The beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1) is the predominant β-secretase, cleaving the amyloid precursor protein (APP) via the amyloidogenic pathway. In addition, BACE1 as an amyloid degrading enzyme (ADE), cleaves Aβ to produce the C-terminally truncated non-toxic Aβ fragment Aβ34 which is an indicator of amyloid clearance. Here, we analyzed the effects of BACE1 inhibitors on its opposing enzymatic functions, i.e., amyloidogenic (Aβ producing) and amyloidolytic (Aβ degrading) activities, using cell culture models with varying BACE1/APP ratios. Under high-level BACE1 expression, low-dose inhibition unexpectedly yielded a two-fold increase in Aβ42 and Aβ40 levels. The concomitant decrease in Aβ34 and secreted APPβ levels suggested that the elevated Aβ42 and Aβ40 levels were due to the attenuated Aβ degrading activity of BACE1. Notably, the amyloidolytic activity of BACE1 was impeded at lower BACE1 inhibitor concentrations compared to its amyloidogenic activity, thereby suggesting that the Aβ degrading activity of BACE1 was more sensitive to inhibition than its Aβ producing activity. Under endogenous BACE1 and APP levels, "low-dose" BACE1 inhibition affected both the Aβ producing and degrading activities of BACE1, i.e., significantly increased Aβ42/Aβ40 ratio and decreased Aβ34 levels, respectively. Further, we incubated recombinant BACE1 with synthetic Aβ peptides and found that BACE1 has a higher affinity for Aβ substrates over APP. In summary, our results suggest that stimulating BACE1's ADE activity and halting Aβ production without decreasing Aβ clearance could still be a promising therapeutic approach with new, yet to be developed, BACE1 modulators.

2024-08-01·Applied biochemistry and biotechnology

Unravelling the Untapped Pharmacological Potential of Plant Molecules as Inhibitors of BACE1: In Silico Explorations for Alzheimer’s Disease

Article

作者: Kalaimathi, Karunanithi ; Amalraj, Singamoorthy ; Prabhu, Srinivasan ; Vijaya Prabhu, Sitrarasu ; Ayyanar, Muniappan ; Shine, Kadaikunnan ; Thiruvengadam, Muthu

Alzheimer's disease (AD) is an extremely complex, heterogeneous, and multifactorial neurodegenerative disease clinically characterized by progressive memory loss and progressive decline in cognitive function. There is currently no effective treatment for the onset and/or progression of the pathophysiological diseases of AD. The global prevalence of this disease has increased in recent years due to modern lifestyle. Therefore, there is an urgent need to develop a drug with significant neuroprotective potential. Since plant metabolites, especially polyphenols, have important pharmacological properties acting against β-amyloid (Aβ), Tau, neuroinflammation, and oxidative stress, such phytochemicals were selected in the present research. Using the Schrödinger tool (Maestro V.13.6), the drug potency of these metabolites was studied after installation in the highly configured workstation. Among the 120 polyphenols docked, amygdalin showed notable docking values of - 11.2638, followed by eriocitrin (- 10.9569), keracyanin (- 10.7086), and amaroswerin (- 9.48126). The prominent MM-GBSA values of these molecules were - 62.8829, - 52.1914, - 68.6307, and - 63.1074, respectively. The MM-GBSA energy values demonstrated the drug stability of these molecules for β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1 (BACE1)-causing AD. In the absorption and distribution assessment, these phytochemicals showed significantly better values than the inhibitors CNP520. The chosen phytochemicals have been demonstrated as non-hepatotoxic; however, the BACE1 inhibitor CNP520 is hepatotoxic. In both the molecular docking and ADMET assessments, these natural chemicals have shown optimism as potential drug candidates for Alzheimer's disease. However, in order to understand the detailed biological metabolism of these compounds in AD, they need to be evaluated in in vivo studies to validate its efficacy.

2024-06-30·Global health & medicine

BACE1 inhibitor drugs for the treatment of Alzheimer's disease: Lessons learned, challenges to overcome, and future prospects<sup>† </sup>

作者: Ghosh, Arun K

Alzheimer's disease (AD), first diagnosed over a century ago, remains one of the major healthcare crises around the globe. Currently, there is no cure or effective treatment. The majority of drug development efforts to date have targeted reduction of amyloid-β peptide (Aβ). Drug development through inhibition of beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1), resulted in promising early clinical studies. However, nearly all small molecule BACE1 inhibitor drugs failed to live up to expectations in later phase clinical trials, due to toxicity and efficacy issues. This commentary aims to provide a brief review of over two decades of BACE1 inhibitor drug development challenges and efforts for treatment of AD and prospects of future BACE1-based drugs.

