RANKL

药械追踪No.1 / 国内首款安加维生物类似药！迈威生物迈卫健获批近日，迈威生物宣布，迈卫健获中国药监局批准上市，用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少 1 处成熟长骨且体重≥45 kg）的青少年患者，成为中国首款获批上市的安加维（地舒单抗注射液，120mg）生物类似药。地舒单抗是由安进公司开发的一种新型RANKL抑制剂，是RANKL的全人化单克隆IgG2抗体；基于2020年与安进达成的战略合作，百济神州获得地舒单抗在中国的商业化及开发权利。->点击阅读原文，解锁完整双语新闻No.2 /传奇生物CARVYKTI在美获批R/R MM二线适应证传奇生物近日宣布，已批准CAR-T疗法CARVYKTI用于既往接受过至少一线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）成人患者。这是全球首个且目前唯一获批用于MM二线治疗的B细胞成熟抗原（BCMA）靶向的细胞疗法。->点击阅读原文，解锁完整双语新闻No.3 / 驯鹿生物CAR-T治疗重症肌无力获FDA批准新药临床近日，驯鹿生物自主研发的全人源靶向BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射液（伊基奥仑赛注射液，研发代号CT103A）新药临床试验申请获FDA批准，拟用于治疗难治性全身型重症肌无力（gMG），该产品此项适应证中国IND于今年1月份已获NMPA批准。2023年6月30日，伊基奥仑赛已获中国国家药监局批准上市，用于治疗复发难治多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少三线治疗后进展->点击阅读原文，解锁完整双语新闻No.4 /益普生兰瑞肽在华获批胃肠胰神经内分泌瘤适应证2024年4月3日，益普生近日宣布醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）于3月29日获国家药监局正式批准新适应证，用于不可切除、高分化或中分化、局部晚期或转移性胃肠胰神经内分泌瘤的成人患者，以改善无进展生存期；用于类癌综合征成人患者：接受本品治疗时可减少短效生长抑素类似物应急治疗的频率。索马杜林是全球唯一获批可进行深部皮下自我注射的生长抑素类似物（SSA）类药物，2019年12月，该药在中国获批用于治疗肢端肥大症，并被纳入国家医保目录。->点击阅读原文，解锁完整双语新闻企业动态No.1 / 卫材与华润医药达成复方甘草酸苷片合作近日，卫材与华润医药商业及华润三九在上海签订复方甘草酸苷片（商品名：美能）合作协议。三方将积极拓展、强强联合，在传统医疗、创新项目、患者管理、互联网医疗健康等领域开展深度合作，提升三方在医药领域的服务价值。二十世纪40年代，日本药企米诺发源制药株式会社就从甘草中成功提取了甘草酸苷，并与甘氨酸和半胱氨酸（蛋氨酸）共同组成复方制剂——复方甘草酸苷（SNMC）。->点击阅读原文，解锁完整双语新闻全球医疗情报领导者解锁隐藏在数据中的商业潜力 关于 G B I”自从2002年成立以来，GBI始终以技术为驱动，为药企、器械及行业相关服务商提供贯穿生命周期的全球药品市场竞争数据、全球行业资讯、HCPs洞察、全国医疗器械数据等商业信息与洞察，助力企业在进行战略布局和决策时，脱颖而出。历经20愈年的深耕细作GBI已成为95%以上跨国药企、国内头部药企、咨询与投资机构等医疗圈灯塔用户值得信赖的长期合作伙伴。联系我们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击阅读原文，解锁完整双语新闻

