The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability, and efficacy of LE051 intravenous therapy in DMD patients treated with exon 51 skipping therapy.

开始日期2024-10-24

申办/合作机构

上海交通大学医学院

ChiCTR2500099811

/ Recruiting早期临床1期IIT

An early exploratory clinical study evaluating the safety, tolerability, and efficacy of a single intravenous infusion of LE051 in patients with DMD

开始日期2024-08-16

申办/合作机构

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心

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2026-06-17

·生物探索

Cell | 绕过突变，而不是硬修突变：DMD治疗中的circ-arRNA策略为何值得关注？

引言杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）是一种残酷的遗传病：许多患儿在童年早期还能奔跑、跳跃，随后逐渐出现起立困难、步态异常、肌肉无力，最终累及呼吸和心脏功能。问题的根源，往往不是“肌肉不够努力”，而是一个超大的基因：DMD基因，因为突变而无法生产足够的抗肌萎缩蛋白（dystrophin）。 6月10日，《Cell》的研究报道“Long-term reversal of Duchenne muscular dystrophy via circular arRNA-guided exon skipping in monkeys and humans”，提出了一种颇有想象力的策略：不直接改DNA，也不反复给短寡核苷酸药物，而是用环状ADAR招募RNA（circular ADAR-recruiting RNA, circ-arRNA）引导细胞内源性ADAR，在RNA层面诱导外显子跳跃（exon skipping），让原本“读错行”的DMD转录本重新恢复读码框。 DMD的核心难题：不是少了一个字，而是整本说明书读串了 DMD基因突变的后果，常常是开放阅读框（open reading frame）被破坏。可以把它理解为：原本每三个碱基组成一个“词”，一旦缺失的碱基数不是3的倍数，后面的所有“词”都会错位。最终，肌纤维几乎无法生产功能性dystrophin，细胞膜稳定性下降，肌肉在反复收缩中不断损伤、坏死、纤维化。有意思的是，贝克型肌营养不良（Becker muscular dystrophy, BMD）给治疗提供了一个重要线索。BMD患者也可能缺失部分DMD片段，但如果读码框仍然保持“同框”（in-frame），身体还能生产一种缩短但部分可用的dystrophin，病情通常比DMD轻得多。关键逻辑：与其修好每一个突变，不如巧妙地跳过某些外显子，让转录本重新变成同框，生产一种虽不完整但可工作的dystrophin。这也是“外显子跳跃”的逻辑：与其修好每一个突变，不如巧妙地跳过某些外显子，让转录本重新变成同框，生产一种虽不完整但可工作的dystrophin。研究提到，从理论适用范围看，外显子跳跃可能覆盖最多约80%的DMD患者；其中，靶向外显子51的策略约可覆盖13%的DMD患者。这次不是剪DNA，而是“改RNA的剪接选择” 传统反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide, ASO）疗法也能诱导外显子跳跃，但一个现实限制是：RNA更新很快，药物通常需要反复给药。而这项研究采用的是LEAPER 2.0平台。