BIO-106(BiOneCure)

Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在很多肿瘤组织中过表达，在治疗乳腺癌领域继Her2之后Trop-2靶点也成为人们下一步追逐的赛道。靶向Trop-2的药物目前进入临床的都是ADC形式，只有Trodelvy被批上市，其它进展最快的是进入III期的Dato-DXd和SKB-264。Trodelvy目前获批了两个适应症包括二线治疗三阴性乳腺癌（TNBC）和二线治疗晚期尿路上皮癌（UC），自上市以来，首年销售额达到3.8亿美元，后续想要提高销售额需要进一步扩展它的适应症。在Trop-2赛道国内药企布局最多，如科伦，映恩生物，诗健生物，多禧生物，君实生物和百利药业等。有2款药物进入临床III期，3款药物进入临床II期，4款药物进入临床I期，至少16款药物进入临床前研究，包括ADC，双特异性抗体，单抗。本文主要总结进入临床的靶向Trop-2的药物。1Trop-2的结构与肿瘤的关系Trop-2是一种跨膜糖蛋白，具有细胞外和细胞内成分，与多种细胞信号传导途径有关，包括细胞内钙转导、MAPK信号传导途径、RAF、NF-κB和Cyclin D/E等。Trop-2结构包含一个274个氨基酸的细胞外表皮生长因子样重复部分，其中包含3个结构域、一个富含半胱氨酸的结构域、一个甲状腺球蛋白1型结构域和一个半胱氨酸贫结构域。该分子穿过膜并以细胞质尾终止，该尾部在位置303处具有可以磷酸化的丝氨酸。该分子在细胞外结构域具有4个N-糖基化位点（图1）[1]。图1. Trop-2的结构2012年，S Alberti等人分析了514个正常组织样本和1656个肿瘤组织样本，发现Trop-2在肿瘤组织中普遍上调。过表达Trop-2还被发现可以诱导正常细胞癌变，让癌细胞生长更快。另外，在胰腺癌、胆管癌、宫颈癌、胃癌等多种实体瘤中，Trop-2高表达也被发现与预后不良相关。Trop-2在肿瘤中高表达，并与肿瘤预后较差相关，这些特征无不预示着Trop-2会成为一个肿瘤治疗的良好靶点（图2）[1]。图2. Trop 2抗原在癌症中的过表达2临床和临床前靶向Trop-2药物目前，靶向Trop-2有放射免疫疗法、抗体药物联合传统化疗、化学抑制剂疗法及抗体偶联药物等，其中ADC药物进展最快。靶向Trop-2药物进入临床的都是ADC药物，其中戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，Trodelvy，拓达维®）是唯一一款获批的药物，有2款ADC药物进入临床III期，3款ADC药物进入临床II期，4款ADC药物进入临床I期，至少16款药物进入临床前研究，包括ADC，双特异性抗体，单抗等（表1）。下面详细介绍一下临床前和临床在研的靶向Trop-2的药物。表1. 靶向Trop-2的临床前和临床药物1TrodelvyTrodelvy是一种新型靶向Trop-2的ADC，使用可水解的连接子（称为CL2A）将人源化单克隆抗体hRS7IgG1κ（也称为sacituzumab）与伊立替康的活性代谢产物SN-38偶联（图3）[2]。图3. Trodelvy结构Trodelvy最初由Immunomedics公司开发，2020年9月，吉利德以210亿美元收购Immunomedics，将Trodelvy纳入旗下。早在2019 年4月，云顶新耀与Immunomedics签订协议，以6500万美元首付款+潜在7.7亿美元里程碑付款+特许权使用费获得了Trodelvy在除日本外亚洲地区的权益。2021年4月，Trodelvy获FDA批准用于二线治疗三阴性乳腺癌（TNBC），以及加速批准用于二线治疗晚期尿路上皮癌（UC）。成为了首款能够应用于三阴性乳腺癌治疗的靶向药物也是首款且唯一一款获批上市的靶向Trop-2的抗体偶联药物。2022年6月10日，云顶新耀宣布，Trodelvy被NMPA批准用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。然而，2022年8月15日，云顶新耀宣布与吉利德子公司 Immunomedics 订立终止及过渡服务协议，转让此前引进自Immunomedics的Trodelvy的亚洲权益。针对Trodelvy的交易终止，云顶新耀有望获得了最高约30.67亿元的资金，以度过biotech的资本寒冬。2023年3月5日，《OncLive》医学在线期刊公布了Trodelvy治疗转移性转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的真实结果。