Boehringer Ingelheim GmbH

作者｜文心三星生物（Samsung Biologics）今年很忙。这家韩国CDMO公司近期宣布，已扩大与百时美施贵宝（BMS）的现有生产协议，根据该协议，三星生物制剂将在其位于韩国松岛的最新也是最大的4号工厂生物制造工厂提供CDMO服务。根据一份文件，这笔交易价值约2.42亿美元，约合17.7亿人民币。 医药合同外包服务即 CXO，是依附于药物研发、生产的外包产业链，起源于20世纪80年代的美国。 其中，CDMO为药企提供从公斤级到吨级的定制生产服务，侧重高技术附加值的工艺开发；CDMO在CMO的基础上提供创新药生产时所需要的工艺流程研发及优化、配方开发及试生产服务，并进一步提供定制生产服务。BMS是三星生物的老朋友了。三星生物的一号工厂始建于2011年，工厂设计产能是3万升。于十年前的2013年正式交付投产，同年就拿到了来自BMS（百时美施贵宝）的大单。业界盛传BMS彼时把自己的当家药物O药的生产技术转移到了三星，其对三星的信任可见一斑。2013年开始投产的三星生物，正式运营距今正好整整十年。十年的时间里，O药在市场上所向披靡，一步步登顶为药王；三星生物也在这十年中快速崛起、突破、赶超，在2022年实现近24亿美元的营收，并在2023上半年继续爆发式增长，一步步成长为了CMO行业的领军企业。在接下2013年BMS的订单后3个月，三星生物又接待了另一个大户：罗氏。罗氏当时的“三驾马车”利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗市场巨大。为了接下罗氏的单，三星立刻上马了二期生产基地，二期产能为15万升。随着业务越做越大，2017年11月21日，韩国松岛经济自贸区三星生物第三工厂动工建设，设计产能18万升。时任韩国总统朴槿惠专程到场参加剪彩。三星生物于今年6月开始运营第四家工厂，这家工厂面积为21万平方米，相当于29个足球场大小。据公开资料统计，三星生物目前已有的4个工厂总产能达到60.4万升，领先龙沙（Lonza）及勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim），相当于全球CDMO市场的近30%。第五家工厂生产能力预计为18万升，将于2025年4月完工后开始运营。一旦启动，三星生物制剂的综合生产能力将达到78.4万升，将保持世界第一的生产能力。7月26日，三星生物公布了2023 Q2业绩。根据三星生物公布的业绩说明来看，2023Q2营收约6.78亿美元，同比增长33%；营业利润约1.98亿美元，同比增长49.4%；净利润约1.45亿美元，同比增长21.6%。2023年上半年，综合收入达到了约12.43亿美元，对比2022年上半年约9.11亿美元的收入，同比增长约36.5%。对比行业龙头龙沙（Lonza），2023年上半年，Lonza销售额为约36.3亿美元，同比增长3.2%，净利润约4.78亿美元，同比下降17.5%，营收增长疲软。虽然体量上遥遥领先，但仅个位数的销售额增长和高达两位数的净利润下降，Lonza的2023上半年答卷在三星生物面前显得黯然失色。再来看药明生物，药明生物在2023上半年保持了不错的增长，6月份，药明生物在投资者开放日中披露，预期上半年营收同比增长10%，扣除新冠项目收入同比增长超50%。公司业绩指引维持原预期全年同比增长30%，扣除新冠项目同比增长60%。业绩预期虽然增长喜人，但药明生物今年上半年（6月20日以前）新增CDMO项目仅25个，对比2022年1-4月新增47个，全年新增120个，药明生物新增项目呈现断崖式下跌。三星生物的业务，大有井喷之势。与BMS的协议仅是三星生物制品公司在2023年签署的几笔交易中的最新一笔。另一项主要交易是与辉瑞达成的两笔交易，总价值近9亿美元。7月4日，三星生物一则简短消息引发全球多家医药媒体报道：三星生物拿到辉瑞订单，此次订单额为8.97亿美元，合人民币62.79亿元。据三星生物， 8.97亿美元的订单来源于两份合同：一份是今年3月份两者达成的1.83亿美元的订单合作，而后辉瑞加码至1.93亿美元；另一份交易是价值7.04亿美元的全新制造协议，合人民49.28亿元，这是三星生物建厂以来接到的最大一笔单笔订单。这些合同将持续到2029年12月31日，辉瑞公司可以通过第四工厂生产生物仿制药，用于肿瘤学和炎症的产品。“到2029年时，我们将负责生产辉瑞的多款生物类似药，包括肿瘤学、炎症以及免疫疗法。这种多款产品的长期合同，证明了我们的生产能力、速度和质量，”签订新的订单后，三星生物对外如此表示。韩国主流媒体《韩国先驱报》6月5日发文称：三星生物已与全球十大制药企业中的七家达成合作，包括阿斯利康、莫德纳、葛兰素史克、辉瑞和礼来。凭借与BMS的最新合同，该公司在2023年迄今已赢得价值20亿美元的制造合同，2023年上半年,三星生物俨然成为亚太地区CDMO行业里当之无愧的龙头。然而，三星生物的野心不仅限于此。最近三星生物还对ADC领域摩拳擦掌，跃跃欲试，曾不止一次在多个场合表示过：将加大对ADC业务的投入。如果和辉瑞的关系继续维持。在辉瑞收购完Seagen后，三星生物的ADC订单量或许也不在话下。三星正在继续扩大其能力，投资于ADC设施以及专门的mRNA制造厂和额外的无菌灌装能力。