LEAPER的全称是利用内源性作用于RNA的腺苷脱氨酶进行可编程RNA编辑（leverage endogenous adenosine deaminase acting on RNA for programmable editing of RNA）。它的关键分子是circ-arRNA。环状RNA（circular RNA）没有普通线性RNA的5′端和3′端，因此更耐降解，理论上更适合做持久的RNA引导分子。circ-arRNA与目标前体mRNA（pre-mRNA）配对后，可以通过两条路径影响剪接：一条是招募ADAR，把腺苷（adenosine, A）编辑为肌苷（inosine, I），而I在RNA处理中常被当作鸟苷（guanosine, G）识别；另一条是不依赖ADAR催化活性，仅通过空间阻挡影响剪接体（spliceosome）识别剪接受体位点（splice acceptor site, SA）、分支点（branch point, BP）或外显子剪接增强子（exonic splicing enhancer, ESE）。这正是这项研究有分量的地方：它不是单纯“遮挡”一个位点，也不是只依赖一个编辑事件，而是把RNA配对、ADAR占位、多位点A-to-I编辑和剪接调控合在一起。一个编辑位点不够，多位点扰动才真正改变剪接研究人员先在细胞系统中验证机制。结果显示，circ-arRNA即使在ADAR1敲除细胞中，也能诱导一定程度的外显子跳跃，说明空间阻挡本身有效；但当有活性ADAR1存在时，外显子跳跃进一步增强，提示ADAR介导的RNA编辑与空间阻挡存在协同作用。在非DMD内源基因测试中，LEAPER 2.0可让RELA第7外显子跳跃效率达到最高约60%。在DMD相关设计中，优化后的串联表达盒2×U6-circ-arRNA151-v3表现最好，外显子5跳跃效率最高可达约80%。更关键的是，研究人员发现，单独模拟SA位点或BP位点的A-to-G改变，只能轻度提高外显子5跳跃；多个位点组合效果更强，但仍不完全。直到把内含子区域所有腺苷都模拟转换为肌苷时，外显子跳跃达到100%。这说明，在这个系统里，“一个关键碱基决定命运”的叙事并不准确；更符合数据的解释是，多个腺苷编辑共同削弱剪接信号，让剪接体不再把这一段当作必须保留的外显子。这也提出一个值得思考的问题：在治疗设计中，我们通常希望减少旁观者编辑（bystander editing），但在剪接调控场景下，某些非单点编辑反而可能是疗效来源的一部分。风险与疗效之间的边界，需要靠更精细的设计和更长期的数据来确定。猴模型中的一针：从分子恢复到行动改善为了让circ-arRNA进入肌肉，研究人员选择了肌肉嗜性的腺相关病毒（adeno-associated virus, AAV）载体MyoAAV 4E。选择它的重要原因之一，是它对骨骼肌和心肌均有较好的递送能力。对于DMD而言，心肌不是次要靶点，因为心肌病和呼吸问题常常决定长期预后。在携带DMD外显子5突变的恒河猴模型中，研究人员给药剂量为5 × 1013 vg/kg。1岁、外显子5缺失5 bp的猴子在给药后2周，肱三头肌已经能检测到外显子5跳跃；8周时，检测的三块肌肉中均出现外显子跳跃，其中肱三头肌最高约15%。到第34周，平均跳跃效率约10%；到第52周，仍可检测到约4%的外显子跳跃。蛋白层面更值得注意：外显子5相关模型中的dystrophin恢复到约野生型水平的10%，接近BMD中可观察到的水平。肱三头肌在治疗后8周时，dystrophin约达到外显子5删除模型对照的8%。更重要的是，circ-arRNA丰度与外显子跳跃效率高度相关，相关系数达到R = 0.95，说明递送量和表达水平直接影响疗效。血清指标也同步改善。肌肉损伤标志物肌酸激酶（creatine kinase, CK）在治疗后明显下降，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）也下降，提示肌肉病理损伤减轻。为什么同样恢复dystrophin，功能改善却不同？研究里有一个很有启发性的对照：另一只3.5岁、外显子5缺失2 bp的DMD猴子，也出现了外显子跳跃和dystrophin恢复，但站立能力恢复有限。研究人员认为，这可能与疾病进展阶段有关。