这项回顾性分析研究了2021年1月1日至2022年12月31日期间接受治疗的患者，结果显示在大量预处理的转移性三阴性乳腺癌人群中，Trodelvy产生了具有显著意义的疾病反应和耐受性。Trodelvy自上市以来，首个完整年度业绩为3.8亿美元，主要是因为TNBC和UC患者用药比例继续增加，同时获得多地监管机构的批准，进一步推动销售增长，而2022年上半年总收入达到3.05亿美元，增长显著。据美国证券公司Cowen 预计，全球首款Trop-2 ADC药物Trodelvy每年的最高销售收入有望达到40亿美元。虽然Trodelvy目前是唯一获批的靶向Trop-2的药物，但是也有很多其它靶向Trop-2的药物进入临床如Dato-DXd和SKB264，而在乳腺癌方面，更有Enhertu称霸Her2领域，所以之后的TROP2 ADC可能要在适应症上广泛布局。除了已被批准的适应症外，Trodelvy还在临床上开展其它适应症试验，如其他TNBC和转移性UC，以及Trop-2过度表达的一系列肿瘤类型，包括激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性 (HR+/ HER2-) 转移性乳腺癌、转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、转移性小细胞肺癌（SCLC）、头颈癌和子宫内膜癌。Trodelvy在临床上开展治疗早期乳腺癌的临床试验如下图4所示[3]。图4. 正在进行的戈沙妥珠单抗治疗早期乳腺癌的临床试验2Datopotamab deruxtecanDatopotamab deruxtecan（Dato-DXd；DS-1062）是采用DXd ADC技术开发的新一代ADC药物，通过一种4肽链接子将靶向肿瘤细胞表面特定抗原的人源化单克隆抗体，与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。2020年7月27日，阿斯利康与第一三共公司就DS-1062签署了一项总价值高达60亿美元的免疫肿瘤学合作，该疗法目前进入III期临床，治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和三阴性乳腺癌（TNBC）。Dato-DXd特异性结合到Trop-2并内化到肿瘤细胞中，然后细胞内转运到溶酶体和DXd释放，在体外诱导表达Trop-2的肿瘤细胞中的DNA损伤和凋亡。Dato-DXd在体内表现出抗肿瘤活性，在表达Trop-2的异种移植肿瘤中累积的DXd诱导DNA损伤，IgG-ADC和抗Trop-2抗体都没有这种作用（图5）[4]。图5. Dato-DXd结构与活性2022年的ESMO乳腺癌大会上，Dato-DXd与PD-L1抑制剂Durvalumab联合一线治疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的初步试验结果显示治疗有效率74%。在与PD-L1联合用于三阴性乳腺癌的一线治疗之前，Dato-DXd也进行了一个多癌种的TROPION-PanTumor01研究，结果显示单药三线治疗有效率34%。3SKB-264SKB264是科伦博泰自主研发的一款候选Trop-2 ADC药物，使用了重组抗Trop-2人源化单抗，毒素使用的是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（KL610023），二者由一个含2-（甲基磺酰基）嘧啶接头的连接子连接。在体外，SKB264和SKB264单克隆抗体（mAb）具有相似的内化能力和与TROP2的结合亲和力。细胞内化后，KL610023被释放并抑制肿瘤细胞存活。在体内，SKB264以剂量依赖性方式在CDX和PDX模型中显着抑制肿瘤生长[5]。图6. SKB264结构与活性2022年5月，科伦药业宣布与美国默沙东签订协议，将具有自主知识产权的生物大分子肿瘤项目A（猜测是SKB264）的大中华区以外权益以4700 万美元首付款（以及不超过 13.63 亿美元的里程碑付款和产品上市后的净销售额提成）许可给默沙东。2022年7月7日，科伦药业控股子公司科伦博泰宣布SKB264正式获得NMPA药品审评中心（CDE）突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）。4DB-1305DB-1305是由映恩生物制药（苏州）有限公司研发的，于2022年6月进入临床I/II期研究（NCT05438329）。DB-1305是通过酶促切割的四肽接头将抗Trop-2抗体与新型拓扑异构酶I抑制剂P1021偶联而成的靶向ADC。在体外，DB-1305选择性地结合Trop-2阳性细胞并被内吞，呈现浓度依赖性细胞毒性。