项与 BIVP-1 相关的新闻（医药）

2023-03-22

·生物谷

MN：阿尔茨海默病候选药物BACE1抑制剂为何败走？科学家找到了它促进认知衰退的机制！

这项研究首次清晰地证明了BACE1可以切割gp130产生sgp130，抑制BACE1的活性会导致BACE1对神经元上gp130的裂解减少，增加神经元上gp130的含量并减少大脑中sgp130的含量，这阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆的重要因素，随着人口老龄化的不断加重，AD已经成为近在眼前的危机。经典理论认为Aβ沉积是AD的病理原因之一，因此针对性地开发了多款药物。β分泌酶BACE1是将淀粉样前体蛋白（APP）转变为Aβ的催化酶之一，抑制BACE1的活性能够减少Aβ蛋白的产生。已有多款BACE1抑制剂进入临床试验，它们可以有效地抑制BACE1的活性，并减少大脑以及脑脊液中的Aβ蛋白，但是由于存在包括非进展性认知衰退在内的副作用[1-3]，多数药物止步于2/3期临床试验。目前还不清楚为何BACE1抑制剂会引起患者认知衰退。近期，由德国神经退行性疾病中心的Stefan F. Lichtenthaler领衔的研究团队，在Molecular Neurodegeneration上发表最新研究成果[4]，揭示了BACE1不为人知的新功能。他们发现，在非人类灵长类动物以及人类中，BACE1可以切割IL-6受体β亚基（gp130），从而影响神经元中IL-6的信号转导。由于可溶性gp130（sgp130）在健康状态下可以作为一种缓冲体系，防止过度的IL-6信号对神经元造成不利影响，因此长期抑制BACE1使得接受治疗的个体对IL-6信号的不利影响更为敏感。论文首页截图由于不同分子结构的BACE1抑制剂均可以引起认知衰退，并且这些药物对中枢神经系统BACE1的活性抑制可以达到75%以上，Lichtenthaler团队猜测这可能是由于过强地抑制了BACE1对某一个或某几个底物的裂解，从而引起神经系统的副作用。为了寻找可能被BACE1裂解的蛋白，他们收集了3只猕猴在口服BACE1抑制剂MBI-4前后的脑脊液样品，利用质谱寻找差异蛋白质。他们发现服用BACE1抑制剂后，脑脊液中SEZ6、IL6ST（gp130）、VCAM1胞外结构域的丰度以剂量依赖的方式显著降低。其中，SEZ6是已知的BACE1底物；IL6ST是细胞因子受体gp130，已有的研究认为它可能是BACE1底物[5,6]。为了进一步确认上述的发现，他们又进行了一次独立实验，给猕猴服用正在进行临床试验的BACE1抑制剂verubecestat，检测其脑脊液中含量变化的蛋白质。结果显示，服用verubecestat后，脑脊液中的SEZ6、CACHD1、LRRN1、L1CAM和sgp130表现出剂量依赖性的减少。以上两次实验均表明，抑制BACE1的活性能够减少sgp130，提示gp130是一种潜在的BACE1底物。 gp130可能是BACE1的底物为了探究上述现象在人类中是否也存在，Lichtenthaler团队收集了健康年轻人服用BACE1抑制剂verubecestat前后的脑脊液样品，通过WB以及ELISA检测脑脊液中的SEZ6以及sgp130的含量。结果显示，服用verubecestat后，人类脑脊液中SEZ6以及sgp130的含量显著减少。这些数据提示，SEZ6和sgp130可以作为BACE1的药效学活性标记物。既然来自非人灵长类以及人类志愿者的数据均表明gp130可能是BACE1的底物，那么接下来就是要证实BACE1是否真能够切割gp130。通过体外实验，Lichtenthaler团队直接地证实BACE1确实能够切割膜结合型gp130产生sgp130。基于小鼠原代神经元的实验也表明，在活体神经元中BACE1确实可以切割gp130产生sgp130。 BACE1对gp130的体外切割作用由于gp130介导IL-6的下游信号转导，且sgp130能够抑制IL-6的反式信号，因此Lichtenthaler团队想知道抑制BACE1的活性，是否会通过影响sgp130的丰度，从而影响神经元对IL-6的应答。为此，他们使用小鼠原代神经元进行实验，使用IL-6和IL6R复合物（H-IL-6）刺激神经元，通过添加C3来抑制BACE1的活性。结果显示，抑制BACE1后，IL-6下游的STAT3磷酸化水平显著升高。这可能是因为抑制BACE1活性后，细胞膜上的gp130增加，因此增强了IL-6的下游信号转导。如果将H-IL-6与sgp130共孵育一段时间再添加至培养基中，神经元中STAT3的磷酸化水平会显著降低，这表明sgp130可以与膜结合型gp130竞争性结合H-IL-6，从而阻碍神经元响应IL-6刺激。在兴奋性毒性以及生长因子缺乏的情况下，gp130信号对神经元具有保护作用，因此研究团队使用不完全培养基培养小鼠原代神经元，比较添加或不添加BACE1抑制剂C3的情况下，H-IL-6对神经元的保护作用。结果显示，抑制BACE1提高了神经元对H-IL-6的敏感性，使更多的神经元存活下来。综合上述数据，抑制BACE1的活性不仅可以减少gp130的切割，增强神经元向下游转导IL-6信号的能力，还能够减少sgp130的产生，减少对IL-6反式信号的抑制。这两方面的作用都能够提高神经元对IL-6信号的敏感性。然而，IL-6对神经系统来说是一把双刃剑，虽然在正常发育过程中IL-6可以促进神经发生并促进神经元存活，但是IL-6信号的过度激活会对神经系统造成损伤[7]。