对于DMD这种持续进展的肌肉退行性疾病，晚一些恢复dystrophin，并不一定能逆转已经发生的肌肉纤维化、坏死和结构重塑。值得反复追问：治疗效果不能只看“蛋白有没有回来”，还要看“组织是否仍有恢复空间”。分子疗效、病理改善和运动功能之间并不是线性关系。这提醒我们：治疗效果不能只看“蛋白有没有回来”，还要看“组织是否仍有恢复空间”。分子疗效、病理改善和运动功能之间并不是线性关系。早干预可能不是锦上添花，而是决定疗效上限的重要变量。在1岁的外显子5缺失5 bp模型中，治疗后猴子的起立时间明显缩短，1小时自发运动中的行走距离和活动次数增加，步态也改善：治疗前步幅短、脚跟印迹缺失；治疗1年后，步长相对足长增加，脚跟接触改善。这些变化说明，分子层面的修正确实传导到了运动行为层面。热点突变模型给出了更耐看的结果外显子5模型还暴露出另一个问题：免疫反应。外显子5跳跃后，新产生的dystrophin可能包含治疗前机体未曾“见过”的片段，从而引发抗dystrophin免疫反应。研究中，外显子5缺失5 bp模型在1年后出现与dystrophin相关的T细胞反应，这可能解释dystrophin水平随时间下降的一部分原因。因此，研究人员进一步建立了一个更贴近临床热点的外显子50缺失7 bp模型，并通过跳跃外显子51恢复读码框。这个模型接受同样剂量的MyoAAV 4E-circ-arRNA治疗。8周时，股四头肌和肱三头肌外显子跳跃效率分别达到31%和62%，dystrophin恢复至野生型水平的3.4%和4.7%。1年后，股四头肌仍有约3%的dystrophin，肱三头肌最高约7%。更重要的是，这个外显子50模型在治疗1年后没有检测到T细胞介导的抗dystrophin免疫反应。行为学上，行走距离、活动次数、步长比例和从俯卧或仰卧状态起立的能力均改善，并且功能获益维持到1.5年。对于只给药一次的AAV递送策略，这样的持续时间是该研究最值得关注的数据之一。从猴到人：三名患者的早期信号研究人员还在患者来源诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）分化出的心肌细胞中测试了外显子51跳跃。两个DMD突变背景分别为外显子49–50缺失和外显子52缺失。AAV递送circ-arRNA后，外显子51跳跃最高达到约80%，dystrophin蛋白恢复到健康对照约60%。这为心肌相关获益提供了体外人源细胞证据。临床部分更谨慎，但也更引人关注。研究人员设计了靶向人DMD外显子51的候选治疗LE051，并在伦理批准的同情用药框架下治疗3名7岁以下DMD患者。其中两名接受2 × 1013 vg/kg低剂量，一名接受5 × 1013 vg/kg高剂量。 8周后，高剂量患者的dystrophin蛋白达到健康对照的2.06%，显示出剂量依赖趋势。运动功能用北极星步行能力评估量表（North Star Ambulatory Assessment, NSAA）衡量，满分34分。两名低剂量患者3个月提高3–6分，6个月提高8分，并在12个月保持获益；其中患者002在6个月达到34分，并维持1年。高剂量患者3个月提高7分，6个月提高8分，9个月达到满分。心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing, CPET）也出现早期改善信号。患者001的峰值摄氧量（peak VO₂/kg）从11.78升至24.61 mL/(kg·min)，氧脉搏（O₂ pulse）从1.58升至3.42 mL/beat；通气二氧化碳斜率（VE/VCO₂ slope）向健康值方向下降。这些指标提示心肺和运动代谢功能可能改善，但由于样本极小，仍应视为探索性结果。安全性方面，3名患者仅报告轻度治疗期间不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs），包括短暂头痛、恶心、呕吐、腹痛等；未观察到治疗相关严重不良事件（treatment-related serious adverse events, TR-SAEs）或剂量限制性毒性（dose-limiting toxicities, DLTs）。