三星生物的CEO John Rim在6月份的一份声明中表示：“通过加快产能扩张和提供全面集成的服务，我们希望缩小救生生物医学的供需差距。”三星正通过修建五厂筹划新的生物园区。该园区最终将拥有四个设施，总容量为72万升。三星在一份声明中表示，所有四个设施将“通过自动化物流连接起来，以最大限度地提高产量和效率，并将下一代技术与全数字化系统相结合，以提供无缝的客户通信”。“生物园区二期建成后，三星生物将拥有132.4万升的总容量。”今年4月份，韩国生物技术产业组织与美国生物技术创新组织签署了一项协议，目的是加强双方生物经济领域的联系。韩国官方媒体报道称：这是两国签署的第一份此类协议。据协议，双方将共同确保稳定供应链管理，其中包括分享有关两国政策变化的信息；同时，两国还将加强在研发、药物生产和市场趋势方面的信息共享。三星生物是韩国知名大集团三星旗下的CDMO企业，自然在美韩的生物医药合作中扮演重要角色。对此，三星生物技术CEO曾表示，“通过这个协议，我们期待共同分享彼此的生物产业未来战略。这对两国都十分关键。”三星生物从2011年创立之初就确立了生产生物类似药的目标。创新药要打造爆款很难，但生物类似药已经得到市场验证，才会有企业去“仿制”，这和化药仿制药的思路是一致的：虽然利润不高，但好在需求量大。在今年4月份，三星生物发布了首份关于美国生物类似药市场的报告。三星生物指出，美国对生物类似药的引入将会刺激市场竞争，“将会在降低美国医疗成本方面发挥重要作用”。尤其是抗肿瘤领域，在相关生物类似药推出后三年，该领域产品价格下降几乎50%以上。三星生物近几年突然加速，也许暗示着全球生物制药进入到新一轮抢市场的重要节点。据沙利文保守估计，全球CDMO规模在2023年将达到906亿美元，中国的CDMO市场规模将达到953亿人民币。新晋公司如三生制药旗下的晟国医药，信达旗下的夏尔巴，复宏汉霖旗下的安腾瑞霖，荣昌旗下的迈百瑞，等等无不想从这块巨大的蛋糕上分一杯羹。经历过铺天盖地建厂后的产能过剩，面对价格战的一片红海，虽然国内市场似乎并不用担心三星的正面竞争，但如何走出国门，在海外大型跨国药企业务上与三星等一众CDMO企业同台竞技，或许将是国内CDMO公司下一步需要考虑的问题。希望国内的药明康德们可以迎头赶上。参考资料：[1] Samsung Biologics Strikes $242M Manufacturing Deal with BMS for Cancer Antibody，Biospace[2] Samsung Biologics accelerates timeline of new fifth plant to be operational by April 2025，bio-itworld[3] 全面战争：三星生物冲击药明CXO宇宙，西北哽 拇指药略[4] 谁能阻止三星生物，Randoll bioSeedin柏思荟[5] 三星生物，接单接到手软，氨基君 氨基观察[6] 跨国药企加速甩开中国CDMO？三星生物又收一份大礼，烟酰胺 健识局[7] 全球前十CXO 2023战况：赛默飞顶不住了，药明系坐稳TOP3，CDMO狼烟起，E药经理人免责声明：“药渡Daily”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。END👇关注药渡数据媒体矩阵

GENEVA, Sept. 29, 2023 /PRNewswire/ -- This World Heart Day, the World Heart Federation (WHF) is urging all sectors and citizens to join forces and take down cardiovascular disease (CVD) from its "number one killer" position. Continue Reading Awkward Yeti for World Heart Day, bringing awareness to the world’s number one killer: cardiovascular disease. Conditions of the heart or blood vessels including stroke and heart failure killed more than 20 million people in 2021 yet up to 80 per cent of premature heart attacks and strokes can be prevented. Many affected by high-trending CVD rates include those under 55 years of age, and people in low- and middle-income countries and in some high-income countries. The global #UseHeart movement springs from the annual World Heart Day campaign to drive year-long awareness and action to reverse the debilitating impacts of CVD. Professor