30个mRNA癌症疫苗候选项目，美国约8个，欧洲约12个，韩国约10个；中国项目数量最多，但整体仍处于早期阶段，领先项目目前尚未进入Ⅱ期。 中国mRNA癌症疫苗候选项目数量较多，但整体仍处于早期临床阶段 让癌症治疗实现了“一人一药”的定制肿瘤mRNA疫苗及其递送载体 肿瘤治疗方法的探究和开发是改善人类健康的关键环节。环境因素或遗传因素的改变可能是导致肿瘤形成的重要原因。尽管目前已有许多有效的肿瘤治疗方法进入临床或临床试验阶段，但在肿瘤预防和治疗方面仍需进一步探究。当下肿瘤免疫治疗受到了极大关注，其中，将mRNA递送进细胞促使其发挥抗肿瘤免疫效果的mRNA疫苗及其递送系统则是研究的重要部分。 1 肿瘤免疫治疗及相关疫苗的类型和应用 恶性肿瘤细胞具有无限增殖、异常分化、高浸润性和转移性等生物学特征。肿瘤临床治疗中面临手术伤害大、化疗不良反应大、肿瘤细胞对药物的多药耐药性、术前肿瘤多发转移丧失手术机会以及原发肿瘤切除后复发等实际问题。因此，开发新的肿瘤治疗方法以及实现多种疗法相结合的治疗策略至关重要 1.1  肿瘤免疫治疗的主要方法 免疫治疗作为一种新型抗肿瘤治疗策略，通过调节机体免疫系统增强抗肿瘤免疫应答以实现对肿瘤的控制和杀伤。目前，肿瘤免疫治疗策略主要包括免疫检查点阻断疗法、过继细胞免疫治疗和肿瘤疫苗等。免疫检查点阻断疗法是通过利用免疫检查点抑制剂对免疫细胞中表达的免疫调节分子进行抑制以达到治疗肿瘤的目的，过继细胞免疫治疗是通过向患者输入经过刺激的T细胞达到杀伤肿瘤的作用肿瘤疫苗是通过将特异性抗原呈递至抗原提呈细胞，随后刺激免疫系统激活并诱导机体产生细胞免疫和体液免疫应答以获得抗肿瘤免疫能力，进而控制肿瘤细胞增殖、转移和侵袭等 1.2  肿瘤疫苗的类型和应用 肿瘤疫苗通过递送肿瘤细胞特异性抗原刺激免疫系统产生特异性免疫细胞或抗体从而消除肿瘤细胞［7］。经过研究者多年来对肿瘤疫苗的不断探索，现在已有应用较为广泛的肿瘤疫苗出现。根据递送的种类主要分为蛋白质类疫苗、细胞疫苗和核酸类疫苗。 1.2.1   蛋白质类疫苗 大多数蛋白质类肿瘤疫苗中的抗原选取自肿瘤细胞，通过诱导广泛而有效的肿瘤免疫反应达到抗肿瘤效果。但是这种肿瘤疫苗具有免疫原性差、靶向性不足等缺陷，通过筛选具有高免疫原性的抗原蛋白并改良抗原递送系统可以进一步提高其抗肿瘤治疗效率［8］。 1.2.2   细胞疫苗 治疗肿瘤的细胞疫苗主要分为经修饰的自体/同种异体肿瘤细胞疫苗及树突状细胞疫苗［9］。肿瘤细胞具有可以表达完整的抗原谱和无需识别显性表位的优点，但肿瘤细胞本身具有躲避免疫系统监视的潜能，这是其最大的缺点［10］。而树突状细胞作为具有极强的抗原递呈功能的免疫细胞在人体免疫反应中发挥重要作用，可以承载多种抗原并有效地激活人体的特异性免疫应答，且经临床试验证明安全可靠，具有广阔的应用前景［11］。 1.2.3   核酸类疫苗 核酸类疫苗可分为DNA疫苗和RNA疫苗。DNA疫苗是通过将编码相关抗原基因的质粒DNA转染进入细胞核中，随后发生转录和翻译，使细胞表达抗原，进而诱导机体产生免疫反应。RNA疫苗中研究最热的mRNA疫苗可以用于治疗由异常蛋白表达引起的多种疾病。通过翻译使细胞产生相应抗原，刺激免疫系统以治疗疾病［12］。mRNA疫苗作为一种新型有效的肿瘤免疫疗法，已成为替代蛋白质类疫苗的潜在选择［13］。与DNA疫苗相比，mRNA疫苗在制备和合成过程中更经济、简单、安全［14］，无需进入细胞核，可直接在细胞质中进行翻译表达，避免了宿主细胞基因组突变的潜在风险［15-16］。 