在体内，DB-1305在乳腺癌（MDA-MB-468）、结肠癌（COLO205）和肺癌（DMS-53）的小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤活性，相对于DS-1062疗效显著提高。DB-1305和载荷P1021的暴露水平在猴子和大鼠中没有明显的性别差异，也没有明显的蓄积。在食蟹猴GLP毒性研究中具有良好的耐受性，最高非重度毒性剂量（HNSTD）为80 mg/kg，也显著高于DS-1062的30 mg/kg的HNSTD。5ESG-401ESG-401为一款重组人源化抗Trop2单抗-SN38偶联物，由诗健生物和联宁生物共同开发，采用了创新型的高度稳定可降解的连接子，能够减少游离毒素的释放，在肿瘤组织高度集中从而发挥杀伤作用。在临床前高剂量重复给药的非人灵长类动物实验中，未观察到脱靶毒性和肿瘤组织以外毒性。ESG-401在多种表达Trop-2的肿瘤模型中显示出显著抑瘤活性，且有效剂量低，对肿瘤生长的抑制时间长。2021年7月21日，上海诗健生物科技有限公司宣布ESG-401在国内获批临床。6BIO-106百凯医药用其专有的TAMTM有效载荷技术开发了BIO-106，以实现均匀的高载药量，使BIO-106具有更佳的治疗窗口和安全性。百凯医药拥有BIO-106包括Trop-2抗体和Payload的全部国际自主知识产权。2022年4月， BIO-106 一期临床试验申请（IND）获得了FDA的批准，这项临床研究称为StarBridge-1，是一项I / II期，多中心，开放标签研究，旨在评估BIO-106作为单一疗法以及与帕博利珠单抗联合用于晚期癌症患者的安全性，药代动力学和初步抗肿瘤活性（NCT05320588）。7BAT8008BAT8008 是百奥泰开发的靶向 Trop2 的ADC，由重组人源化抗 Trop2 抗体与毒性小分子拓扑异构酶 I 抑制剂通过自主研发的可剪切连接子连接而成。BAT8008 具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有较强的旁观者效应，可有效克服肿瘤组织的异质性。同时，BAT8008 具有较好的稳定性及安全性，血浆中释放的毒素小分子极低，降低了脱靶毒性的风险。AACR会议上，Li等人报道。BAT8008对Trop2阳性细胞表现出有效的体外细胞生长抑制活性，IC50值为<1 nM。在体外旁观者杀伤测定中，添加/转移BAT8008处理的Trop-2阳性细胞的培养基有效抑制Trop-2阴性细胞的增殖，但对BAT8008处理的Trop-2阴性细胞的增殖没有抑制，这表明培养基中释放的有效载荷的旁观者杀伤作用。在Trop-2阳性MDA-MB-468和MX-1异种移植小鼠模型中，单剂量1和2.5mg / kg的BAT8008可分别抑制73%和81%的肿瘤生长。在胰腺BxPC-3异种移植小鼠模型中，BAT8008还显示出比使用Daiichi的ADC技术或Trodelvy的改良ADC更好的肿瘤抑制活性。2022年8 月 23 日，百奥泰发布公告称其近期收到国家药品监督管理局核准签发的关于公司在研产品注射用 BAT8008 的《临床试验批准通知书》（受理号：CXSL2200263）。百奥泰计划于2022年11月对BAT8008进行实体瘤（晚期疾病，转移性疾病）（IV，输液）的I期试验（NCT05620017）。8DAC-002（JS-108）DAC-002（JS-108）是多禧生物和君实生物联合开发的一种针对Trop2的ADC，用于治疗Trop2阳性的TNBC、小细胞肺癌、胰腺癌等实体瘤。JS-108由抗Trop2的人源化单抗、2，3-二取代长侧链抗水解性连接子和tubulysin B类似物Tub196组成。JS-108的安全性、耐受性、PK特征和有效性目前正在I期临床阶段（NCT04601285）的晚期实体肿瘤患者中进行评估。2019年12月，君实生物以3000万元首付款，不超2.7亿元里程碑款，获得了多禧生物DAC-002的独占许可，在授权许可区域（除日本、韩国以外的全部亚洲国家及区域）内负责DAC-002后续的临床试验、药品注册、商业化生产、销售及其他商业活动。9FDA018FDA018是上海复旦张江生物开发的针对Trop2的ADC，与Trodelvy相似，在连接子方面不同。2021年11月，FDA018完成1期试验首例患者给药，研究其对晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和药代动力学（CXSL2101031，NCT05174637）。10BL-M02D1BL-M02D1是一款基于百利药业自主研发的定点偶联技术开发的一款候选ADC药物，其所披露的信息不多。