DSB-2455

GUIDE 导读  在癌症治疗从“粗放化疗”迈向“精准打击”的时代，有一类药物通过巧妙的“合成致死”机制，为众多携带特定基因缺陷的肿瘤患者带来了新的曙光。它们就是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（poly ADP-ribose polymerase inhibitors, PARPi）。本文将带你深入了解这一革命性靶向药物的奥秘、应用与未来。 PART 01 核心机制：利用癌细胞的“阿喀琉斯之踵” PARPi的成功，源于对癌细胞内部弱点精准而巧妙的利用。其核心机制建立在两个关键概念之上： 1.PARP蛋白的“急救员”角色：在人体细胞中，PARP（尤其是含量最丰富的PARP1）是DNA损伤修复的关键“急救员”，主要负责修复DNA单链损伤。当PARP的功能被抑制时，未被修复的单链损伤在细胞复制过程中会演变成致命的DNA双链断裂。 2.“合成致死”效应：正常细胞拥有多条修复DNA双链断裂的通路，其中最重要的一条是“同源重组修复（Homologous recombination repair，HRR）”。如果癌细胞本身负责HRR的关键基因（如BRCA1/2）已发生突变，那么其修复能力就已存在缺陷。此时，再用PARPi阻断其主要的单链修复通路，癌细胞将因DNA损伤“积重难返”而走向死亡。这种同时阻断两条关键通路导致细胞死亡的现象，即为“合成致死”。而正常细胞因HRR基因功能完整，仍能通过同源重组修复生存下来，从而实现相对精准的靶向治疗。 图1  PARPi介导的HRR缺陷细胞合成致死机制 PART 02 发展之路：从广谱到精准的三代演进 PARPi的研发历程，是一部不断追求更高选择性、更强效力和更佳安全性的进化史。关于PARP抑制剂的“分代”，医学界并没有一个特别严格或统一的标准，但根据药物设计和研究进展，通常可以分为三代： 1.第一代：早期发现的化合物，选择性较低，主要作为基础研究工具，为后续药物研发奠定基础。证实了PARP抑制的概念，但效力和选择性均较差，临床价值有限。 2.第二代：基于对PARP蛋白结构的深入研究设计，选择性和活性显著提高，成功实现临床转化，开启了PARPi治疗卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤的新时代。截至目前，全球已有奥拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib）、他拉唑帕利（Talazoparib）、卢卡帕利（Rucaparib）和氟唑帕利（Fluzoparib）等多个药物获批上市。 3.第三代（新一代）：研发焦点转向高选择性PARP1抑制剂。已上市的第二代药物虽有效，但大多同时抑制PARP1和PARP2，抑制PARP2带来血液学毒性。新一代药物旨在精准抑制核心靶点PARP1，而不抑制PARP2，在保持抗肿瘤活性的同时，减少血液学毒性，力求获得更宽的治疗安全窗，并克服获得性耐药问题。 PART 03 临床应用：从后线到前线，从单药到联合 基于显著的疗效，PARPi的应用已深刻改变了多种恶性肿瘤的治疗模式。目前，PARPi已成为卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等伴随HRR缺陷（特别是BRCA突变）的重要靶向治疗药物。 1.卵巢癌：奠定基石，全线应用   2021年，卵巢癌是美国所有年龄段女性癌症死亡的第五大原因。在新诊断的晚期疾病患者中，初次肿瘤细胞减灭术联合新辅助化疗后复发率高达80%。大约10%-20%的卵巢癌患者在BRCA1/2基因中携带致病性或疑似致病性的胚系变异，而大约50%的患者在HRR通路中表现出体细胞缺陷。这些基因组特征与铂类化疗和PARPi的更高应答率相关。目前，多种PARPi药物，如奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利已获得FDA批准作为卵巢癌患者的有效治疗方案，其应用已贯穿全线：在一线维持治疗中，对于完成初始化疗后达到缓解的新诊断晚期患者，奥拉帕利（用于BRCA突变）、尼拉帕利（不限生物标志物）等已成为标准维持治疗方案，能显著延长无进展生存期。奥拉帕利联合贝伐珠单抗也获批用于HRD阳性患者的维持治疗。在复发治疗方面，PARPi用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，以及携带BRCA突变的晚期治疗。 2.乳腺癌：早期干预，突破局限   截至2024年，乳腺癌仍然是最常见的癌症，也是女性癌症相关死亡的第二大原因。BRCA1和BRCA2的突变分别与35%和25%的遗传性乳腺癌病例以及5%-10%的整体乳腺癌相关。