考虑到AD患者血清中IL-6的浓度高于健康人，抑制BACE1提高神经元对IL-6的敏感性对AD患者来说可能并不一定是一件好事。抑制BACE1能够影响神经元中IL-6反式信号转导总的来说，这项研究首次清晰地证明了BACE1可以切割gp130产生sgp130，抑制BACE1的活性会导致BACE1对神经元上gp130的裂解减少，增加神经元上gp130的含量并减少大脑中sgp130的含量，这会导致神经元对IL-6信号更加敏感。考虑到已有的研究显示，IL-6信号的过度激活与AD的认知功能下降有关[7]，因此，BACE1活性的强烈抑制可能会通过增强神经元对IL-6信号的敏感性，而导致患者认知能力受损。 Lichtenthaler团队的这一发现，对于BACE1抑制剂的临床开发具有重大意义。例如，可以将临床3期试验中脑脊液或者血液中sgp130减少的程度，与患者的认知衰退幅度进行联合分析，借此寻找到一个安全的sgp130含量范围，针对性地减少BACE1抑制剂的用量。而且，已经有临床前研究表明，将BACE1的活性降低50%或者更少仍然能够减少淀粉样斑块的增加[9]。因此，或许可以找到一个用药方案，既能减少淀粉样斑块也能避免治疗带来的严重副作用。参考文献： 1. McDade E, Voytyuk I, Aisen P , Bateman RJ, Carrillo MC, De Strooper B, et al The case for low‑level BACE1 inhibition for the prevention of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2021;17(11):703–14. 2. Henley D, Raghavan N, Sperling R, Aisen P , Raman R, Romano G. Prelimi‑ nary results of a trial of Atabecestat in preclinical Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2019;380(15):1483–5. 3. Wessels AM, Lines C, Stern RA, Kost J, Voss T, Mozley LH, et al Cognitive outcomes in trials of two BACE inhibitors in Alzheimer’s disease. Alzhei‑ mers Dement. 2020;16(11):1483–92. 4. Müller SA, Shmueli MD, Feng X, et al. The Alzheimer's disease-linked protease BACE1 modulates neuronal IL-6 signaling through shedding of the receptor gp130. Mol Neurodegener. 2023;18(1):13. Published 2023 Feb 21. doi:10.1186/s13024-023-00596-6 5. Stutzer I, Selevsek N, Esterhazy D, Schmidt A, Aebersold R, Stoffel M.Systematic proteomic analysis identifies beta‑site amyloid precursor protein cleaving enzyme 2 and 1 (BACE2 and BACE1) substrates in pancreatic beta‑cells. J Biol Chem. 2013;288(15):10536–47. 6. Hemming ML, Elias JE, Gygi SP , Selkoe DJ. Identification of β‑secretase (BACE1) substrates using quantitative proteomics. PLoS One.2010;4(12):e8477. 7. Lyra ESNM, Goncalves RA, Pascoal TA, Lima‑Filho RAS, Resende EPF , Vieira ELM, et al Pro‑inflammatory interleukin‑6 signaling links cogni‑ tive impairments and peripheral metabolic alterations in Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry. 2021;11(1):251 8. McDade E, Voytyuk I, Aisen P , Bateman RJ, Carrillo MC, De Strooper B, et al The case for low‑level BACE1 inhibition for the prevention of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2021;17(11):703–14

