RANKL (Psivant Therapeutics)

*仅供医学专业人士阅读参考提问：看到RANKL这五个字母，在座的各位会立刻想到什么？想到骨质疏松，这道题就足够拿满分了，不过奇点糕一直唠的是癌症相关的事情，这次提到RANKL也当然不会跑题，毕竟在这次要介绍的研究里，RANKL可是展现出了成为肺癌免疫治疗标志物的价值。罗马第一大学研究团队近日在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊发表的论文显示，即使非小细胞肺癌（NSCLC）患者不存在骨转移等骨相关问题，RANKL水平也与PD-L1高表达患者接受免疫单药治疗的疗效显著相关，其中RANKL低水平+PD-L1高表达患者的中位无进展生存期（mPFS）长达22个月，无疑是极为适合免疫单药治疗的优势人群[1]。论文首页截图虽说RANKL最经典的影响对象是破骨细胞，也是它成为骨质疏松治疗靶点的主要原因，但真要追溯起源的话，RANKL最早可是在树突状细胞（DCs）中被识别出来的[2]，按今天的眼光来看，RANKL跟抗癌免疫应答无关才叫怪事。而在2018年也有基础研究显示，RANKL与其受体RANK结合传导的信号，是肺腺癌在小鼠身上发生发展的必要条件之一[3]。所以近年来，不少研究都把眼光放到了骨转移以外，想找到RANKL对癌症及免疫治疗的更深刻影响，比如开展此次研究的意大利团队就探索过RANKL预测肾癌患者预后的价值，这次的研究对象换成免疫治疗“主战场”NSCLC也不奇怪。研究共筛选了100例晚期NSCLC患者，拟定在一线和二线接受免疫单药治疗（PD-1/L1抑制剂）的患者各占一半，其中37例为RANKL高水平（Cut-off值为280.4 pg/mL），患者整体基线特征如下表所示，中位随访时间为54个月。患者整体基线特征分析结果表明，RANKL水平与PD-L1高表达（≥50%）患者接受免疫治疗后的24个月PFS率及生存率均显著相关（p=0.002/0.042），其中存活患者的RANKL水平较低（148 pg/mL vs. 335 pg/mL），与此前研究团队对肾癌患者开展的分析相符，但在PD-L1低表达患者中未观察到类似的相关性。RANKL水平与患者接受免疫治疗后的24个月PFS率及生存率均显著相关而将RANKL水平与PD-L1表达水平检测联合应用，还能识别出免疫单药治疗的优势人群：RANKL低水平+PD-L1高表达患者的mPFS长达22个月，中位总生存期（mOS）也有26个月，而其它患者的mPFS只有4-6个月，差异一目了然；分析对象仅限于RANKL低水平患者时，PD-L1高表达患者的mPFS和mOS也都显著较长。RANKL低水平+PD-L1高表达患者可能是免疫单药治疗优势人群事后分析表明，RANKL水平是本次研究中NSCLC患者预后（PFS和OS）的独立预测因子，不受患者年龄、性别、吸烟史和肿瘤组织学类型等因素的影响，且与患者预后呈负相关性；研究者们开展的生物信息学分析显示，RANKL水平较高的肿瘤往往生物学行为更具侵袭性，且有大量免疫抑制性细胞（如MDSCs）浸润，PD-1/L1通路是主要的免疫抑制机制。所以在PD-L1高表达肿瘤中，RANKL的大量存在就不利于免疫治疗起效，这也符合既往研究中RANKL直接影响T细胞和树突状细胞PD-L1表达水平的发现；而在PD-L1低表达患者中，PD-1/L1通路可能并不是束缚免疫系统的主要原因，RANKL水平才会显得缺乏预测效能，研究者们的这番推测合情合理，RANKL作为标志物的用法也就很明确了。参考文献：[1] Iuliani M, Simonetti S, Cristofani L, et al. Circulating receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) levels predict response to immune checkpoint inhibitors in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2024, 12(6): e009432.[2] Li B, Wang P, Jiao J, et al. Roles of the RANKL–RANK Axis in Immunity—Implications for Pathogenesis and Treatment of Bone Metastasis[J]. Frontiers in Immunology, 2022, 13: 824117.[3] Faget J, Contat C, Zangger N, et al. RANKL signaling sustains primary tumor growth in genetically engineered mouse models of lung adenocarcinoma[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2018, 13(3): 387-398.本文作者丨谭硕