针对携带胚系BRCA突变且HER-2阴性的乳腺癌，PARPi实现了从晚期到早期治疗的跨越。对于早期高危乳腺癌，奥拉帕利已在中国获批用于此类患者的术后辅助治疗，显著降低了复发风险，是首个在此领域获批的PARPi。对于晚期乳腺癌，奥拉帕利、他拉唑帕利等已用于治疗携带gBRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌。 3.前列腺癌：精准靶向，联合增效   已诊断的转移性前列腺癌个体5年生存率很低，仅32%。23%的转移性前列腺癌患者中发现了胚系和/或体细胞HRR改变。对于转移性去势抵抗性前列腺癌来说，PARPi单药及联合治疗方案为存在HRR基因突变（特别是BRCA突变）的患者提供了重要选择。以奥拉帕利为例，奥拉帕利单药可用于治疗携带BRCA突变且既往治疗失败的患者；奥拉帕利联合阿比特龙及泼尼松的方案也已获批，用于治疗携带BRCA突变的患者。 4.胰腺癌：维持治疗，改善预后   转移性胰腺癌仍然是一种致死性疾病，中位总生存期<1年。约7%的转移性胰腺癌患者存在胚系BRCA1/2突变。奥拉帕利是目前唯一一个在全球范围内获得监管批准，用于治疗胰腺癌的PARPi。对于携带胚系BRCA突变的转移性胰腺癌患者，在完成一线含铂化疗后未发生进展时，使用奥拉帕利进行维持治疗，可以显著延长无进展生存期。 PART 04 挑战与未来：耐药难题与破局之道 尽管疗效卓越，但原发性或获得性耐药仍是PARPi面临的主要临床挑战。耐药机制复杂，包括：同源重组修复功能的恢复、药物外排泵的过表达、PARP1酶在DNA损伤位点的“捕获”能力下降等。 为了应对挑战，未来的发展方向聚焦于： 1. 开发新型药物：包括前文提及的高选择性PARP1抑制剂，以及能更有效“捕获”PARP1于DNA损伤位点的变构抑制剂。 2. 探索新型联合方案：与针对其他DNA损伤反应通路、表观遗传靶点的药物联合，以协同杀伤肿瘤细胞。 发现新型生物标志物：超越BRCA，寻找能更精准预测PARPi疗效的生物标志物，让更多患者受益。 PART 05 我们的探索：聚焦高选择性PARP1抑制剂的研发 在攻克耐药、提升安全性的全球研发浪潮中，浙江扬厉医药有限公司的新一代PARP1选择性抑制剂VB15010片的开发处于第一梯队。临床前研究展示VB15010片属于新型、高效的PARP1选择性抑制剂和持久的DNA诱捕剂。目前，VB15010片治疗晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步疗效的I/II期临床研究正在积极开展中。 通过提升靶向精准度来优化治疗指数，是PARP1选择性抑制剂未来发展的重要方向之一。我们的研发目标是让更多癌症患者不仅能获得有效治疗，同时也能拥有更好的生活质量而不受副作用的困扰。 结语 从“合成致死”理论的完美验证，到改变临床实践的靶向药物，PARPi是肿瘤精准治疗时代的典范。面对耐药挑战，科学探索永不止步。未来，随着高选择性抑制剂（例如VB15010片）、新型联合策略的不断涌现，PARP1选择性抑制剂有望为更广泛的癌症患者群体带来更安全、更有效的治疗选择。 PART 06 参考文献 [1] Muzzana M, Broggini M, Damia G. The Landscape of PARP Inhibitors in SolidCancers.OncoTargetsTher.2025Mar2;18:297317.doi:10.2147/OTT.S499226. [2] Hage Chehade C, Gebrael G, Sayegh N, et al. A pan-tumor review of the role of poly(adenosinediphosphateribose) polymerase inhibitors. CA Cancer J Clin. 2025Mar-Apr;75(2):141-167.doi:10.3322/caac.21870.Epub2025Jan 10. [3] Zou Y, Zhang H, Chen P, et al. Clinical approachestoovercomePARP inhibitorresistance.MolCancer.2025May30;24(1):156.doi:10.1186/s12943-025-02355-1. END 点击蓝字 关注我们 SUBSCRIBE to us 浙江扬厉医药技术有限公司 专注于前沿创新药物研发的高新技术企业 浙江省杭州市拱墅区东新街道皓章大厦1104,1105室 商务拓展：contact@vybio.com 公司官网：https://vybio.com