患者002在上呼吸道感染时CK升至43,813 U/L，为基线3.6倍，随后下降至7,551 U/L，未伴随肌肉压痛、无力或疼痛。三名患者均未见临床或生物标志物证据支持肝损伤。它让人兴奋，但还不能被过度解读这项研究的价值在于，它把RNA编辑、剪接调控、AAV递送、非人灵长类模型和早期人体数据连成了一条相对完整的转化链。尤其是外显子50热点突变猴模型中，一次系统给药后功能改善维持1.5年，且未检测到抗dystrophin免疫反应，这是一个非常重要的疗效与安全性信号。但局限性也不能忽视。第一，非人灵长类DMD动物数量很少，这是模型成本和周期决定的现实限制，也意味着统计外推必须谨慎。第二，人体数据只有3名患者，且属于同情用药，不是随机、对照、盲法临床试验。NSAA提升幅度超过自然病程中通常预期的年际波动，但发育差异、训练效应、动机因素和照护变化仍不能完全排除。第三，bulk组织检测到的dystrophin恢复水平仍然较低，非人灵长类中约1%–5%的体组织水平可能具有生物学意义，但并不等于肌肉完全恢复正常。第四，AAV递送本身仍有长期表达、免疫、再给药和组织分布等问题，随访超过1.5年后的耐久性仍未知。真正的问题也许不是“这是不是DMD的终点疗法”，而是：当我们不再执着于永久改写DNA，而是选择在RNA层面持续调节剪接，能否在安全性、可逆性和疗效之间找到更合理的平衡？这项研究给出的答案是：至少在当前数据范围内，circ-arRNA引导的外显子跳跃已经不只是一个细胞里的漂亮机制，而是开始在灵长类动物和早期患者中显示出功能意义。对DMD而言，这可能是一条值得认真追踪的新路线；对RNA治疗而言，它也提出了一个更大的问题——未来的遗传病治疗，是否会越来越多地从“改写基因”转向“重写转录本的命运”？参考文献 Guo W, Tang H, Yi Z, Zhang T, Yuan P, Wang C, Ren S, Chang X, Ren J, Tang W, Sun W, Liu J, Yu Y, Lu Z, Shen H, Yi Z, Zhao Y, Tang G, Han J, Zhang W, Liu H, Sun X, Zhang Y, Zhang C, Wu Y, Yang L, Han F, Xu Y, Qu L, Sun X, Wang J, Ji W, Chen Y, Wei W. Long-term reversal of Duchenne muscular dystrophy via circular arRNA-guided exon skipping in monkeys and humans. Cell. 2026 Jun 10:S0092-8674(26)00589-1. doi: 10.1016/j.cell.2026.05.030. Epub ahead of print. PMID: 42269605. 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文： Nature Biotechnology | 当单细胞大模型开始回答：一个基因到底有多重要？ Nature | 年龄只是表象：转录组死亡时钟揭示疾病、损伤与复壮的共同轨迹 Nature Biotechnology | 当蛋白质组学不再只问“有没有”，而开始追问“有多少” Nature | 我们以为线粒体DNA在“变老”，新研究却把答案指向了血液克隆 Cell | KRAS不只在膜上“发号施令”：它还能把自己凝成液滴，推动肠癌生长 Nature | 炎症退场后，造血干细胞还在“记账” Nature Biotechnology | 把产检从“快照”变成“连续剧”：一枚超声贴片，能提前看见胎儿的危险信号吗？ Nature | 人类胚胎不是“小号人体”：一张空间转录组图谱揭开4到8周的发育调度 Cell | 多系统萎缩（MSA）诊断的新突破：TPPP/p25种子活性为何比α-syn更“专一”？ Cell | 空间CRISPR筛选进入单细胞分辨率：SPAC-seq如何连接基因扰动、生态位与免疫功能