临床1期临床2期

2022-11-25

·Insight数据库

全球大药企近年失败的临床项目盘点

全球顶尖 Big Pharm 的整体水平，也难逃新药研发 10% 成功的铁律。从大药企失败的临床项目以及管线策略出发，看国内创新药的研发。大药企创新药研发成功率辉瑞 21 年初对公司 5 年临床试验成功率做了更新（只统计新分子实体 NME 项目，2 期和 3 期临床的 5 年滚动平均值，1 期研究的 3 年滚动平均值），以及行业平均水平的比较（Industry 包括艾伯维、礼来、吉列德、强生、BMS、默克、诺华、辉瑞、罗氏、赛诺菲、艾尔建、拜耳 12 家企业）。我们可以看到，即便是全球顶尖 Big Pharm 的整体水平，也难逃新药研发 10% 成功的铁律。新药临床成功率不单与药企研发能力挂钩，也受到临床开发策略（保守 or 激进），管线与临床的数量，涉足的技术方向、用药领域等多因素影响。这也导致各大企业间临床成功率有较大的差异（本文主要从临床失败项目反面角度进行讨论）。我们根据能够统计的信息对礼来、罗氏、艾伯维、默沙东、阿斯利康、BMS、赛诺菲 7 家大药企近 5 年失败项目进行整理，下面根据市值排序逐一分析。礼来礼来的管线聚焦于糖尿病、肿瘤、免疫、神经系统 4 大用药领域，也仅一页 PPT 便概括了在研的临床项目，属于走简而精的高品质路线。同时礼来也是大药企中少数管线不以肿瘤为先的公司之一，且在各领域相对平均的布局，这样的战略让礼来一直低调而稳健前进。当下礼来储备的产品管线储备具有强劲的周期前景，短期内虽有专利到期的培美曲塞与胰岛素市场严重下滑，但阿贝西利、依奇珠单抗、恩格列净、度拉糖肽的强劲增长也让营收保持稳定，更重要的是 Tirzepatide 与 Donanemab 两款重磅炸弹前景广阔，商业化成型后将带来可观的收入，帮助公司带来新的增长。图 1 礼来临床管线储备（来源：礼来）2017 年至 2022Q3 礼来终止或失败项目共 53 项，其中 1 期阶段终止的项目占比超 50%，而 3 期及以上失败的项目有低于 20%，这一定程度上与礼来肿瘤管线占比较小有关。其中重要的后期项目失败包括：阿贝西利在 KRAS 突变 NSCLC 在 III 期临床中错失 OS 终点；雷莫芦单抗挑战 1L 线胃癌失败；JAKi 巴瑞替尼 SLE 的 3 期临床失败；恩格列净 1 型糖尿病拓展的失败；以及迫于市场激烈的竞争压力放弃的阿贝西利 HER2+BC III 期临床、IL23 单抗 mirikizumab 银屑病 sBLA。此外 18 亿美元收购 ARMO Bioscience 获得的 IL-10 项目 pegilodecakin，首个 III 期临床失败后也不再继续推进。图 2 2017 年至 2022Q3 礼来失败的后期临床项目（来源：礼来，丰硕创投整理）罗氏罗氏当下处于产品管线「新旧交替」的关键时期，制药业务中肿瘤「老三驾马车」遭到生物类似药的冲击，近两年合计收入下滑 30% 以上，2020、2021 年分别留下了高达 $70 亿、$40 亿的销售大坑。近些年罗氏也不断扩充管线储备，其中 NME 在 1/2/3 期临床研究达到 51/21/10 项；上市产品适应症拓展临床也高达 65 项，其中 3 期临床高达 46 项。图 3 罗氏临床管线储备（来源：官网）罗氏的临床项目中肿瘤药占了半壁江山，而 2、3 期失败的项目也多发生在肿瘤领域。由于早前错失了 IO 治疗的先机，K 药 O 药已占领了大部分市场，罗氏只得加快阿替利珠单抗的适应症拓展，并重押 TIGIT 靶点力求夺回市场。或许是临床开发过于激进，导致 IM 系列与 Skyscraper 系列临床多个 3 期研究接连受挫。此外，乳腺癌领域口服 SERD giredestrant 也在 2 期临床中错失 PFS 主要终点。