目前，BL-M02D1已进入I期临床试验阶段。除了这些进入临床的药物之外，至少有16个在临床前研究的药物，包括ADC，双特异性抗体和单抗等。— 小结 —  Trop-2蛋白在多种肿瘤中高表达，如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、口腔鳞癌和卵巢癌等。可促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、扩散等过程，其高表达与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关。此外，在乳腺癌等几种癌症中，Trop-2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。因此以Trop-2为靶点的抗肿瘤药物研发具有重要的意义，已经成为开发抗体偶联药物的新靶点，近来关于Trop-2抗体偶联药物（ADC）也迎来了多次重大进展，其中Trodelvy已经获批上市，用来治疗三阴性乳腺癌（TNBC）和晚期尿路上皮癌（UC），另外多家药企进入临床和临床前阶段，Trop-2作为ADC药物的一颗新星正冉冉升起，相信在不久的会有更多靶向Trop2药物获批上市。参考文献：（上下滑动查看更多）1.Shutan Liao, Bing Wang, Rong Zeng, Haifeng Bao, Xiaomin Chen, Rakesh Dixit, Xiaoyan Xing, Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors, Drug Dev Res. 2021;1–15.2.https://www.trodelvy.com3.Jae Ho Jeong, Sung-Bae Kim, Antibody-drug conjugates targeting Trop-2: Clinical developments in early breast cancer therapy, Breast. 2022 Dec;66:199-203.4.Daisuke Okajima, Satoru Yasuda, Takanori Maejima, Tsuyoshi Karibe, Ken Sakurai, Tetsuo Aida, Tadashi Toki, Junko Yamaguchi, Michiko Kitamura, Reiko Kamei, Tomomichi Fujitani, Tomoyo Honda, Tomoko Shibutani, Sumie Muramatsu, Takashi Nakada, Riki Goto, Shu Takahashi, Miki Yamaguchi, Hirofumi Hamada, Yutaka Noguchi, Masato Murakami, Yuki Abe, and Toshinori Agatsuma, Datopotamab Deruxtecan, a Novel TROP2-directed Antibody–drug Conjugate, Demonstrates Potent Antitumor Activity by Efficient Drug Delivery to Tumor Cells, Mol Cancer Ther 2021;20:2329–405.Yezhe Cheng, Xiaoxi Yuan, Qiang Tian, Xiuying Huang, Yang Chen, Yuzhi Pu, Hu Long, Mingyu Xu, Yafei Ji, Jia Xie, Yuping Tan, Xi Zhao and Hongmei Song, Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132, Frontiers in Oncology, 2022.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

