Shanghai Jiao Tong University School of Medicine

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 胚胎发育中，三胚层的细胞大量增殖分化，产生各种不同功能的细胞，形成组织器官。在此过程中，组织维持其干细胞基因组稳定性面临巨大挑战。发育器官组织微环境如何形成和传递信号，激活干细胞内源性的基因组稳定机制目前尚不清楚；该保护机制不足或异常如何导致发育相关疾病（如儿童肿瘤）的发生，也亟待研究。 2024年12月5日，上海交通大学医学院洪登礼团队在 Nature 期刊发表了题为：Fetal hepatocytes protect the HSPC genome via fetuin-A 的研究论文。 该研究以胚胎造血发育为模型，揭示了胚胎发育组织维持干细胞基因组稳定性及胚胎发育相关疾病起源的机制。 研究团队先建立肝细胞示踪和敲除小鼠模型，研究发现，在胎儿肝脏（胎肝）发育早期，大量造血干/祖细胞（HSPC）由胎盘迁移至胎肝，而此时肝细胞数量相对较少。如此肝细胞的“滞后”发育，使大量刚迁入的HSPC得不到有效的微环境保护，导致其基因组不稳定；在受到基因毒性物质刺激时，易产生DNA断裂和突变，启动白血病的发生。随着胎肝发育进行，肝细胞数量增多，HSPC的基因组稳定性增强。 通过胎肝肝细胞与HSPC体外共培养证实，肝细胞可以分泌细胞因子保护HSPC的基因组。对肝细胞培养上清和胎肝组织进行质谱分析，鉴定到胎球蛋白A（fetuin-A）具有基因组保护作用。Fetua基因敲除的小鼠，胎肝中HSPC的基因组稳定性显著降低；将fetuin-A通过胎盘注射进入肝脏后，HSPC的基因组稳定性显著增强，由此证明了肝细胞通过分泌fetuin-A保护HSPC的基因组。 进一步研究发现，fetuin-A结合到HSPC表面的TLR4受体，激活TLR4-MYD88-bZIP通路，上调核酸解旋酶BLM的表达，通过解除HSPC因复制转录冲突产生的R-loop结构，维持HSPC的基因组稳定性。通过R loop测序分析发现，R loop主要富集在造血调控和白血病突变常累及的基因上。Fetua基因敲除后，这些基因上的R loop水平显著增高，敲除小鼠对白血病明显易感。 同样的保护机制，在人类胎肝中也得到验证；并且，在胎肝发育的早期（前三个月）此保护机制同样缺乏，HSPC对基因毒物损伤非常敏感。进一步检测婴儿患者骨髓血血清中fetuin-A浓度，发现白血病组明显低于良性组，证明低浓度fetuin-A与儿童白血病的发生密切相关。 综上所述，该研究首次揭示了胚胎发育组织保护其干细胞基因组的机制，并证明该机制与发育疾病（如儿童肿瘤）的发生密切相关（如图1）。该研究将为进一步研究发育疾病的发病学和预防医学提供重要的理论和实验指导。基于所揭示机制，研究人员可以开发预测和预防儿童白血病发生的试剂盒和药品。 图1：珊瑚礁（胎肝）为鱼类（造血干祖细胞）提供了良好的栖息地，以抵御鲨鱼（基因毒物）的攻击。当珊瑚（肝细胞）数量较少时（胎肝发育早期），珊瑚礁的保护作用不足，鲨鱼会对鱼类构成威胁（儿童白血病发生）。 上海交大基础医学院助理研究员郭晓林博士、博士研究生王一丁和刘彦君为论文的共同第一作者，洪登礼研究员为论文的通讯作者。同济大学附属同济医院妇产科李怀芳主任和初磊博士、上海交大医学院附属上海儿童医学中心朱华博士、武汉大学李国红教授、伦敦大学学院Tariq Enver教授、北京大学白凡教授、武汉大学陈亮教授、上海交通大学医学院陈国强院士、上海交大医学院陈磊教授、中国科学院惠利健教授，复旦大学徐国良院士，对研究给予了指导、合作和支持。该研究得到了国自然重点项目，国自然国际合作重点项目，国自然联合基金重点项目、上海高水平地方高校创新团队等项目资助。 论文链接： https://www.nature.com/articles/s41586-024-08307-x 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

“ 点击蓝字 关注我们 王磊/尤启冬团队在Angew. Chem和J. Med. Chem发表靶向分子伴侣系统的小分子药物设计系列研究成果 PPS  近日，药学院王磊/尤启冬团队在靶向分子伴侣系统复杂蛋白互作的小分子药物设计方向取得进展，相关成果发表于权威期刊Angewandte Chemie International Edition（IF:16.6）和学科顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF：6.9）。 分子伴侣系统在维持蛋白稳态中扮演着重要角色，负责调控众多底物蛋白的成熟折叠与翻译后修饰。其中HSP90-CDC37-PP5-Kinase互作体系调节蛋白激酶成熟，并且在肿瘤发展进程中发挥重要作用。如何实现该复杂体系的精细化调控以获得适宜的治疗窗口是困扰学界已久的药物设计难题。