2026-06-17

·今日头条

改写生命说明书：中国RNA编辑技术治疗罕见病打破西方垄断

前阵子我刷到一条新闻，看完以后一个人在沙发上坐了很久。新闻不长，但信息量太大：昌平实验室/北京大学魏文胜教授团队研发的RNA编辑技术LEAPER，在治疗杜氏肌营养不良症（DMD）这一严重遗传性罕见病中取得国际领先成果。这是我国原创RNA编辑技术首次进入临床研究，也是国际上首次将RNA编辑应用于DMD治疗。相关研究同时发表在国际顶级期刊《细胞》上。你可能没听说过DMD。我简单说一下：这是一种基因突变引起的疾病，患者通常是男孩，多在三四岁发病，渐渐丧失行走能力，十几岁坐上轮椅，大多数在二三十岁时因呼吸或心力衰竭而离世。我国DMD患者数量位居世界前列，现有的治疗方法只能部分延缓疾病进展，无法逆转病程。这意味着什么？意味着无数家庭看着自己的孩子一天天失去奔跑、跳跃、甚至站立的力气，却束手无策。而现在，中国科学家找到了一个全新的“解题思路”。不是修DNA，是修“说明书” 我自己花了好一阵子才弄明白这个技术到底厉害在哪。说白了，传统的基因编辑是去改DNA本身。DNA就像一本书的原始手稿，改它是最高级别的操作，但风险也最大——万一改错了，后果不可逆。而且要把编辑工具送进细胞核，递送难度非常大，就像要把一把大剪刀塞进一个上了锁的保险柜。而RNA编辑走的是另一条路。RNA相当于DNA的“抄写本”，是制造蛋白质的临时工作图纸。如果你只改这张临时图纸，不改原始手稿，那么蛋白质生产出来就是对的，而且风险低得多——因为RNA会自然降解，就算改错了，过一阵子原来的“抄写本”又回来了，不会造成永久性伤害。 LEAPER技术的精妙之处在于：它不需要递送任何外源编辑酶，只用一段工程化设计的RNA分子，就可以调动人体细胞内天然存在的酶，实现对目标RNA的精准编辑。我觉得这个思路特别“中国”——不是去硬碰硬地跟物理规律对抗，而是巧妙地借力打力，用最小的代价办最大的事。你不需要在基因层面推倒重来，只需要在RNA上“跳过”一小段错误的指令，细胞就能按照修正后的图纸，重新生产出功能正常的蛋白。从15亿人的未满足需求中生长出来的技术说实话，罕见病药物研发，一直是全球药企的“雷区”。为什么？因为市场太小，开发成本太高，商业上不合算。一个DMD患者，从确诊到离世，可能需要十几年的治疗，但患者总数只有几十万人，分摊到每个患者身上的研发成本高得吓人。所以在过去很长一段时间里，这个领域主要靠慈善和公益撑着，大型药企不太愿意进来。中国不一样。我们有将近15亿人口，哪怕是一个“罕见病”，在中国也可能有相当可观的绝对人数。这就给了我们一个西方企业不具备的优势：我们有动力去攻克这些“商业上冷门”的疾病，因为对14亿人来说，每一种罕见病都不算真正意义上的罕见。更深层的变化在于社会认知。我记得小时候，谁家小孩得了个怪病，大家最多叹息一声“命不好”。但现在不一样了——我们开始相信，科学可以对抗命运，技术可以改写剧本。这种信念的转变，才是中国医学科技创新最深厚的土壤。三封“判决书”的改写让我真正破防的，是LEAPER技术已经用在了真实的患者身上。据报道，团队已联合上海交通大学等单位研制出候选药物“LE051”，3名接受治疗的患儿在一年随访期内均表现出显著、持久的运动功能改善。我反复读了好几遍这段话里的每一个词。“显著”——不是勉强能维持，是真的变好了；“持久”——不是昙花一现，是一年之后还在继续改善；“运动功能”——不是实验室里的某个生化指标，是孩子能不能自己站起来、能不能多走两步。这背后是什么？是一年随访期内无数次的评估、抽血、核磁共振、肌肉活检，是一整支科研和临床团队不分昼夜的付出。魏文胜教授说得很朴实：“这是国际上首次将RNA编辑策略应用于杜氏肌营养不良症患者并获得积极临床研究结果，标志着RNA编辑技术正在从实验室研究迈向疾病治疗的新阶段。” 从实验室到病房，这几个字说起来轻飘飘，但走通这条路需要的勇气和韧性，外人根本想象不到。为什么说这是“改写生命说明书” 我一直在想，给这篇文章想一个什么样的核心意象。后来觉得“说明书”这个比喻最贴切。 DNA是生命的原始代码，RNA是这份代码的实时说明书。以前我们只能去动原始代码，风险高、操作难、代价大。而现在，我们学会了在“说明书”这个层面上做文章——该改的改，该跳过的跳过，该重启的重启。更让我服气的是，这项技术的根，完完全全扎在中国。从基础研究到临床转化，从论文到候选药物，整个链条都是我们自己的知识产权。谢晓亮院士说，LEAPER平台的研发及应用是实验室以原创基础研究和尖端技术开发持续推动新药研制的缩影。过去我们说“科技自立自强”，总觉得是一个宏大叙事的口号。但在这里，它不是口号。它是实实在在地回答了一个问题：当市场不想为罕见病买单的时候，我们能不能自己走出一条路来？答案是：能。而且，这条路才刚刚开始。RNA编辑被认为是精准医学的重要发展方向，在遗传病、神经系统疾病等重大疾病治疗领域都有广阔的应用前景。DMD只是第一个窗口，背后是一座尚未开采的金矿。写在最后我不想把这件事拔得太高。科技攻坚从来不是一蹴而就的，LEAPER从基础研究到临床应用，走了至少七八年，中间经历了多少失败和反复，只有当事人知道。而且，3名患者的临床数据还需要更多病例、更长时间的验证。所谓“突破”，有时候只是万里长征的第一步。但我仍然觉得有理由高兴。不是因为我们突然变成了什么“超级大国”，而是因为——我们开始在一项又一项世界级的技术挑战中，留下自己的名字。从“跟着别人做”到“做别人没做过的”，这种转变的意义，怎么强调都不为过。DMD患儿走路的每一步，都是这种转变的证词。而我希望，在不久的将来，更多罕见病的家庭，都能收到这个好消息：您的孩子，有救了。作品声明：仅在头条发布，观点不代表平台立场 #观点创作激励赛#