神经系统领域也是罗氏仅次于肿瘤的细分领域，产品管线布局的靶点多且适应症广。在这一领域中，罗氏也在不少热门药物如 Aβ 单抗、Tau 蛋白、α-Syn 单抗的后期临床中失败。近一年中，作为原本最有希望带来大体量销售增长的 TIGIT 单抗、SERD、Aβ 单抗接连在 III 期临床中失败，无疑让失去重磅品种的罗氏雪上加霜。图 4 2017 年至 2022Q3 罗氏失败的临床项目（来源：罗氏，丰硕创投整理）艾伯维艾伯维 2019 年收购艾尔建后原有免疫疾病、肿瘤、神经领域上，新增了眼科、医美管线。艾伯维「药王」修美乐专利在 2018 年到期（欧洲市场已开始下滑），最重要的美国市场专利明年也将到期。免疫疾病领域作为艾伯维的核心市场，修美乐之后公司再度推出两颗「超新星」——JAK 抑制剂 Rinvoq 和 IL-23 抑制剂 Skyrizi。图 5 艾伯维临床管线储备（来源：艾伯维）从临床开发上看艾伯维失败的后期临床项目集中在肿瘤、免疫领域。肿瘤领域，主要包括 PARP 抑制剂 Veliparib 在多个实体瘤 III 期临床上失败，以及早期 58 亿美元收购获得的 EGFR ADC 失利。自免领域失败项目多止步与于 2 期研究，3 期临床失败较少出现，证明艾伯维在优势领域发挥相对更为稳定。图 6 艾伯维失败的临床项目（来源：艾伯维，丰硕创投整理）默沙东K 药支撑了默沙东 2021 年 40% 的制药收入，也将在 2028 年迎来专利悬崖。而默沙东现有的管线储备稍显单薄，难以补齐 K 药百亿市场的体量，近两年公司也不断「买买买」寻找 K 药之后的增长动力。肿瘤作为默沙东的核心市场，K 药之后虽有 CTLA-4、TIGIT、LAG-3 一众候补，但 CPI 赛道如今已拥挤过度，默沙东现有的肿瘤管线并不占优。年初重金收购 Seagen 的计划，也是默沙东欲通过 ADC 药物加强在肿瘤的布局。此外，默沙东去年以 115 亿美元收购了 Acceleron 扩充公司心血管产品管线，今年 10 月份主要候选药物 Sotatercept 不负众望在肺动脉高压 3 期临床中获得成功。图 7 默沙东临床管线储备（来源：默沙东）默沙东官网对于临床披露比较简单，因此我们没有对其失败临床进行完整统计，尽可能记录一些重要管线的失败临床项目。K 药获批后已斩获超过 30 多项适应症，开设的临床项目以及涵盖的适应症也非常之多，不免也经历了一些失败的 3 期研究，近期联用仑伐替尼在一线 HCC 中失败令人较为意外。此外，早期备受关注肿瘤免疫治疗 IDOi、AD 药物 BACE1 两款产品「折戟」也颇为遗憾。图 8 默沙东失败的临床项目（来源：默沙东，丰硕创投整理）阿斯利康阿斯利康的管线储备在 Big pharma 中也是数一数二的，截止 2022H1 共有 184 项研发管线，单是短期内预估的产品上市项目数已经让在座的大药企震惊。图 9 阿斯利康管线获批预期图（来源：阿斯利康）阿斯利康管线繁多但公司也擅长于管线「瘦身」，从 2018 开始便有超过 70 项临床试验被移除（包括临床失败与战略清理），不过 2、3 期项目超过半数。尽管阿斯利康今年几款管线产品的表现十分亮眼（DS-8201、口服 SERD），但也无法忽视近些年失败的临床项目。包括 IL-5R 单抗两项 III 期临床折戟，开发近 10 年的合成致死 Wee1 药物被移除，以及早期死磕 CTLA-4 单抗 tremelimumab——与 durvalumab 联用中经历多个失败 III 期临床，心血管领域达格列净在 2 项 III 期临床失败。图 10 阿斯利康失败的临床项目（来源：阿斯利康，丰硕创投整理）阿斯利康优势在于管线多且均衡发展由 5~7 大品种支撑总收入，并且补充的产品未来市场前景十分可观。