引言骨分泌蛋白，称为骨因子，调节骨代谢和全身稳态。然而，关于真正的骨因子和它们的细胞来源是什么以及它们是如何被调节的基本问题仍然不清楚。2024年4月3日，南方医科大学白晓春、邹志鹏及中国科学院深圳先进技术研究院陈棣共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“An integrated multi-omics analysis reveals osteokines involved in global regulation”的研究论文，该研究分析了骨骼和骨骼外组织、成骨细胞(OB)条件培养基、骨髓上清(BMS)和血清，以寻找基础骨因子和那些对衰老和机械加载/卸载有反应的骨因子。通过整合RNA-seq、scRNA-seq和蛋白质组学方法的数据，该研究确定了375个候选骨因子及其对衰老和机械动力学的响应变化。此外，分析了它们在骨中的细胞来源和它们促进的器官间通讯(骨-脑、肝和主动脉)。值得注意的是，衰老的OBs分泌脂肪酸结合蛋白，使衰老向血管平滑肌细胞(VSMCs)传播。综上所述，该研究确定了以前未知的候选骨因子，并在它们之间建立了一个动态的调控网络，从而为进一步研究它们的系统作用提供了宝贵的资源。骨因子是指由骨产生和释放的一组细胞因子或肽，它们随后发挥自分泌、旁分泌和/或内分泌作用。骨是一种高度动态和代谢活跃的组织，在整个生命过程中经历不断的重塑以保持其强健的结构和功能，这一重塑过程涉及破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成的协调作用。骨细胞(包括OBs细胞、破骨细胞、骨细胞、软骨细胞和骨髓基质细胞[BMSCs])之间广泛的分子通讯是精确调节骨形成和吸收的基本机制。OBs分泌多种骨因子，包括巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，RANKL/OPG、SEMA3A和WNT5a调节破骨细胞的发生。此外，OBs分泌WNT4以自分泌方式促进骨形成，并以旁分泌方式抑制破骨细胞形成和吸收。骨细胞产生SOST抑制OB分化并促进破骨细胞分化。另一方面，破骨细胞分泌诸如CT-1、S1P、EphrinB2和SEMA4D等骨因子这些骨因子作用于OBs和骨细胞，影响成骨。此外，转化生长因子-β (TGF-β)调节破骨细胞OB串扰，将OB祖细胞募集到骨吸收部位，并促进骨形成。模式图（Credit: Cell Metabolism）近几十年来，骨生物学的重大进展揭示了骨的内分泌功能。骨源性FGF23调节肾脏中磷酸盐稳态的发现首次确立了骨作为内分泌器官的地位骨钙素促进胰岛素分泌和胰腺β细胞增殖，增加男性生育所需的睾酮生物合成，并修复神经变性导致的认知缺陷。另一个有趣的发现是OBs衍生的脂钙素-2 (LCN2)通过下丘脑的黑素皮质素4受体抑制食物摄入并调节葡萄糖水平。还报道了一系列调节骨髓微环境和造血的骨因子，如OBs衍生的CXCL9和骨细胞衍生的白细胞介素(IL)-34。这些发现表明骨因子在骨代谢和全身稳态中起重要作用。然而，现有的研究是有限的，缺乏整合。目前，对于骨因子的基本特征，如存在什么骨因子，从哪类骨细胞分泌骨因子，以及它们如何受环境因素的调节等，还缺乏全面的认识。此外，多组学方法提供了对生物学和疾病更全面的理解，使新的诊断和治疗靶点得以确定。该研究使用大量和单细胞转录组学和蛋白质组学进行了综合分析，以确定可能有助于骨代谢和全身稳态的骨因子。还鉴定了基础骨因子、衰老相关骨因子、机械反应性骨因子和OBs分泌骨因子(OBKs)，定位了它们在骨中的细胞来源，并分析了这些骨因子在器官间的通讯。孟德尔随机化(MR)分析显示，低骨密度(BMD)可能是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的潜在因果危险因素。衰老OBs分泌脂肪酸结合蛋白3 (FABP3)，使衰老向血管平滑肌细胞(VSMCs)扩散。总的来说，该研究建立了一个影响骨重塑和全局稳态的骨因子动态网络，为深入研究提供了宝贵的资源。原文链接https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.006责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