12月21-22日，上海70+大咖新秀：开疆拓土创新药，披荆斩棘破寒冬TROP2全称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，是由染色体1p32区域的Tacstd2（Tumor-associatedcalcium signal transducer 2）基因编码表达的细胞表面糖蛋白，在多种恶性肿瘤中过表达，是一种与恶性肿瘤发生、侵袭和转移有关的癌基因。Trop2结构和机制TROP2蛋白是由323个氨基酸组成的36kD的多肽，属于单次跨膜蛋白，由疏水性前导肽（AA 1-26），细胞外结构域（AA 27-274），一个跨膜结构域（AA 275-297）和一个胞质尾部(AA 298-323)组成。其细胞质尾部有高度保守的磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(PIP2)结合序列，表明PIP2在TROP2的信号转导中起重要作用。除了PIP2结合基序外，它还含有保守的酪氨酸和丝氨酸磷酸化位点。在蛋白激酶C（PKC）作用下，TROP2蛋白的胞内尾部丝氨酸残基（S303）被磷酸化，从而促进PIP2水解为三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。IP3与内质网表面IP3受体相互作用并促进内质网中储存钙离子的释放，激活丝裂原活化蛋白激酶途径（MAPK），促进细胞周期进程。DAG通过激活PKC，从而反馈调节TROP2磷酸化。图1 由TROP2的PIP2结构域介导的细胞周期进展到目前为止，Trop2的调控和信号转导机制尚未被完全阐明。除了上述的通过尾部结构域PIP2酶解后调节Ca2+介导的细胞周期进程，还包括（1）通过膜内水解调节细胞周期，促进细胞增殖；（2）介导细胞凋亡和增殖信号通路，促进细胞增殖，抑制凋亡；（3）通过降低肿瘤细胞黏附作用促进其侵袭转移。另外，人Trop-2与小鼠同源基因序列相似度为87.4%；TROP2与上皮细胞黏附分子Epcam有较高的结构序列相似性，同源性达49%。Trop2基因表达TROP2 mRNA可在正常组织中检测到，包括正常角质形成细胞、肾脏、肺、卵巢和睾丸。正常情况下，TROP2主要表达于上皮细胞并在胚胎器官发育过程中起重要作用。尽管TROP2在正常组织中有表达，在多种上皮来源肿瘤中则是显著高表达的，如乳腺癌（＞90%）、尿路上皮癌（＜83%）、胃癌（56%）、结肠直肠癌（68.4%）、某些肺癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。因为信号转导机制尚未完全阐明，并且在多种实体肿瘤中高表达，Trop2成为开发抗体偶联药物（ADC）的优质靶点。ADC药物的开发，要实现有效的活性，对细胞表面抗原的要求为至少需要10^4的抗原才能确保致死剂量的细胞毒性药物被递送到细胞内部。而这里我们也汇总了不同细胞系表达trop2的水平，从抗原表达看，Trop2也确实是一个适合做ADC的优质靶点。      图 肿瘤表面抗原数量及适合做成ADC的水平表 不同细胞系表面Trop2抗原的表达量 Trop2抗体偶联药物的开发现状目前靶向TROP2的ADC国外有两个：IMMU-132（由Immunomedics开发，2020年上市，商品名Trodelvy）；DS-1062（由第一三共/阿斯利康联合开发，目前处于临床三期）。而国内则呈现群雄割据的状态，除了云顶新耀引进了IMMU-132，已递交了上市申请外，目前已有多款ADC处于临床阶段：SKB264（由四川科伦开发，目前处于临床二期）；ESG-401（由上海诗健开发，目前处于临床二期）；DAC-002（由杭州多禧开发，目前处于临床一期）；FDA018-ADC（由上海张江开发，目前处于临床一期）；BIO-106(百凯医药开发，目前处于临床一期)。除此之外，启德药业的GQ-1003处于临床前阶段，石药集团、洛启生物、豪森药业等也拥有Trop2抗体专利。3.1IMMU-132作为第一个上市的Trop2ADC，IMMU-132由Immunomedics开发，采用了人源化的抗体hRS7，通过CL2A的马来酰亚胺linker，偶联拓扑异构酶抑制剂SN38，平均DAR值为7.6，它的临床成功颠覆了“ADC药物DAR值最优为4”这一传统认知。图  IMMU-132结构目前IMMU-132获批了两项适应症，第一项适应症为先前至少接受过两种标准治疗进展的TNBC患者，Trodelvy实现了35%的ORR(n=235，TROP2高、中、低表达组中ORR分别为44%、38%和22%)，而对照组中传统化疗组的ORR则仅有5%；mOS为12.1个月，相比化药组6.7个月的OS延长了快一倍；mPFS则达5.6个月(高、中、低表达组中分别为6.9、5.6和2.7个月)，明显优于传统疗法的1.7个月。安全性方面，IMMU-1323级以上不良反应发生率为51%，包含腹泻、贫血和发热性中性粒细胞减少，无3级以上神经病变或间质性肺病事件发生。第二项适应症尿路上皮癌的获批则是基于国际性2期单臂TROPHY研究，在112名可评估患者中，IMMU-132实现27.7%的ORR，其中CR为5.4%，部分缓解率达22.3%，mDoR为7.2个月。