精彩内容近日，石药集团产品管线动态频频：双抗NBL-028首次申请临床、拿下抗抑郁药首仿......今年以来，石药集团有6个品种获批生产并视同过评（2个为首仿），mRNA疫苗产品获紧急授权使用。目前公司有58款1类新药处于申请临床及以上阶段，其中有9款已步入III期临床或NDA阶段；96个品种过评（26个为首家），18个新分类申报品种在审，其中8个暂无首仿获批（含剂型首仿）。拿下2大重磅首仿！96个过评品种亮眼7月4日，国家药监局官网显示，石药集团欧意药业申报的3类仿制药琥珀酸地文拉法辛缓释片（琥珀酸去甲文拉法辛缓释片）获批生产，为国内首仿+首家过评。这是一款选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，为第三代抗抑郁药。以审评结论日期计，今年以来，石药集团有6个品种获批生产并视同过评，涵盖神经系统、全身用抗感染、抗肿瘤和免疫调节剂等多个治疗领域；此外，新型冠状病毒mRNA疫苗 (SYS6006) 纳入紧急使用，是国内首个自主研发，获得紧急授权使用的mRNA疫苗产品。2023年至今石药集团获批上市的产品来源：米内网中国申报进度（MED）数据库6个仿制药中，琥珀酸地文拉法辛缓释片、阿普米司特片为国内首仿+首家过评，其中阿普米司特2022年全球销售额超过22亿美元；帕利哌酮缓释片国产第2家获批，米拉贝隆缓释片国产第4家获批。截至目前，石药集团已有96个品种过评/视同过评，其中26个为首家过评，琥珀酸去甲文拉法辛缓释片、盐酸决奈达隆片、玛巴洛沙韦片、注射用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物、双嘧达莫片、格列美脲分散片、头孢羟氨苄片、盐酸雷尼替丁胶囊等9个品种独家过评。石药集团过评情况注：带*为首家/独家过评来源：米内网中国申报进度（MED）数据库在目前开展的七批八轮化药集采中，石药集团分别有1个、3个、8个、6个、3个、9个、2个品种中标，合计32个品种，为国家集采头部供应商之一。在即将启动的第九批集采，石药集团有10余个过评品种已满足5家及以上的充分竞争条件，包括西格列汀口服常释剂型、阿格列汀口服常释剂型、来那度胺口服常释剂型、特地唑胺注射剂、雷贝拉唑口服常释剂型、伏硫西汀口服常释剂型、阿奇霉素口服液体剂、利格列汀口服常释剂型、拉考沙胺注射剂、阿普米司特口服常释剂型、米拉贝隆缓释控释剂型、托法替布缓释控释剂型等。58款1类新药在路上，猛攻双抗、ADC......研发创新是石药集团的核心驱动力，近年来公司持续加大研发投入，2022年研发费用达39.87亿元，同比增长16.1%，约占成药业务收入16.3%。在高强度的研发投入下，石药集团打造了丰富的产品管线，目前在研创新药项目110余个，其中大分子约40个、小分子约40个、新型制剂约30个。今年以来，石药集团新药研发进展不断：1类新药巴托利单抗注射液(HBM9161注射液)、普卢格列汀片、恩朗苏拜单抗注射液以及3.3类新药奥马珠单抗生物类似药申报上市；国内首款抗GFRAL单抗JMT203、ATM抑制剂SYH2051、PRMT5抑制剂SYH2045等首次获批临床。此外，石药集团在创新药出海方面也迎来重大进展。6月12日，石药集团宣布，公司开发的同类首创ADC药物CPO301获得FDA授予快速通道资格，该产品于今年4月在美国获批临床；2月13日，集团附属公司石药巨石生物的SYS6002（Nectin-4 ADC）授权给美国Corbus，最高金额达6.925亿美元。含合作引进的产品在内，目前石药集团有58款1类新药（不含已上市新药及新增适应症）在国内处于申请临床及以上阶段，集中在抗肿瘤药领域，消化系统、心脑血管系统、呼吸系统、神经系统等也有所涉及。从作用机制看，化学药以多靶点抑制剂为主，生物药涵盖单抗、双抗、ADC药物等。石药集团国内在研1类新药来源：米内网综合数据库5款1类新药已申报上市。其中，纳乐舒单抗(JMT103)是首款报产的国产RANKL抗体新药，国内已获批上市的同靶点药物为安进的地舒单抗，该产品2022全球销售额超过50亿美元；巴托利单抗(HBM9161)属于FcRn抑制剂，国内同靶点获批药物为安进/再鼎的艾加莫德α，该产品于今年6月获批进口。4款1类新药已步入III期临床。其中，CM310重组人源化单克隆抗体属于IL-4R单抗，国内已获批的同靶点药物为赛诺菲的度普利尤单抗（2020年6月），该产品2022年在中国三大终端六大市场的销售额接近13亿元，同比增长166%；KN026为HER2双抗，目前石药集团有7款双抗药物处于申请临床及以上阶段，涉及EpCAM、CD3、PD-L1、TGF-β、HER2、CD38等靶点；DP303c为HER2 ADC，目前公司有4款ADC药物步入临床试验阶段，涉及HER2、Claudin18.2、Nectin-4等靶点。18个新品冲刺上市，9大品种抢首仿除了1类新药，石药集团还有10余个改良新药/生物类似药处于申请临床及以上阶段。石药集团部分在研的改良新药及生物类似药来源：米内网综合数据库奥马珠单抗已申报上市，原研产品2022年全球销售额超过35亿美元；帕妥珠单抗处于III期临床，该产品在国内暂无生物类似药获批，原研产品2022年在中国三大终端六大市场的销售额超过35亿元，同比增长14.3%。注射用前列地尔脂质体、注射用多西他赛(白蛋白结合型)、盐酸伊立替康脂质体注射液正在开展II期临床。米内网数据显示，前列地尔、多西他赛在中国公立医疗机构终端的销售峰值分别超过70亿元、40亿元。在仿制药方面，今年以来，石药集团有8个品种以新注册分类报产。截至目前，公司有18个新分类申报的品种在审，其中有8个暂无首仿（含剂型首仿）获批上市，包括罗沙司他胶囊、哌柏西利片、美洛昔康纳米晶注射液、丁酸氯维地平脂肪乳注射液、盐酸伊立替康脂质体注射液、注射用柔红霉素阿糖胞苷脂质体、坎地沙坦酯氨氯地平片、沙库巴曲缬沙坦钠片等。石药集团新分类申报且在审的品种来源：米内网中国申报进度（MED）数据库3个品种由石药集团独家以新注册分类申报。其中，注射用柔红霉素阿糖胞苷脂质体、坎地沙坦酯氨氯地平片等品种在国内市场空白。资料来源：米内网数据库、公司公告等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至8月16日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092●温馨提示●因为微信公众号修改了推送规则，最近很多读者反映没有及时看到推文。把米内网设为“星标”，就能每天与我们不见不散啦，具体操作如下：【分享、点赞、在看】点一点不失联哦