与传统疫苗相比，肿瘤mRNA疫苗具有多种优势［17］：制备周期短，对于任何具有已知序列的靶蛋白，均可通过体外转录在短时间内合成，争取更长的治疗时间［13］；利用mRNA体内表达具有疏水性且亲和力高的抗原肽，可以解决此类药物成药性差的问题［18］；可以同时递送多个肿瘤抗原片段和包含多个表位的完整抗原，增加抗原多样性［19］；mRNA本身能激活免疫细胞释放细胞因子，可以发挥佐剂作用增强免疫功能［20］。 有临床试验［21］证明，将mRNA疫苗与一些现有的临床疗法相结合，可以增强疗效并改善患者预后。2022年，Moderna等公司［22］通过使用肿瘤mRNA疫苗和程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）抗体作为术后辅助治疗，以防止ⅡB期黑色素瘤复发。2023年，Moderna等公司［22］使用mRNA-4157（V940）与Keytruda联合治疗晚期黑色素瘤，术后患者的临床试验评估结果显示，该联合治疗可显著降低肿瘤复发、远处转移和死亡率。BioNTech公司［23］同样推出mRNA疫苗BNT116联合PD-1抗体疗法，用于治疗晚期非小细胞肺癌，结果表明，联合治疗组优于单独用药组。另外，BioNTech公司还推出了BNT122与化疗的联合治疗，可显著延缓接受手术切除的胰腺癌患者的复发时间［24］。 肿瘤mRNA疫苗以其制备简单、不良反应小及可个性化设计等优势，能在一定程度上降低肿瘤治疗的难度，但肿瘤细胞是非常顽固的细胞，因此mRNA疫苗与其他治疗方法的结合已成为一个有潜力和必要性的方向。 2 mRNA疫苗的作用机制及其制备流程 2.1  mRNA疫苗的免疫学作用机制 肿瘤mRNA疫苗能够快速并低成本地针对不同病症设计其翻译的主要肿瘤抗原，并在被递送进细胞后于细胞质中表达，通过激活并维持抗肿瘤的细胞免疫和体液免疫来达到预防及治疗肿瘤的目的 在1963年，研究者就开始了对于RNA用于免疫治疗的作用机制的探索［26］。研究发现，当mRNA被递送至细胞质中，其作为损伤相关分子模式会被模式识别受体识别或通过表达相应抗原引起免疫反应。将包裹有纯化后的mRNA的递送载体递送至核内体并被分解释放出mRNA，Toll样受体7和Toll样受体8会对其进行识别，随后激活髓样分化因子并引起干扰素（interferon，IFN）和炎症因子的分泌。被激活的IFN信号通路既能刺激机体产生更强的免疫反应，还能间接利用寡聚腺苷酸合成酶信号通路来调控降低mRNA表达效率，平衡免疫应答强度。被表达出的抗原经由组织相容性复合体Ⅰ（major histocompatibility complex Ⅰ，MHC Ⅰ）识别并水解，刺激细胞毒性T淋巴细胞的激活并清除带有该抗原的细胞。此外，部分抗原被抗原呈递细胞摄取后被MHC Ⅱ识别呈递至CD4+ T淋巴细胞，进一步激活细胞免疫和体液免疫［27］，从而达到mRNA疫苗抗肿瘤的免疫治疗效果。 2.2  mRNA疫苗的设计及制备工艺 mRNA是利用线性DNA模板通过体外转录过程合成产生的，随后将未反应组分和双链RNA去除进行纯化。对于序列的优化主要通过在5’端加帽、3’端加Poly(A)尾、添加非翻译区（untranslated region，UTR）序列、优化开放阅读框（open reading frame，ORF）序列和修饰核苷酸 通过5’加帽，mRNA能被机体识别为“内源RNA”，以防止其被核酸外切酶水解。