2026-06-16

·今日头条

1针管1年！中国团队RNA疗法改写DMD患儿命运，首批3名儿童已受益

2026年6月10日，一个改写DMD患儿命运的重磅消息从国际顶尖学术期刊《细胞》传来。北京大学生命科学学院魏文胜团队联合昆明理工大学、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心等合作单位，基于我国原创RNA编辑技术平台LEAPER，成功开发出针对杜氏肌营养不良症（DMD）的RNA外显子跳跃疗法，并在世界上首次实现该技术在罕见病临床治疗中的应用。最引人瞩目的是，研究显示通过环状RNA技术，仅需一次给药，即可使肌营养不良蛋白恢复表达和治疗获益持续超过一年。这是中国原创基因编辑技术首次在临床研究中实现突破性应用，也是国际DMD治疗领域的颠覆性进展。杜氏肌营养不良症，医学界习惯称其为DMD，是一种由DMD基因突变引起的严重遗传性肌肉疾病。患儿通常在儿童时期出现肌无力和运动能力下降，病情随后不断进展，逐渐丧失独立行走能力，最终可能因呼吸衰竭或心力衰竭危及生命。DMD基因跨度超过220万个碱基，是人体最大的蛋白编码基因之一；目前发现的致病突变超过7000种，不同患者的突变类型差异很大。庞大的基因体量和复杂的突变类型，使DMD成为基因治疗领域最具挑战性的疾病之一。在我国，确诊的DMD患者累计约7至9万人，位居世界前列，而现有临床治疗手段只能部分延缓疾病进展，无法逆转病程。环状RNA编辑技术——如何实现“精准修复” 要理解这项技术的革命性，首先需要了解DMD的致病根源。DMD致病基因的异常通常表现为外显子缺失或突变，导致基因的“阅读框”破坏，细胞无法正确读取遗传信息来生产功能完整的肌营养不良蛋白。这种蛋白质是维持肌肉正常功能的关键，它的缺失直接导致肌肉逐渐萎缩退化。传统的治疗思路往往是尝试“修补”缺失的基因片段，但面对超过7000种不同类型的突变，这种方法显得力不从心。魏文胜团队提出的RNA编辑策略则采取了全然不同的路径——不是修补缺失的“砖块”，而是巧妙地“跳过”它。研究人员设计特定的RNA分子，利用细胞内天然存在的RNA编辑机制，在RNA加工过程中主动“跳过”发生异常的外显子，使细胞能够按照修正后的指令重新产生具有功能的肌营养不良蛋白。这一策略的核心优势在于：它不需要向细胞递送大型外源编辑蛋白，治疗系统更加精简，也有望降低外源蛋白引发免疫反应的风险。而这项技术中最具创新的部分，在于其所采用的“环状RNA”载体。环状RNA与传统的线性RNA相比，具有结构稳定、不易被降解、可在细胞内长期存留的独特优势。其环状结构能够有效抵抗RNA酶的降解作用，免疫原性也更低，是作为长效“跳跃指令”传递者的理想选择。通过AAV载体递送，这些环状RNA分子能够精确引导细胞内的剪切机制完成特定外显子的跳过操作。理论上，通过针对不同外显子进行设计，基于LEAPER平台的外显子跳跃策略可以覆盖约80%的DMD患者。这在单一技术方案中是一个相当可观的数字，为广泛的患者群体带来了希望。 RNA编辑与传统基因疗法的“赛道”差异为了充分认识这项技术的革新价值，有必要将其与现有的DMD治疗方案进行对比分析。对阵反义寡核苷酸（ASO）疗法：目前国际上已有多种ASO药物获得批准用于特定类型的DMD患者，例如Eteplirsen等药物。这些药物同样采用外显子跳跃策略，通过反义寡核苷酸与目标RNA结合，调控剪接过程。然而，传统ASO疗法存在一个根本性局限——RNA分子的半衰期相对较短，患者需要定期终身注射，通常每1-4周就需要接受一次治疗。