寒冬中，传统药企转型样本出现。有这样一家药企，拥有超30种上市产品、35项在研产品，在业绩低迷的同时，果断加大对创新药的研发投入，开始创新转型之路。近日，绿叶制药发布2023年年报，全年实现营业收入61.43亿元，同比增长2.7%；产品销售收入56.3亿元，同比增长11.2%，进入创新成果密集兑现期。成立30周年，绿叶制药如何做时间的朋友，绽放新芽？01产品收入新旧接力作为一家传统药企，绿叶制药以仿制药起家，之后主要布局创新制剂及创新药，拥有超过30种产品，覆盖中枢神经系统、肿瘤、心血管、消化与代谢等疾病领域。2014年在港交所上市之后，绿叶制药的业绩一直保持正向增长。直到2020年，受国内外疫情管控和医保控费影响，绿叶制药业绩大幅下滑，2020年及2021年，营收分别同比下降12.87%及6.13%，净利润更是由盈转亏，2021年亏损1.34亿元。随着疫情趋于缓和，2022年绿叶制药迅速实现扭亏为盈，实现营业收入6.05亿元，净利润5.33亿元。2023年继续延续增长态势，营业收入61.4亿元，同比增长2.7%，其中产品销售收入56.3亿元，同比增长11.2%。分产品来看，除消化与代谢用药销售有收窄趋势外，其他板块产品销售收入均大幅增长：肿瘤产品销售收入19.2亿元，同比增长26.3%；心血管产品销售收入16.9亿元，同比增长10.8%；中枢神经系统产品（CNS）销售收入13.9亿元，同比增长14.8%。其中肿瘤领域和心血管领域是绿叶制药的两大核心领域，二者收入超过了总营收的一半。在肿瘤领域，绿叶制药拥有独家产品力扑素（紫杉醇脂质体）、希美纳（甘氨双唑钠）以及博优诺（贝伐珠单抗）。其中力扑素曾一度为其贡献逾四成的销售收入，多年占据紫杉醇市场份额第一，但在经历医保谈判降价67%后，医保放量效果短时间内无法弥补降价带来的销售额下滑。2022年-2023年，医保降价影响逐渐消化，销售份额逐步回升。除了老药在医保谈判后增长趋于稳定，肿瘤领域重磅新产品批量上市，让该领域有望实现高速增长。包括2023年获批的全球唯一上市的戈舍瑞林长效微球制剂——百拓维，以及从西班牙公司PharmaMar引进的、近26年来唯一一个获得美国FDA批准用于治疗复发性SCLC的新分子实体——芦比替定。在心血管领域，主要产品有血脂康、欧开（口服七叶皂苷片）和麦通纳（注射用七叶皂苷钠）。其中血脂康是绿叶制药的独家中成药，2019年其商业化权益被授予阿斯利康，此后几年内，血脂康持续保持快速增长，2021年销售额超过10亿元人民币，近两年继续维持高增速增长，并成功出海中亚。图1 绿叶制药核心产品图片来源：参考资料1肿瘤领域和心血管领域的核心产品为绿叶制药提供了稳固的基本盘，为其贡献稳定现金流，而中枢神经领域则是近年来绿叶制药重点布局的潜力领域。02CNS领域爆款频出与肿瘤、自身免疫等热门赛道相比，中枢神经系统领域是一个极容易被忽略的市场。在细分疾病中，如帕金森病、精神分裂症、阿尔茨海默病等仍存在大量未被满足的临床需求。以抑郁症为例，根据《2022年中国抑郁症蓝皮书》，中国有高达9500万抑郁症患者，平均每14个人中就有一人患有抑郁症，每年约有28万人自杀，其中40%患有抑郁症。根据Research and Markets数据，全球2022年抗抑郁药市场规模约为145亿美元，其中中国约为172亿元，随着国内抑郁症治疗率的提升，预计到2030年将达到238亿元的市场规模，年复合增长率4.2%。但当前国内抗抑郁药物仍以老药为主，艾司西酞普兰、舍曲林、文拉法辛三者占到一半的市场规模，后两者原研药早在上世纪90年代就已获批。这些抗抑郁药物存在一定生理或心理上的副作用，极大地限制了它们的临床研究和广泛应用，并且仍然有很大部分患者对现有疗法产生抗性。中枢神经系统领域亟待新药的出现。然而，中枢神经系统药物研发门槛高，研发投入大，且成功率低，愿意入局者少，因此竞争格局较好。