Poly（A）尾作为大多数哺乳动物3’末端具有的一段可与多聚腺苷酸结合蛋白形成腺苷酸残基的修饰，通过设计序列并转录控制这段多聚腺苷酸的长度，可以保证mRNA的稳定性及其正常翻译。UTR对mRNA的稳定性和翻译效率也具有重要影响。其中，5’UTR能够改善起始密码子选择，3’UTR则会影响mRNA的翻译、稳定性及亚细胞分布。ORF作为编码蛋白质的序列通过使用高频率的密码子进行优化，能够直接提高mRNA的翻译效率。将mRNA中的核苷酸进行修饰能够降低其免疫原性、增强稳定性和翻译效率 3 mRNA疫苗的载体递送系统 尽管mRNA疫苗具有巨大的应用前景，但其仍然面临着体外运输和储存困难、体内递送过程中稳定性不足等挑战。在此基础上，开发安全高效的mRNA疫苗递送系统，在保护mRNA免受核酸酶降解的同时，实现mRNA的有效细胞摄取、递送和高效释放，是mRNA疫苗开发及提高mRNA疫苗免疫保护效力的关键［31］。常见的非病毒性递送载体主要包括脂质体、无机纳米颗粒、高分子聚合物载体及蛋白/多肽衍生物-mRNA复合体等 3.1  脂质体及脂质复合物 脂质体是由具有亲水头部和疏水尾部的两亲性聚合物分子在水相溶液中形成的一种类似细胞膜的脂质结构，被认为是较为安全可靠的非病毒递送载体之一，也是临床上最常应用的基因治疗载体［33-34］。1978年，Dimitriadis［35］用脂质体将mRNA递送到脾脏淋巴细胞并成功表达兔源蛋白后，mRNA的脂质类递送载体得到更深入的开发研究。Chen等［36］通过皮下注射证明阳离子脂质体mRNA疫苗有增强抗肿瘤免疫应答的作用。除此之外，脂质体还可以有效地促进细胞摄取和溶酶体逃逸。 脂质复合物依靠内吞作用进入细胞，具有比脂质体相对更高的转染效率和稳定性［37］。Parmar等［38］制备小干扰RNA的添加剂聚链，为mRNA疫苗递送系统的研发提供了新的思路。Perche等［39］报道了包载mRNA的甘露糖基化脂质复合物诱导抗癌免疫反应。Arya等［40］利用脂质体递送系统与假尿苷修饰的mRNA形成独特的纳米脂质复合物，介导体内转染，可增强体液和细胞免疫应答。 但是这些脂质类载体存在一些缺点，如体内毒性、对抗原呈递细胞缺乏活性选择性以及难以共递送多种佐剂。 3.2  无机纳米材料 无机材料制备的纳米递送载体可通过表面修饰阳离子涂层，增强溶酶体逃逸并提高递送及核酸的表达效率。Yang等［41］将金纳米颗粒经过阳离子肽修饰后靶向肿瘤细胞，增强免疫应答反应。Shi等［42］通过氧化石墨烯的纳米偶联物靶向治疗肿瘤。由于无机纳米材料的稳定性较差且受环境影响较大，因此对于无机材料作为mRNA疫苗的递送系统在人体内长期的安全性进行评估是非常必要的。 3.3  高分子聚合物 高分子聚合物载体本身易于制备，对其表面性质微调可达到所需效果，可促进抗原的交叉提呈，对聚合物纳微球表面进行修饰能介导靶向免疫细胞，提高抗原利用率，以更低的抗原剂量激活免疫系统［43］。 聚合物纳米载体材料可分为人工合成大分子聚合物和天然高分子聚合物。人工合成聚合物是通过化学合成方法合成的聚合物材料，可以根据需要进行定制设计。常见的人工合成大分子聚合物包括聚乙烯、聚丙烯和聚苯乙烯等，具有易于合成、价格低廉及无免疫原性等特性［44］。Yihunie等［45］首先使用聚赖氨酸作为阳离子聚合物来传递基因，为mRNA递送提供了一种新方法。