随后IMMU-132针对更多适应症开展多项II期、III期的临床，Clinicaltrails.gov网站检索，可以看到包括HR+/Her2-转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、食管鳞状上皮癌、胃腺癌、宫颈癌；这些临床目前大部分都刚处于招募阶段，开始时间也大都在2021年以后。云顶新耀于2019年4月向Immunomedics引进了IMMU132，获得了Trodelvy在大中华区、韩国、蒙古国、东南亚国家和地区的权益。2021年5月，国家药监局（NMPA）受理Trodelvy的生物制品上市许可申请，并将其纳入优先审评，适应症为三线治疗转移性三阴乳腺癌。3.2DS-1062DS-1062由第一三共开发，采用了人源化的抗体hTINA1-H1L1，通过GGFG的酶切型linker，偶联拓扑异构酶抑制剂Dxd，平均DAR值为4。图  DS-1062结构DS-1062目前处于临床III期，适应症目前集中在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）中开展，另外在三阴性乳腺癌（TNBC）和HR+/Her2-转移性乳腺癌中的临床也均已开展，目前公布了一项关于TROPION-PanTumor01I期试验新数据（NCT03401385），包含NSCLC和TNBC的有效性，看数据也非常有潜力。159名曾经接受过3种以上前期治疗的晚期或转移性NSCLC患者，接受了不同剂量的DS-1062后，截止2021年4月，确定的客观缓解率（ORR）在4mg/kg（n=50）, 6 mg/kg（n=50）,8 mg/kg（n=80）剂量组中分别为24%，28%，24%。安全性方面，6mg/kg剂量的耐受性优于8mg/kg剂量组，6mg/kg剂量组，3级以上不良反应发生率为48%，和DS-8201观察到了相似的间质性肺炎和胃肠道毒性，口腔炎事件高于DS-8201，同时骨髓移植低于DS-8201，说明DAR值、ADC的靶向性均影响其安全谱。而在21例接受DS-1062[6 mg / kg（n= 19）或8mg / kg（n= 2）]治疗的可评估TNBC患者中，通过盲态独立中心评估的初步客观缓解率（ORR）为43％，总体ORR略高于IMMU-132，24例统计的患者中，3级以上不良反应33%，无药物相关间质性肺炎。市场方面，2020年7月，阿斯利康与第一三共签署了一项总价值高达60亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开发DS-1062，AstraZeneca将分期向DaiichiSankyo支付10亿美元的预付款，该药获监管部门批准后将额外支付10亿美元，以及潜在高达40亿美元的销售分成。二者对DS-1062的未来定位是希望通过和免疫疗法联用，其成为NSCLC的I线疗法。双方与默沙东在2021年10月25日达成供应协议，共同评估DS-062与K药联合治疗PD-L1高表达的晚期或转移性NSCLC患者的疗效，并与单独使用K药进行比较（TROPION-Lung08，III期）。3.3 SKB264SKB264由四川科伦开发，根据专利推测，其抗体采用了跟IMMU132一样的抗体hRS7，linker接近CL2A，payload为喜树碱T-030，平均DAR值为7.4，整体看，很像是一个IMMU132的fast-follow或者是改进药。图  SKB264结构SKB264I期研究数据于2021ESMO年会以口头报告形式首次公布，并在2022年12月SABCS会上更新了TNBC数据。疗效方面，共59名经治的局部晚期或转移性TNBC患者（88%的患者接受过针对转移性疾病的3种及以上方案治疗，40.7%的患者接受过针对转移性疾病的5种及以上方案治疗，28.8%的患者接受过抗PD-1/L1治疗）。在55例可评估患者中，4mg/kg组21例，5mg/kg组34例，每两周给药一次，确认的客观缓解率(ORR) 为 40% ，疾病控制率(DCR)为 80% ，其中TROP2高表达患者（H评分>200-300）确认的ORR为 55.2% ，TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%。中位持续缓解时间(DoR)为11.5个月，中位无进展生存期 (mPFS)为5.7个月，中位总生存期(mOS)为14.6个月，12个月OS率为66.4%。安全性方面，57.6%的患者报告了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的≥3级TRAEs（≥10%）是中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、贫血和血小板计数降低。