值得一提的是，阿斯利康在乳腺癌与肺癌两大适应症的布局，乳腺癌上由 ADC 药物 DS-8201、口服 SERD、AKT 抑制剂 capivasertib 形成罗网式布局，肺癌有 EGFR 奥希替尼、PD-L1 单抗、cMET 抑制剂、Trop-2 ADC 多靶点覆盖。百时美施贵宝BMS 在 2019 年收购新基后业务集中在肿瘤、血液、心血管与免疫领域，以免疫检查点抑制剂为主线，细胞疗法、细胞因子作为补充支线的 IO 疗法是 BMS 管线的核心组成，其它重点管线还包括「度胺」类以及抗凝剂系列产品。图 11 百时美施贵宝临床管线布局（来源：百时美施贵宝）近两年，BMS 最令人惋惜的临床项目便是 18 年以 36 亿美元获得 IL-2R 激动剂 Bempeg 作为公司免疫治疗管线强有力的补充，但在接连两项临床错失终点后，只得终止与 Nektar 的合作。以及 O 药与 Y 药在不断拓展适应症的过程中，也经历不少失败的 III 期临床，尤其是在大适应症肺癌上 O 药频频挫败。图 12 百时美施贵宝失败的后期临床项目（来源：BMS，丰硕创投整理）赛诺菲作为大药企的赛诺菲一向为人诟病在研发驱动上高度依赖合作伙伴再生元。2017Q4 至 2022Q3 赛诺菲终止临床项目高达 73 项（其中 2、3 期约占 65%）。2018 年赛诺菲聘请罗氏前高管 John Reed 对其研发业务进行改造直接砍掉了 38 项研究管线，其中包括 13 个临床阶段项目。在 2019 年剥离糖尿病和心脏病业务，专注特药（免疫、罕见病、血液、神经、肿瘤）、疫苗、普药（糖尿病、心血管和成熟药品领域，2020 年至 2021 年赛诺菲并购/引进投资近 150 亿美金，以充实自身管线。图 13 赛诺菲后期临床管线（来源：赛诺菲）但即便是管线瘦身外加「买买买」也难掩赛诺菲药物开发仍旧窘迫，多个被看好的品种临床纷纷折戟：乳腺癌「基石」SERD 药物 amcenestrant 三项临床研究接连失败，25 亿美金收购的偏向性 IL2 抗体宣告停止临床研究，36.8 亿美金收购获得获得的两款 BTKi 药物 rilzabrutinib 在 3 期临床失败、tolebrutinib 被 FDA 暂停两项 III 期研究，以及早期 17 亿美元获得的 SGLT-1/2 抑制剂多个 3 期临床终止。图 14 赛诺菲失败的后期临床项目（来源：赛诺菲）对于大药企管线策略的思考重磅产品专利悬崖，大药企如何应对？大药企均凭借着重磅药物跻身行业前列，一款「重磅炸弹」级产品足以成就一家公司，但也会在专利悬崖之后留下巨大销售空缺，药企管线储备需要有足够强的周期特性，形成新旧产品交替。下面我们看看重磅产品面临专利悬崖的代表公司艾伯维、默沙东、罗氏三家企业不同的表现。艾伯维面临修美乐与伊布替尼两大药王产品专利悬崖来临之际，在自免领域发力推出了 Risankizumab 和 Upadacitinib 两款潜力产品，同时 19 年收购艾尔建入局眼科、医美两大潜力赛道。艾伯维顺利为自己的长久发展打开新的篇章，当下市值也由 2020 年 $130B 翻倍达到 $270B。默沙东近几年来都是 K 药一枝独秀的局面，早期市值也一直在$200B 上下徘徊，默沙东想要有所突破就必须摆脱 K 药独大的局面。然而在肿瘤领域打造出下一个「PD-1」并不容易，免疫检查点赛道拥挤不堪，默沙东接棒的 CPI 单抗差异化优势并未突显（最有看点的 TIGIT 领域罗氏噩耗连连），外加年初欲重金收购 Seagen 进军 ADC 赛道的计划也没了下文。默沙东在去年 115 亿美元收购 Acceleron 后，决心推动管线多元化发展，在今年 4 月投资者会议上表示将大力押注心血管领域——计划在未来 8 年内上市 8 款药物，预计 2030 销售额将达到 100 亿美元以上。距离 K 药专利到期还有 5 年，也给默沙东打造 K 药之后的新增长留有一丝喘息之机，接下去的几年将是决定默沙未来发展走向的重要时间点。