Recombinant erythropoietin(Bio-Gal)

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。培莫沙肽是我国自主研发的1类创新药，于2023年6月获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血【1】。与目前广泛使用的重组人促红细胞生成素（rHuEPO）不同，培莫沙肽是一种人工合成的聚乙二醇（PEG）化促红细胞生成素模拟肽（erythropoietin mimetic peptide，EMP），能够延长给药间隔至一月一次给药【2】，相比短效rHuEPO的每周1~3次给药，有助提高肾性贫血患者的治疗依从性，从而有利于肾性贫血的长期管理。然而，培莫沙肽为何能实现一月一次给药？仅仅是因为PEG修饰带来的半衰期延长吗？本文将对培莫沙肽的相关研究进行回顾，探讨其实现长效给药的背后原因。三代PEG修饰有效延长半衰期传统短效红细胞生成刺激剂（ESAs）皮下注射和静脉注射的半衰期分别为19.4和6.8小时，需要每周1~3次给药【3】。培莫沙肽采用三代分支型PEG 修饰技术，能够有效延长半衰期至70小时左右【2】，从而延长给药间隔。其单次给药后的药时曲线显示，培莫沙肽在透析和非透析患者中的半衰期与健康受试者接近（表1），且基本在2 周左右被完全清除（图1）【2，4】。表1. 0.025~0.08 mg/kg剂量培莫沙肽在不同人群体内的消除半衰期（T1/2）【2】图1.培莫沙肽（0.05mg/kg）单次给药后的血药浓度变化【4】研究揭示培莫沙肽的长效作用并不仅仅因为半衰期延长，还与延长EPO受体结合时间等机制有关【5】《转化医学杂志》（Journal of Translational Medicine）近期发表的一项研究进一步探讨了培莫沙肽的长效作用机制。结果发现，与rHuEPO和达依泊汀α注射液相比，培莫沙肽在体外与具有促红作用的EPO受体（EPOR）的结合更稳定且持久，其在EPOR上的滞留时间约为rHuEPO的6.4~6.8倍（表2），从而可以持续激活下游信号通路以生成红细胞。表2.不同受试药物与EPOR的结合特性【5】体外研究显示，与rHuEPO相比，培莫沙肽表现出更强的维持人红系祖细胞UT-7细胞增殖和抑制UT-7细胞凋亡的能力。不仅如此，培莫沙肽处理的UT-7细胞在药物停用后表现出更强且更持久的EPOR表达，这种增强的EPOR表达有助于培莫沙肽在药物停用后维持UT-7细胞的存活，从而促进UT-7细胞增殖和分化为成熟红细胞。研究显示，等效剂量下，培莫沙肽在小鼠BaF3-hEPOR细胞中能显著维持下游信号通路中ERK1/2 MAPK和STAT5的磷酸化水平，持续时间长于rHuEPO。总之，培莫沙肽通过促进EPOR结合的稳定性，并维持EPOR在细胞表面的表达，持续激活下游信号通路，从而延长其促红效应。健康小鼠单次给药实验：血红蛋白呈剂量依赖性升高且持续14天【5】研究显示，在健康小鼠中单次皮下注射0.08和0.16 mg/kg的培莫沙肽后，外周网织红细胞在第4天显著增加，红细胞、血红蛋白和血比容在第6天呈剂量依赖性显著增加，并持续至第14天。并且与短效ESA（ESPO3000）相比，培莫沙肽在小鼠体内表现出较为显著的促红效果（图2）。图2.健康小鼠单次给药后的血红蛋白（HGB）变化【5】考虑到培莫沙肽在小鼠体内比在人体内的清除要快得多，因此，培莫沙肽在动物实验中展示的长效性支持其在人体内每月一次给药。健康受试者单次给药试验：血红蛋白升高持续近30天【4】针对健康受试者的药代动力学研究显示，相比安慰剂，培莫沙肽（0.05mg/kg）单次给药后，血红蛋白浓度在给药后迅速升高，约7天达峰，相对基线的平均最大增幅在10~15g/L，之后HGB水平逐渐下降，直到给药后28天仍比基线水平高5g/L左右（图3）。图3.健康受试者中培莫沙肽（0.05 mg/kg）和安慰剂单次给药后血红蛋白浓度变化曲线【4】与此同时，网织红细胞计数在给药后迅速升高，在给药后约9~11天达到最大增幅，之后缓慢下降，约在给药后18~21天回到基线水平。II期临床研究证实培莫沙肽具有PK-PD双延长效应【5】两项分别针对透析和非透析CKD贫血患者的II期临床试验中，患者接受了不同剂量（0.025 mg/kg、0.05 mg/kg、0.08 mg/kg）的培莫沙肽治疗，并进行每4周1次的6次给药。首次给药后可调整剂量以维持HGB水平在10.0-12.0 g/dL的目标范围。透析患者中，首次给药后0.05 mg/kg和0.08 mg/kg剂量组在第2周出现剂量依赖性的显著上升，并在第4周保持高于基线。第2次给药后，三个剂量组的HGB水平均显著上升，约在第5次给药时达到目标范围（图4）。非透析患者中，首次给药后第2周，所有剂量组HGB水平均有上升，且上升幅度与剂量成正比。第4周，HGB有所回落，但仍保持上升趋势，且在第2次给药后，各剂量组的HGB增加幅度趋于相似，并稳定在目标范围内（图4）。图4.各治疗组血红蛋白相对于基线的平均变化曲线【5】在透析和非透析CKD患者中，网织红细胞计数均在首次给药后2周开始增加，并呈剂量依赖性变化，在4周后恢复到基线水平。在第2次给药以及随后的剂量调整之后，三个剂量组的网织红细胞计数上升趋势变得相似。共26例透析或非透析患者参与了药代动力学（PK）研究。