TRAEs导致10.2%的患者剂量降低。没有发生因TRAE导致的死亡，没有观察到间质性肺病（ILD）。2022年5月和7月，默沙东和科伦药业先后达成了两项ADC药物合作，以13.63亿美金引进Trop2 ADC药物SKB264，以9.01亿美金引进Claudin 18.2 ADC 新药 SKB315。前几日有消息声称，默沙东正在与科伦谈判，欲引进第三个ADC药物 SKB410，其靶点可能为Nectin-4，这三款ADC的linker-payload均采用了可裂解连接子+喜树碱类似物。从Pre-clinical数据看临床成功要素仔细去看临床前数据的时候，我们发现IMMU132ADC的PK数据实在是算不上优秀甚至不稳定的让人担忧，在单抗半衰期大约为200h的同时，完整ADC的半衰期仅为11个小时，说明IMMU132的linker在血浆中极不稳定，而这个在我们看来的明显劣势被Immunomedics主打成了Bystander效应。由此，IMMU132有效性的成功在分子结构上我个人理解为，所用payload本身是一个毒性较低的化药（nM级），连上抗体上11小时的半衰期相当于做了一部分缓释，再加上trop2靶向性还是能把一部分药物带向肿瘤部位，综合起来成就了这个药的成功上市。补充，SKB264的半衰期为36个小时，DS-1062的半衰期为110个小时。若payload毒性强一个数量级，那PK导致的安全性有可能就会到不可接受的地步，而若用此payload搭配一个更稳定的linker，药效也真未见得比现在好。图  IMMU132在小鼠中的代谢（B:抗体；C：完整ADC）从临床前的专利数据看，DS-1062抗体筛选上的亲和力比IMMU-132低了整整两个数量级，27nM的亲和力如果只是做一个单抗，甚至都不到成药性的标准，所以ADC有时候的魅力就在于此，在抗体亲和力、linker稳定性和payload毒性之间找到一个平衡点至关重要。另外，第一三共在靶向Her2的ADC DS-8201上临床数据秒杀罗氏的T-DM1而一战成名，DS-8201采用DAR8的设计，而DS-1062最终采取了DAR4的策略，则是出于Trop2和Her2 在肿瘤组织和正常组织中表达谱的差异做出的考虑。所以，深刻理解背后的生物学机制做出差异化选择也是临床能否成功的另外一个至关重要的考量因素。小结尚未完全明确的机制和肿瘤细胞表面广谱且很高的表达水平，使Trop2成为了继Her2的大热靶点。临床获益上来看，Trop-2高表达与低表达人群均能从Trop-2ADC治疗中获益，中至高度的表达获益情况相当，也为未来做临床的各家提供了有效参考。适应症上来看，目前已上市的IMMU132和临床进展较快的DS-1062、SKB264集中在TNBC和NSCLC中展开，均表现出了非常亮眼的药效，且目前临床入组人群均为经多线治疗失败、晚期或转移性实体瘤患者，后续随着治疗线数的前移，疗效应该还会得到进一步提高，而更进一步的临床会继续在其他实体瘤中展开。而越来越多完善的临床前的数据和临床药效对比，也给了后续ADC研发人员在开发策略上的借鉴。参考文献[1] Bardia A ,Tolaney S M , Punie K , et al. Biomarker Analyses in the Phase 3 ASCENT Study ofSacituzumab Govitecan Versus Chemotherapy in Patients with MetastaticTriple-Negative Breast Cancer[J]. Annals of Oncology, 2021, 32(7).[2] Allyson, J,Ocean, et al. Sacituzumab govitecan (IMMU-132), an anti-Trop-2-SN-38antibody-drug conjugate for the treatment of diverse epithelial cancers: Safetyand pharmacokinetics.[J]. Cancer, 2017.[3] Agatsuma T , Shu T , Hasegawa J , et al. Anti-trop2 antibody-drug conjugate.[4] US20210101906 扫码加入BiG生物创新社读者交流群，分享、交流纯粹的行业知识，非诚勿扰！BiGScientific Driven, Making Impact!创新生态丨医药论坛丨行业分析媒体公关丨BiG Webinar联系我们商务：Max   18662346610媒体：Kathy 17621909690