CDC37是重要的共伴侣蛋白，在肿瘤细胞中特异性高表达，负责识别蛋白激酶并稳定其部分折叠构象，最终交由HSP90完成激酶的折叠成熟，是潜在的药物靶标。然而，CDC37蛋白表面缺乏经典药物口袋，小分子设计困难。 近日，王磊/尤启冬团队、上海交通大学医学院的张健教授、恒瑞医药全球研发总裁张连山教授作为共同通讯作者在在Angew. Chem发表题为“Allosteric CDC37 inhibitor disrupts chaperone complex to block CDK4/6 maturation”的研究论文。该研究发现了首个靶向CDC37的小分子化合物DDO-6079，其以变构作用机理同时实现了对HSP90-CDC37和CDC37-CDK4/6复杂蛋白互作的协同抑制。此外，研究还阐明了DDO-6079逆转Palbociclib耐药的机制，结果表明DDO-6079通过抑制CDK4/6的成熟和降低CDK6蛋白的热稳定性，进而恢复CDK4/6抑制剂在耐药细胞中的敏感性。药学院2021级博士生张立晓、2020级博士生刘伟、上海交通大学医学院助理研究员郑振、药学院副教授张秋月、2021级硕士生何彦仪为该文共同第一作者。 PP5也是一种重要的共伴侣蛋白，同时具有磷酸酶属性，负责调节底物蛋白的磷酸化状态，进而影响底物蛋白的活性、稳定性等重要特性。然而，目前对调控PP5的继发生物学效应研究尚不明确，致使靶向PP5药物应用受限。为此，王磊/尤启冬团队同时进行PP5抑制剂和激动剂开发，并先后在J. Med. Chem发表题为“Design and Synthesis of 7 Oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic Acid Derivatives as PP5 Inhibitors To Reverse Temozolomide Resistance in Glioblastoma Multiforme”和“Allosteric Activation of Protein Phosphatase 5 with Small Molecules”的研究论文，且均为当期封面文章。PP5抑制剂28a可诱导细胞周期阻滞和逆转TMZ耐药性；PP5激动剂DDO-3711的研究解决了因PP5自抑制状态产生的激动剂设计难题，还发现其与HSP90抑制剂联合使用在降低热休克蛋白毒性方面的潜在价值。两项研究探索了PP5调控效应及应用，为PP5的研究和应用提供了新的工具和思路。药学院王磊研究员和尤启冬教授为通讯作者，2021级博士生李泽坤、2022级硕士生郭沫辰和2023级硕士生顾明晓为抑制剂研究共同第一作者，药学院副教授张秋月、2021级硕士生颜玲和2021级博士生张立晓为激动剂研究共同第一作者。 以上工作获得了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、中国科协青年人才托举工程、中国博士后科学基金、中国药科大学兴药青创学者培育等项目的资助。 文章来源：中国药科大学药学院 美编排版：朱玲欣 文章审核：周碧远 朱玲欣 罗琪 【免责声明】以上内容来源于互联网，不代表本平台立场或观点；如有侵犯作者著作权，请及时与我们联系（Tel：025-83271227，或直接在微信平台留言），我们将及时更正或删除。 《药学进展》杂志由国家教育部主管、中国药科大学和中国药学会共同主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。 《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.216，具有较高的影响力。 《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。 联系《药学进展》↓↓↓ 编辑部官网：pps.cpu.edu.cn； 邮箱：yxjz@163.com； 电话：025-83271227。 欢迎投稿、订阅！ 往期推荐 聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航 我知道你在看哟

云顶新耀（HKEX 1952.HK）是一家专注于创新药研发、临床开发、制造和商业化的生物制药公司，今日宣布耐赋康®（布地奈德肠溶胶囊，NEFECON®）已成功纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》（“国家医保药品目录”）。新版国家医保药品目录将于2025年1月1日起正式生效。 耐赋康®作为全球首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）完全批准的IgA肾病治疗药物，于2023年11月通过优先审评程序正式获得中国国家药品监督管理局(NMPA)的批准，用于治疗原发性IgA肾病的成年患者，是中国唯一获得IgA肾病适应症的治疗药物。