Daniel J. Piñeiro, President of WHF said: "The figures are so staggering that in 2013, ischaemic heart disease featured in the Guinness Book of World Records. We want to set a new record, one that improves the health and access to care for every citizen and mobilises everyone to improve cardiovascular health." CVD prevalence can be traced to gaps in care systems, variable access to prevention, diagnosis, and treatment. Though relatively easy to monitor and treat, high blood pressure remains the leading risk factor for developing CVD. National health systems must expand coverage of essential services for CVD and other circulatory conditions, prioritise primary care and early screening, allocate public funding and ensure an adequate workforce. Lifestyle and affording beneficial daily choices are also key factors in maintaining healthy hearts. Proper nutrition, recreation and regular exercise, sleep, and rest are vital; the same goes for staying off tobacco and avoiding harmful use of alcohol. The #UseHeart movement's inaugural partnership with Iqniter, a leader in health training devices to encourage physical activity through its Counting Hearts Initiative, is one example of global collaboration. Iqniter will donate part of the proceeds from sales of its precision heart rate armbands in support of WHF's vision of cardiovascular health for all. WHF has also teamed up with Nick Seluk, the artist and comics illustrator in the character of Awkward Yeti with an Instagram following of more than 1.9 million globally. Seluk's illustrations on health care themes including this one for WHF has drawn the admiration of medical practitioners and lay persons alike for its hard-hitting messages to raise awareness around the globe. "Through World Heart Day and the year-long #UseHeart movement, the World Heart Federation reaches more than 2 billion people every year. With all that we know, improving cardiovascular health is definitely achievable. This is everyone's movement and everyone's chance to make change for good," said Professor Piñeiro. Notes to Editors The World Heart Federation (WHF) is an umbrella organisation of more than 200 Members, and represents the global cardiovascular community, uniting patient, medical, scientific, and civil society