这种频繁的给药模式不仅给患者家庭带来沉重的经济和时间负担，也增加了注射相关风险和不确定性。相比之下，基于环状RNA的LEAPER技术实现了一次注射，效果持续一年以上的革命性突破。环状RNA的稳定性使其能够在细胞内长期存留，持续发挥治疗作用。研究团队将环状ADAR招募RNA通过AAV载体递送至DMD疾病模型猴体内，实验结果显示仅需一次给药，就能实现持续超过一年的肌营养不良蛋白恢复表达和治疗获益。接受治疗后，模型动物肌肉组织中的肌纤维坏死、炎症反应和纤维化程度均有所减轻，活动能力、步行距离、步幅及足跟着地情况得到改善。对阵传统基因编辑（如CRISPR-Cas9）：这里体现的是两种截然不同的技术哲学。CRISPR-Cas9等传统基因编辑技术旨在对基因组DNA进行永久性“改写”，通过直接切割DNA双链并引入修复，实现遗传信息的永久性改变。这种方法虽然具有“一劳永逸”的潜力，但也伴随着显著的风险——DNA双链断裂可能触发细胞应激反应，存在脱靶风险和潜在的基因组不稳定性，伦理考量也更为复杂。 LEAPER技术则选择了RNA层面的调控路径。它不改变遗传物质本身，而是在RNA加工过程中进行临时性调控，作用效果在一定意义上具有可逆性。由于不涉及DNA层面的永久性修改，其在安全性层面被认为更具可控性。研究人员利用人体细胞内天然存在的ADAR酶（一种作用于RNA的腺苷脱氨酶），实现单碱基精度的A-to-I编辑，整个过程中无需额外递送任何外源编辑蛋白。这种差异体现了两种不同的“治愈”理念：一种是永久修复遗传缺陷，一种是长效调控基因表达。对于像DMD这样复杂的疾病，RNA编辑技术提供了一种更为渐进、可控的治疗选择。临床曙光：首批试验数据与未来展望技术要走出实验室，临床验证是关键一步。研究团队在完成非人灵长类疾病模型验证后，进一步将候选药物LE051推进至临床研究。目前已有3名DMD患儿接受治疗。截至治疗后一年随访，初步结果显示令人鼓舞的积极信号：患儿体内的外显子跳跃水平明显提高，并呈现剂量依赖性增加；肌营养不良蛋白表达得到恢复，多项运动功能评估指标呈现持续改善趋势。研究人员还观察到呼吸肌功能改善的积极信号，这对于改善DMD患者生存质量具有重要意义。在安全性方面，截至目前，在接受治疗的非人灵长类疾病模型和患者中，研究团队未观察到与治疗相关的严重不良事件，也未发现明显的免疫毒性、器官损伤或其他系统性安全风险信号。这对于一种创新疗法而言是至关重要的基础。然而，从早期临床试验走向广泛应用，还有一系列验证步骤需要完成。研究团队需要进一步扩大临床试验规模，纳入更多患者进行长期疗效与安全性追踪。治疗效果的持久性、最佳给药剂量和频次、对不同突变类型患者的适用性等问题都需要通过更大规模的研究来确认。从试验走向市场的道路上也存在诸多挑战。规模化生产工艺的建立、严格的质量控制体系、符合监管要求的临床数据积累，以及最终的监管审批路径，每一个环节都至关重要。环状RNA的生产工艺相对复杂，如何在保证质量的前提下实现规模化生产、控制成本，是决定疗法能否惠及广大患者的关键因素。若该疗法最终成功上市，可能带来DMD疾病管理范式的根本性转变——从目前的对症支持和延缓进展，转变为通过一次性或间隔期很长的病因治疗，实现长期缓解甚至功能恢复。这不仅仅是医学技术的进步，更是对患者生活质量、家庭负担和社会医疗成本的全面改善。深层思考：突破之后，如何跨越“可及性”鸿沟？