耐赋康®首次参加谈判即成功纳入国家医保药品目录，再次证明其是一款填补临床空白、满足患者急需、疗效和安全性俱优的创新药物。 罗永庆 云顶新耀首席执行官 感谢国家医保局将耐赋康®纳入国家医保药品目录，体现了国家医疗保障体系对耐赋康®临床应用价值的认可。IgA肾病在我国有约500万患者，每年新增确诊患者超过10万人。我们相信，随着耐赋康®此次入保，将有更多中国IgA肾病患者有机会使用这款创新药物，并从中获益。未来，我们将积极配合国家及相关部门推进医保落地工作，全力保障各地患者的用药需求，助力中国IgA肾病患者群体的健康管理和生活质量提升。 陈楠教授 上海交通大学医学院 附属瑞金医院肾内科 主任医师 上海交通大学二级教授、 博士生导师 上海交通大学医学院附属 瑞金医院终身教授 中国医药教育学会临床肾脏病 专业委员会主任委员陈楠教授 非常高兴看到耐赋康®成功纳入国家医保药品目录。IgA肾病在我国患者群体庞大，发病年龄较轻，易进展至终末期肾病。跟欧美人群相比，中国人群的IgA肾病患者疾病进展快，预后差，一旦进展至终末期肾脏病，将为患者个人、家庭乃至社会带来极大的医疗负担。作为国内首个且唯一获批的IgA肾病对因治疗药物，耐赋康®自中国大陆获批以来，已帮助越来越多的IgA肾病患者从中获益。期待未来在医保政策的支持下，更多IgA肾病患者可以尽早开启对因治疗，助力疾病管理，拥抱美好生活。 耐赋康®全球III期临床试验NefIgArd研究中国人群数据分析显示，耐赋康®减少66%肾功能下降，疾病进展至透析或肾移植的时间预估可延缓12.8年。凭借创新的作用机制和临床优势，耐赋康®已经得到了国内外多个权威治疗指南的推荐，包括近期被纳入《2024版KDIGO IgA肾病和IgA血管炎临床管理实践指南（公开审查版》，并被证实是迄今为止唯一被证明可以降低致病性IgA和IgA免疫复合物水平的治疗方法，进一步确立了耐赋康®在IgA肾病治疗中的一线基石地位。 耐赋康®于今年5月在中国大陆开出首张处方，并相继在中国澳门、中国香港、新加坡中国台湾与韩国获批。 关于耐赋康®（NEFECON®） 耐赋康®(NEFECON®)是布地奈德肠溶胶囊，作为全球首个对因治疗IgA肾病的药物，是靶向肠道黏膜B细胞的免疫调节剂，能减少50%肾功能下降1，在中国人群中能延缓肾功能衰退达66%2，预计将疾病进展至透析或肾移植的时间延缓12.8年3。同时布地奈德首过代谢程度达90%4，具有良好的安全性。耐赋康®专为IgA肾病患者研制，每颗胶囊含布地奈德4mg，通过特殊的迟释及缓释双重制剂工艺，将布地奈德靶向释放于回肠末端的黏膜B细胞（包括派尔集合淋巴结），胶囊溶解后，三层包衣微丸持续稳定释放布地奈德，高浓度覆盖整个靶区域，从而减少诱发IgA肾病的半乳糖缺陷的IgA1抗体（Gd-IgA1）产生，进而干预发病机制上游阶段，达到治疗IgA肾病的作用。 2019年6月，云顶新耀与Calliditas Therapeutics 签订独家授权许可协议，获得在大中华地区和新加坡开发以及商业化耐赋康®的权利。该协议于2022年3月扩展，将韩国纳入云顶新耀的授权许可范围。 关于云顶新耀 云顶新耀是一家专注于创新药和疫苗研发、临床开发、制造和商业化的生物制药公司，致力于满足亚洲市场尚未满足的医疗需求。云顶新耀的管理团队在中国及全球领先制药企业从事过高质量研发、临床开发、药政事务、化学制造与控制（CMC）、业务发展和商业化运营，拥有深厚的专长和丰富的经验。云顶新耀已打造多款疾病首创或者同类最佳的药物组合，公司的治疗领域包括肾科疾病、感染性和传染性疾病、自身免疫性疾病。有关更多信息，请访问公司网站：www.everestmedicines.com。 前瞻性声明 本新闻稿所发布的信息中可能会包含某些前瞻性表述，乃基于本公司或管理层在做出表述时对公司业务运营情况及财务状况的现有看法、相信、和现有预期，可能会使用“将”、“预期”、“预测”、“期望”、“打算”、“计划”、“相信”、“预估”、“确信”及其他类似词语进行表述。这些前瞻性表述并非对未来业绩的保证，会受到风险、不确定性及其他因素的影响，有些乃超出本公司的控制范围，难以预计。因此，受我们的业务、竞争环境、政治、经济、法律和社会情况的未来变化及发展等各种因素及假设的影响，实际结果可能会与前瞻性表述所含资料有较大差别。本公司及各附属公司、各位董事、管理人员、顾问及代理未曾且概不承担更新该稿件所载前瞻性表述以反映在本新闻稿发布日后最新信息、未来项目或情形的任何义务，除非法律要求。 参考文献 1.Lafayette R,et al. Lancet. 2023 Sep 9;402(10405):859-870. 2.2023ASN. Oral presentation. 3.Jonathan Barratt,et al. 2023 ASN. Poster no. SA-PO886. 4.Edsbäcker S,et al. Aliment Pharmacol Ther. 1999 Feb;13(2):219-24.