罗氏的情况则难言乐观，由于「三架马车」专利到期却未有超重磅产品接棒（新三架马车当下销售表现虽不错，长远来看还稍差点意思），近三年来市值在 $250~$300B 区间里徘徊。2021 年、2022 H1 罗氏诊断业务分别增长 29%、11%，而制药业务仅勉强维持 3%~4% 增长。依靠诊断业务罗氏整体收入虽保持增长，但也难抵今年多款重磅产品在接连宣告失败，市值从 2022Q1 顶峰$320B 一度跌回三年前$250B 水平。大药企「买买买」产品频繁失败，怎么看？在上述失败项目的梳理中，不难发现几乎大药企都有重金并购或 license in 的管线上栽跟头的情况，早期巨额投入一时之间犹如泥牛入海。并购、license in 早已是大药企扩充管线的重要战略手段，部分重金交易项目的失败同样也只是创新药研发「高风险、高投入」特征的投射。同样，创新药「高回报」特征也在交易项目中突显，艾伯维两大药王修美乐和伊布替尼，默沙东的 K 药，赛诺菲 BMS 的 O 药、来那度胺，赛诺菲的度普利尤单抗，阿斯利康的大杀器 DS-8201 均是通过并购引进得到。Drug Discovery Today 杂志上 21 年的一篇研究显示，1999 至 2018 年 20 年间 14 家代表性大药企研发的 NME，60% 来源于并购与药品许可，40% 来自于自研，由此可见外部创新在大药企管线发展中发挥重要作用。大药企局限于稳健却繁杂的内部工业体系，在细分领域的研发上不如 Biotech 高效灵活，但大药企能够利用资源、现金的优势帮助产品将商业化潜力发挥到最大。并购、引进的重点应当回归到产品价值之中，企业结合管线发展战略，对产品风险/回报的综合考量，大药企既不能一通胡买，也不应单靠「自我创新」而断绝外部创新。图 15 14 家代表大药企 1999 至 2018 年间开发 NME 起源（资料 1）在大药企手中折戟项目，怎么看国内快速跟随的产品？我们在大药企失败临床中看到不少熟悉声音：TIGIT 单抗、PD-L1/TGFβ双抗、IL-2 细胞因子、口服 SERD 都是国内药企跟随布局的热门产品。甚至个别品种已是 Biotech 管线的重要价值组成（例如 TIGIT 单抗于百济神州，CD47 单抗于天境生物），大药企在临床失败无疑也让国内 Biotech 研发以及股价都蒙上一层阴影。不过，我们也应当注意到一些大药企折戟项目背后的成功案例：PD-1 治疗一线肝癌 BMS 的 O 药、默沙东 K 药+仑伐替尼王牌组合均在 III 期临床中告败，而信达「双达」组合、恒瑞「双艾」组合、百济替雷丽珠单抗都在 III 期研究中成功。O 药 K 药相继失利后，复宏汉霖斯鲁利单抗成为首个在一线 SCLC III 期临床成功的 PD-1 单抗。乳腺癌「大佬」罗氏口服 SERD、AKTi 两个乳腺癌项目都失败了，阿斯利康在以上两个项目相继成功与前者形成对比，在 SERD 项目中折戟的还有赛诺菲。造成临床失败的因素有很多，不能因一款药物的失利就对同类产品以「失败」一言而蔽之，对于快速跟随的项目而言，后者应汲取前人经验在临床中更加谨慎。国内快速跟随的策略并非不可取，只要跟得够快或是定位「Me Better」产品，需要警惕的是盲目跟风的策略。参考文献资料 1、R&D efficiency of leading pharmaceutical companies – A 20-year analysis免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

生物类似药临床3期专利到期并购

100 项与 BIVP-1 相关的药物交易

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