Demir-Dora等［46］成功地将质粒DNA递送到乳腺癌细胞中，证明了聚乙烯亚胺复合物作为非病毒载体在核酸递送方面应用的可行性。Wang等［47］合成了用于mRNA递送的氟烷烃接枝聚乙烯亚胺，能够引发抗肿瘤免疫反应。Zhang等［48］通过脂蛋白模拟肽自组装原理创建了高密度脂蛋白样肽-磷脂支架，为包载mRNA肿瘤疫苗的递送提供了新的选择。 天然高分子材料具有良好的生物相容性和可降解性，可作为mRNA疫苗载体用于实现mRNA的高效递送。其中，壳聚糖纳米颗粒可以通过提高疫苗的细胞摄取效率和发挥免疫佐剂作用来增强免疫应答效果，在核酸类疫苗领域有很好的应用前景［44］。 3.4  蛋白/多肽衍生物-mRNA复合体 肽/蛋白疫苗是最常见的一类疫苗，具有抗原序列明确、生产成本低且易于制备等优点［49］。Lou等［50］开发了一种肽功能化mRNA多链体的简便方法，以促进树突状细胞呈递mRNA抗原，细胞摄取量高且无细胞毒性。Mai等［51］基于鱼精蛋白构建了防止mRNA降解并促进抗原呈递细胞抗原呈递同时可诱导抗肿瘤免疫应答的递送载体。Lin等［52］通过将肽与原卟啉偶联构建成新化合物用于靶向治疗和光能治疗。此类制剂为mRNA疫苗递送系统的开发提供了强有力的依据。 3.5  其他方法 除以上几类常用的mRNA疫苗递送材料外，还存在一些其他的递送系统。Chen等［53］以环糊精-聚乙二醇水凝胶和胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤纳米佐剂相结合，缓解了肿瘤微环境不适合免疫反应的问题，增强了免疫治疗效果。Sung等［54］将包载有白细胞介素-22 mRNA的自组装纳米颗粒通过口服的给药方式对结肠癌损伤部位进行靶向治疗，证明了口服递送mRNA的可行性。Kitagawa等［55］利用双歧杆菌构建口服mRNA疫苗载体抑制膀胱癌。Uchida等［56］通过增加纳米胶束核心的疏水性，可以有效地防止血液中纳米胶束的解离，进一步增加凝聚mRNA的能力。Cheng等［57］设计了一种用于mRNA细胞内递送的三嵌段共聚物，显著提高了载体的生物相容性和mRNA的稳定性，进而增强其抗肿瘤能力。Liu等［58］开发了一种双佐剂多功能纳米胶囊，用于肿瘤预防性mRNA纳米疫苗。 4 肿瘤mRNA疫苗的临床研究现状 肿瘤mRNA疫苗的靶点根据其表达和定位可分为肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原［59］。肿瘤相关抗原是在正常组织和肿瘤细胞中都表达，但在肿瘤中表达异常的蛋白。而肿瘤特异性抗原通常不在正常细胞中表达，具有很强的肿瘤特异性和免疫原性。现进入临床试验阶段的肿瘤mRNA疫苗绝大多数通过转染进树突状细胞中来实现递送［60］。肿瘤mRNA疫苗产品的临床试验正在如火如荼地开展，如表1所示。 5 结语 肿瘤mRNA疫苗经临床试验证明有效，在肿瘤免疫治疗领域展现出了巨大的潜力。科研人员在抗肿瘤相关领域的研究与探索中，通过将传统肿瘤治疗方法与新兴疗法相结合，推动了肿瘤治疗的发展。肿瘤疫苗的发展为预防肿瘤的产生和控制肿瘤细胞增殖、转移作出了巨大贡献。相信在不久的将来，会有更多成熟的治疗性肿瘤疫苗被应用于临床，而mRNA疫苗的开发利用有望为患者提供更有效、更个性化的治疗方案，为肿瘤患者带来更好的治疗效果和生活质量。