groups. WHF's three-fold mission is to connect and lead the CVD community, translate science into policy, and stimulate knowledge exchange. For more information, visit . World Heart Day on 29 September annually is a campaign that reaches across all walks of life to raise awareness and highlight the vital actions that all of us in health, policy, the private sector and beyond must take throughout the year. For WHD 2023, #UseHeart #KnowHeart focuses on the essential step of becoming aware and knowledgeable about cardiovascular health—our own and that of those in our lives—and encouraging everyone else to do the same. The campaign rallies the global community to engage in fun activities, increase public education, and advocate for universal access to CVD prevention, detection, and treatment. Boehringer Ingelheim and Lilly Alliance and Servier are proud to continue supporting and sponsoring World Heart Day. For more information, visit #UseHeart is a movement that springs from the growing support for WHD. It offers all individuals the chance to learn about their cardiovascular health and that of their parents, children, friends, and community, encouraging others to improve awareness. We know that connection and community have positive impacts on cardiovascular health and promote thriving, empathetic societies. The global #UseHeart movement is for health, well-being, and productivity. The #UseHeart movement is also a celebration of the strides made in raising awareness, improving, and expanding treatments, and using telemedicine and other digital interventions. Photo - Logo - SOURCE The World Heart Federation

IL-11是IL-6相关细胞因子家族的一员，最初被描述为在血小板生成中起到作用。现在发现它具有多种功能，并且与IL-6的功能并非重叠冗余。IL-11的结构和作用通路IL-11的蛋白分子量为19 KDa，具有1型四α螺旋束结构。和其他IL-6相关细胞因子一样，IL-11拥有一个关键的、普遍表达的细胞膜受体gp130。但IL-11受体α亚基的表达具有和IL-6受体不同的信号传导特异性。这决定了IL-11能激活与IL-6不同的细胞类型，在炎症、肿瘤和组织实质性纤维化中起到作用。Acta Cryst.IL-11Rα的表达模式受到更多限制，在成纤维细胞、肌成纤维细胞和上皮细胞等基质细胞上高表达。生理过程中IL-11信号基因缺失可导致牙齿萌出延迟和颅缝狭窄。下游信号通路：Clinical and Experimental ImmunologyIL-11结合IL-11Rα与普遍表达的gp130同二聚体结合可引发信号级联反应。在细胞表面发出初始信号后激活JAK、STAT3、MAPK和AKT磷酸化，从而根据细胞类型和环境产生所需的反应。不过，非常早期的瞬时STAT3信号传导会通过释放IL-33和CCL20而导致炎症，持续的ERK信号传导则能诱发导致纤维化过程。IL-11诱导的纤维化受到STAT3抑制后会造成内质网应激和XBP-1剪切增加，若长期持续则会导致细胞死亡。但IL-11介导的纤维化重编程依赖于下游ERK而非STAT3信号传导。在靶器官中，IL-11激活ERK后，会导致肝激酶B1发生磷酸化并失活。