给药后，血浆药物浓度随剂量增加而升高，培莫沙肽在透析和非透析患者体内的消除半衰期接近，大约在70小时左右（图5）。图5.首次给药后培莫沙肽的平均血药浓度-时间曲线【5】（A：非透析患者，B：透析患者）II期临床试验结果表明，培莫沙肽在透析和非透析CKD贫血患者中，能够有效地提高并维持血红蛋白水平。培莫沙肽的PK-PD双延长特性通过HGB反应和网织红细胞计数得以体现，支持其每月一次给药。III期临床研究证实培莫沙肽一月一次给药安全有效两项关键III 期临床研究证实了培莫沙肽在透析和非透析CKD 贫血患者中的疗效与安全性。其中，针对透析患者贫血的多中心、随机对照、非劣效III 期临床研究显示，对中国透析患者的贫血治疗而言，每月1 次皮下注射培莫沙肽与常规每周1～3次短效 rHuEPO给药，有效性和安全性相当；在所有预设的亚组中，培莫沙肽的非劣效性一致，甚至表现出优效性趋势。在52 周研究期间，培莫沙肽组的平均HGB水平保持在目标范围内，整个研究期间HGB较基线的平均变化维持在± 1.0 g/dL以内，表明一月一次给药能够持续稳定促红（图6）。且耐受性良好，未报告重度过敏反应，心血管不良事件的发生风险相比对照组更低【6】。图6.透析患者III期研究期间每个访视点平均Hb水平变化（PPS）【6】针对非透析CKD 贫血初治患者的多中心、随机对照、非劣效III 期临床研究也表明，培莫沙肽每月给药1次在疗效上非劣于短效rHuEPO每1~2周给药1次（图7），甚至在升高HGB和维持HGB达标方面展现出更优的趋势，且没有出现新的安全性问题，治疗相关不良事件（AE）和心血管AE 发生率均更低【7】。图7.非透析患者III期研究期间每个访视点平均Hb水平变化（FAS）【7】【结语】2025年1月发布的《指导肾性贫血患者自我管理的中国专家共识(2024版)》中指出，我国肾性贫血患者用药依从性现状较差，可能与工作时间冲突、记忆力减退、药物负担重、担心药物相互作用、药丸较大吞咽困难、注射频率高等因素有关。而使用半衰期较长药物（如培莫沙肽等长效ESAs）可延长用药间隔、减少用药次数，提高患者治疗依从性【8】。培莫沙肽采用三代分支型PEG修饰技术，有效延长半衰期。最新研究还揭示了其能够通过增强与EPO受体结合的稳定性、维持EPO受体表达及下游信号持续激活，从而实现长效促红细胞生成。培莫沙肽仅需每月1次皮下注射给药，相比短效ESA能够大大减少患者注射次数和注射痛苦，以及频繁就诊带来的不便，同时还能减轻医护人员的工作负担，相比口服HIF-PHIs有助减少漏服的可能，因此有助改善肾性贫血患者的治疗依从性，从而提高患者自我管理水平，促进Hb达标并改善预后。参考文献：【1】国家药监局批准培莫沙肽注射液上市. https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/ypyw/20230630195113151.html（发布时间：2023-06-30）【2】培莫沙肽注射液说明书【3】中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组.中国肾性贫血诊治临床实践指南[J].中华医学杂志,2021,101(20):1463-1502.【4】内部研究资料【5】Ma X, Li Z, Zhang L, et al. Overview of preclinical and phase II clinical studies on Pegmolesatide's long-term erythropoiesis stimulating effect via EPOR-mediated signal transduction. J Transl Med. 2025;23(1):144.【6】Ping Zhang, et al. Pegmolesatide for the treatment of anemia in patients undergoing dialysis: a randomized clinical trial. EClinicalMedicine. 2023 Oct 28; 65:102273【7】Xie,Jianteng et al. Randomized Trial of Pegmolesatide for the Treatment of Anaemia in Patients with Non-Dialysis Chronic Kidney Disease. Kidney International Reports.2024.https://doi.org/10.1016/j.ekir.2024.12.002. In Press.【8】指导肾性贫血患者自我管理的中国专家共识工作组,左力.指导肾性贫血患者自我管理的中国专家共识(2024版)[J].中国血液净化,2025,24(1):1-12.植根上海、辐射全球,药融圈作为生物医药产业级战略平台,以"让智慧与人脉无界流动"为使命,构建覆盖药物研发、生产、流通、商业化的全产业链赋能体系。通过智能化云服务、精准资源链接、产业智库与生态社群四大核心引擎,打造中国医药价值流动的基础设施。在全球化与数字化双重浪潮下,药融圈正重新定义医药资源的流通范式--这里不仅是信息与人脉的枢纽站,更是催生产业变革的化学反应器。我们以中国为原点,编织全球医药智慧网络,让每一次精准链接都成为企业跨越式增长的催化剂。