当科学突破带来治疗希望的同时，一个更为现实的问题也随之浮现：这种颠覆性疗法如何才能真正惠及需要它的患者？医保定价难题是首当其冲的挑战。对于这种可能具有“一次性治愈”或长期缓解效果的创新疗法，其高研发成本应如何通过定价回收？传统按次计费的药品定价模式在应对这种长期有效的疗法时显得力不从心。医保支付体系面临的价值评估难题是：应该单纯衡量药品本身的生产成本，还是应该全面考量其能够为患者和社会节省的终身治疗成本、护理费用以及生活质量改善？按疗效付费、分期付款等创新支付模式开始在国内外得到探索。例如，在CAR-T细胞治疗领域，已有企业尝试推出按疗效价值支付计划，如果治疗效果未达预期，患者可获得部分费用返还。这种模式在一定程度上将疗效不确定性的风险在企业和患者之间进行分摊，但实施过程中面临疗效评估标准、返还机制设计等复杂问题。天价药费破解需要从多层次视角寻找解决方案。国家罕见病药物保障机制可能需要在其中扮演重要角色。2025年全国特例单议申请病例达到243.5万例，审核通过207.1万例，医保基金支出约612.6亿元，这表明医保体系正在尝试为复杂重症、高费用病例提供特殊支付通道。商业保险的创新补充也是一个重要方向。通过开发针对特定罕见病的专项保险产品，或在现有健康险中增加罕见病保障责任，可以为患者提供另一层保护。企业社会责任与患者援助计划同样不可或缺，通过建立患者援助基金、开展慈善赠药项目，可以帮助最困难的患者群体获得治疗机会。从长远来看，技术进步带来的工艺优化可能是降低成本的最终路径。随着生产工艺的成熟、规模化效应的显现以及技术本身的迭代升级，生产成本有望逐步下降，从而降低治疗费用。确保突破性科技成果不只停留在论文和少数人身上，而是能惠及广大患者，这需要学界、产业界、支付方和政策的共同持续努力。科学突破与普惠可及是相辅相成的两翼，任何一方的滞后都会影响最终价值的实现。点亮希望，任重道远 2026年6月10日发表于《细胞》的这项研究，其意义远超一篇学术论文。对于数万DMD患儿和他们的家庭，这是一束穿透长期阴霾的希望之光；对于中国生物医药领域，这是原创科研实力从“跟跑”到“并跑”甚至“领跑”的重要标志；对于全球罕见病治疗，这是一条崭新技术路径的成功探索。从技术原理的巧妙设计，到非人灵长类模型的充分验证，再到首批患者的初步临床获益，LEAPER平台的发展轨迹展示了中国科学家在基因治疗领域的系统性创新能力。而环状RNA作为治疗载体的应用，更是为RNA治疗领域开辟了新的可能性。然而，我们也必须清醒认识到，从早期临床试验到真正成为患者可及的治疗选择，还有很长的路要走。疗效的持久性、安全性的长期追踪、生产成本的优化、支付模式的创新，每一个环节都需要严谨的科学验证和务实的社会协调。这项突破带给我们的不仅是技术上的兴奋，更是对罕见病治疗生态系统的全面思考。当“治愈”从遥不可及的梦想变为触手可及的可能时，如何构建一个让创新成果能够普惠患者的支持体系，变得比以往任何时候都更加紧迫。期待在不久的将来，更多DMD患儿能够受益于这一中国原创的RNA编辑技术；也期待这一技术平台能够扩展到更多由外显子突变引起的遗传病治疗中，为更广泛的罕见病患者群体带来新的治疗选择。科学的光芒应该照亮每一个角落，创新的成果应该惠及每一个需要的人。对于这种可能改变罕见病患者命运的创新疗法，你认为如何平衡高研发成本与患者可及性之间的关系？

100 项与 LE-051 相关的药物交易

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