这会导致AMPK失活并激活mTOR，从而精准导致纤维化。IL-11在组织炎症性纤维化中的表达纤维化是指由于炎症导致器官实质细胞发生坏死，组织内细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程，导致组织结构损伤和器官功能出现障碍，是慢性炎症发展的最后阶段。局部器官表现心脏纤维化：慢性心力衰竭患者的IL-11循环水平升高。心脏成纤维细胞中的IL-11上调，介导TGF-β1的促纤维化作用。肺部纤维化：在特发性肺纤维化(IPF)的组织中，IL-11表达水平升高，重组hIL-11以不依赖于ERK的STAT3方式驱动肌成纤维细胞生成。IL-11是衰老相关的肺纤维化(SASP)的组成部分，并且以旁分泌方式可以在远端细胞中传播和放大纤维化，并可以进一步促进衰老。IL-11还可以调节肺部IL-13的产生，抑制肺上皮祖细胞成熟。其他细胞因子如IL-17可以调节IL-11水平。肝纤维化：人肝星状细胞表达丰富的IL-11Rα以及gp130。在对乙酰氨基酚引起的肝损伤中，IL-11充当肝毒性分子，导致细胞死亡。在体内饮食诱导的肝纤维化模型中，IL-11Rα缺失或IL-11/IL-11Rα的中和可以预防甚至逆转小鼠的肝纤维化并使高血糖正常化。酒精性肝炎患者的IL-11血清水平也较高。胰腺纤维化：IL-11和IL-11Rα水平升高。胰腺星状细胞响应TGF-β和结缔组织生长因子(CTGF)上调IL-11。用IL-11Rα阻断抗体治疗，可减少纤维化、炎症、ERK、STAT 激活和促炎细胞因子的水平。生物钟失调导致的胰腺纤维化则缺失Bmal1，从而驱动TGF-β-IL-11-IL-11R轴的激活。眼部纤维化：眼压不受控制的情况下接受滤过手术的青光眼患者泪液中的IL-11显着升高。研究观察到TGF-β刺激是通过引起IL-11启动子去甲基化达到提高IL-11水平的效果的。眼眶成纤维细胞中的IL-11Rα的表达最高。IL-11中和抗体和ERK抑制可显著减轻眼眶成纤维细胞中IL-11诱导的肌成纤维细胞的生成。自身免疫性疾病许多自免病的表现是全身炎症和纤维化。例如：与健康对照相比，早期弥漫性SSc患者血清中IL-11水平显着升高，其健康真皮成纤维细胞也显著表达IL-11、IL-11Rα和gp130。SSc患者皮肤中的CD3+ T细胞和CD163+ T细胞是释放IL-11的主要细胞但非仅有的细胞。MS患者血循环中的IL-11+ 单核细胞和IL-11+/IL-11R+ CD4+ T细胞水平升高。IL-33：重组hIL-11的急性刺激(而非慢性刺激)会导致STAT3依赖的警报素IL-33的增加，影响免疫循环和自身免疫。不过慢性刺激下ERK诱导的纤维化可能对其并无影响。实体瘤TME中包含大量的癌症相关成纤维细胞(CAF)和ECM。这些CAF可以通过分泌调节代谢过程、转移和免疫逃避的因子来促进肿瘤的发展和传播。TAM通过TME炎症抑制T细胞的几种机制TME基质细胞的促瘤代谢（产物）在胃肠癌小鼠模型中，IL-11被发现是肿瘤发展的关键驱动因素。CAF在与胃癌细胞共培养系统中时，会分泌大量IL-11，从而促进迁移和侵袭能力。在体内结直肠癌模型中，通过给药抑制IL-11能够抑制肿瘤发展，并增加肿瘤中MHC-I分子表达，增加肿瘤细胞毒性的CXCL9和CD8+ T细胞浸润。药物开发在健康成人中，IL-11的表达大多检测不到，并且IL-11的丧失似乎不会妨碍对感染的自然免疫力，因此靶向IL-11在理论上是具有特异性和有效性的。目前进入临床的药物包括：（1）勃林格殷格翰/Enleofen的IL-11抑制剂：2023年5月进入1期临床(NCT05658107) ，作为该公司包括磷酸二酯酶4B (PDE4B)抑制剂BI 1015550管线的领域补充。（2）Lassen Therapy的LASN01：IL-11R单抗，2023年5月在ATS年会上公布了其1期临床(NCT05331300)数据，靶向特发性肺纤维化和格雷夫斯眼病。临床前数据显示，用LASN11阻断IL-11通路可抑制人和小鼠成纤维细胞中的STAT3和ERK活化，在体外模型中显示抗纤维化。（3）迈威生物的9MW3811：首个国内开发进入临床的IL-11抗体，2023年上半年逐渐在中、澳、美三地展开临床试验(NCT05740475)。参考文献：Steven O’Reilly, Interleukin-11 and its eminent role in tissue fibrosis: A possible therapeutic target, Clinical and Experimental Immunology, 2023;, uxad108, https://doi.org/10.1093/cei/uxad108T. L. Putoczki, R. C. J. Dobson and M. D. W. Griffin.The structure of human interleukin-11 reveals receptor-binding site features and structural differences from interleukin-6.Acta Cryst. (2014). D70, 2277-2285https://doi.org/10.1107/S1399004714012267