中枢神经系统是绿叶制药的核心战略领域之一。2018年，绿叶制药以5.46亿美元收购了阿斯利康王牌产品思瑞康（富马酸喹硫平片）及其缓释片，大手笔进军中枢神经系统领域。作为一款成熟产品，思瑞康用于治疗精神分裂和双向感情障碍，部分地区用于治疗抑郁症和广泛性焦虑症，目前在中国已覆盖超过6000家医疗机构及药店，销售维持稳定。此后，绿叶制药在中枢神经系统领域持续发力，多款独家产品接连获批。瑞可妥是一种利培酮微球产品，分别于2021年、2023年在中国、美国获批上市，用于治疗精神分裂症和双相情感障碍，是首个由中国药企自主研发并在美获批的中枢神经系统新药。相比强生的同类产品，瑞可妥注射后起效迅速，首次注射后无需同时补充口服制剂，可快速控制患者精神病性症状。若欣林是一款5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺三重再摄取抑制剂，于2022年11月在国内获批上市，是中国首个自主研发并拥有自主知识产权用于治疗抑郁症的化药1类创新药。临床研究显示，若欣林能够全面、稳定地治疗抑郁症，显著改善焦虑状态、阻滞、疲劳症状、快感缺失和认知能力。思瑞康、瑞可妥、若欣林再加上用于治疗阿尔兹海默症的金斯明（利斯的明透皮贴剂），绿叶制药已具备了跻身全球CNS第一梯队创新药企的潜力。035款新药即将获批除了上市产品，绿叶制药的后续梯队产品同样有看头。经过十多年的积累和打磨，截至目前，绿叶制药拥有35项处于不同发展阶段的在研产品，包括17种肿瘤产品、12种中枢神经系统产品及6种其他产品。此外，在美国、欧洲和日本还有12种处于不同开发阶段的产品。图2 绿叶制药研发管线（部分）图片来源：参考资料【1】研发管线中5个项目在国内处于上市评审阶段、1个项目在美国处于评审阶段、超10款产品处在III期/关键性试验/新药上市申请（NDA）准备阶段。其中不乏不少有竞争力的品种：在肿瘤领域，芦比替定（LY01017）在香港、澳门批准用于治疗复发性小细胞肺癌后，在内地处于NDA阶段，其对标的产品戈舍瑞林植入体2022年在中国销售收入超过34亿元；羟考酮纳洛酮缓释片，由强阿片μ受体激动剂盐酸羟考酮和阿片受体拮抗剂盐酸纳洛酮组成，用于治疗非阿片类药物不能有效控制的中重度慢性疼痛，安全性上更好，仿制门槛高，目前上市申请已获得CDE受理。在中枢神经系统领域，棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液（一月一次）主要用于治疗精神分裂症，目前已在中国和美国处于上市审评阶段，在欧洲完成IND；罗替高汀缓释微球是全球首个产生持续性多巴胺能刺激（CDS）的周制剂，用于治疗帕金森症。此外，在港交所上市的子公司博安生物BA1102（安加维生物类似药）针对RANKL靶点治疗实体瘤骨转移及骨巨细胞瘤，目前在国内处于上市审评阶段，在海外处于临床III期；BA5101（度拉糖肽注射液，度易达生物类似药）已在国内完成III期临床试验，计划递交上市申请，是全球首个完成III期临床试验的度易达生物类似药。随着更多创新药的密集上市，绿叶制药有望迎来新一轮高质量发展。04结语自去年以来，绿叶制药前期积累的创新药管线开始发力，不断兑现创新价值，产品结构新老交替，助其逐渐走出低谷，穿越周期。参考资料1.绿叶制药官网、半年报、年报2.《绿叶制药：主营业务稳健增长，多款新药进入商业化兑现阶段》，天风医药杨松团队，2024-01-293.《绿叶制药(2186.HK)公司深度：成熟产品稳步增长新产品放量在即，中枢神经管线及全球化持续领先》，华安证券，2023-10-244.《打破20多年外资垄断，国产微球技术搅动百亿前列腺癌市场》，健识局，2023-10-15声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 金银花转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