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9 月 17 日，诺和（Novo）与丹麦生物技术公司 Orbis Medicines 签下一份多靶点药物发现与许可协议，总额最高 14 亿美元，另加一笔金额未披露的战略股权投资。 Orbis 要用自己的 nGen 平台，把心血管代谢领域那些已经上市、必须打针的生物药，改造成一天吞一粒的药片。先把这笔交易拆开 协议的结构并不复杂。Orbis 拿到一笔未披露的首付款与开发、监管、商业化里程碑，合计上限 14 亿美元，再按未来销售拿分级特许权使用费；诺和另外做一笔战略股权投资。双方没有公布靶点数量、适应症范围，也没有拆分首付与里程碑的比例。 看 Orbis 的身世，这笔生意更有意思。公司 2021 年由诺和控股（Novo Holdings）的种子投资团队孵化，2024 年初带着 2600 万欧元种子轮走出隐身，2025 年 1 月完成 9000 万欧元 A 轮，NEA 领投，礼来风投、Cormorant、丹麦出口与投资基金、Forbion 和诺和控股跟投，累计融资 1.16 亿欧元，约合 1.33 亿美元。今天这一单，是它成立以来第一份大型药企合作。 Orbis 的创始人 Morten Graugaard 此前就在诺和控股那支种子团队里做合伙人。他在接受采访时说过一句实话：Orbis 是围绕一个投资命题长出来的，那个命题是「创造可口服的生物药，存在重大的治疗与商业机会」。技术是后来配上去的，命题在前。 还有一处不能忽略：双方都没有拆分首付与里程碑。这类平台授权里，首付款占总交易额的比例通常很低。诺华 2026 年 2 月给 Unnatural Products 的 17 亿美元里，首付 1 亿美元，占 6%；阿斯利康给元思生肽的 34 亿美元里程碑里，首付 7500 万美元，占 2.2%。总额是期权价值，现金才是定价。 诺和这单连首付比例都不愿意说，说明双方对不确定性的估值没谈拢，也说明诺和不想让市场拿首付去反推它的信心。真正难的不是设计分子，是让分子被吸收 大环肽夹在小分子和生物药中间。它的环状结构给了它比小分子大得多的结合界面，能咬住那些表面平坦、没有深口袋的蛋白相互作用靶点，这本来是小分子啃不动的活。代价是分子量大、构象刚性强，胃酸和肠道酶先降解一遍，肠上皮再挡一遍，最后进血液的所剩无几。 行业里已经有两个批件证明这条路能走通，但走通的方式很难看。 强生的 Icotyde（icotrokinra）2026 年 3 月 18 日获 FDA 批准，用于中重度斑块状银屑病，是一个口服 IL-23R 环肽拮抗剂。它临床前的口服生物利用度只有 0.1% 到 0.3%。默克的 enlicitide（商品名 Lipfendra）2026 年 7 月 16 日获批，坐上第一个口服 PCSK9 抑制剂的位置，同样是大环肽；这一代大环肽的口服生物利用度大约在 1% 到 2%。 把几个数字摆在一起看，事情就清楚了。 分子 模态 口服生物利用度 阶段 Icotyde（icotrokinra） 口服环肽 0.1%–0.3%（临床前） 已获批 Lipfendra（enlicitide） 大环肽 约 1%–2%（第一代） 已获批 司美格鲁肽片剂 多肽 0.4%–1% 已获批 ASC37（歌礼制药） 多肽 4.2%（食蟹猴绝对生物利用度） 临床 Orforglipron（礼来） 非肽小分子 约 30%–40% 已获批 Orbis nCycles 合成大环肽 最高 18%（临床前） 临床前 这张表里最扎眼的是 Orforglipron。它是非肽结构，口服生物利用度跑到 30% 到 40%，跟多肽完全不在一个量级。礼来在口服这条线上的解法是绕开肽，诺和不能绕，它最值钱的资产 Wegovy 和 Ozempic 都是肽。 低生物利用度带来的是一连串后果。绝大部分药物在到达靶点前被浪费，生产成本被推高；为了补上吸收率而加大剂量，胃肠道副作用跟着上来；极低的口服吸收往往还伴随很高的药代动力学变异性，不同个体、不同进食状态下吸收量相差悬殊，血药浓度压不住。这些不是实验室里的细节，它们直接决定一个药能不能做成片剂卖出去。 Orbis 报出的数字是 18%。这是临床前数据，来自它自己设计的 nCycles 分子。 18% 放在小分子里是灾难，放在大环肽里是一道门槛。 它跨过去的意义，是让一个原本只能注射的模态有了吞服的可能。我不认为这是一次优化，我认为这是一次从「不能」到「能」的切换。 但这个切换还没在人体里验证过。Pivotal 碧沃投资本管理合伙人柳丹给这条赛道划的线是口服利用度要稳稳站在 5% 以上，做到这一步的公司才算拿到入场券。另一位投资人说得更直白，拿这个标准去筛，眼下没有一家公司符合。 所以诺和这 14 亿美元，买的是一组临床前读数。整条赛道今天的定价，不由临床数据决定。诺和为什么偏偏在这个时间点掏钱 看交易公告很容易得出「诺和看好 AI 大环肽」这个结论。把前后一周的事排在一起，画面完全不一样。 9 月 14 日，Ascendis Pharma 向美国证监会提交 6-K：诺和终止了双方 2024 年 11 月签下的 TransCon 技术平台独家许可，代谢与心血管领域的全部权利归还 Ascendis，双方互不承担后续财务义务。那个合作的主项目是每月给药一次的 GLP-1，Ascendis 原本有权拿到 2.85 亿美元的预付款、开发与监管里程碑。 同样在这段窗口里，诺和的 ziltivekimab（一款 IL-6 配体抗体）在 ZEUS 三期试验中未达主要终点。6300 多名入组者是动脉粥样硬化性心血管病合并慢性肾病、且带有炎症的人群，试验组的主要不良心血管事件发生率与安慰剂相比没有统计学差异。实际风险比 0.99，而 Guggenheim 证券在 7 月的报告里把有临床意义的门槛定在 0.85。分析师给这个分子的共识峰值销售约 30 亿美元。此后诺和决定停止另外两项 ziltivekimab 试验，终止总数增至三项。 二级市场的反应也很直接。诺和上周录得今年 2 月以来最差的单周表现，年内累计下跌约 12%。礼来引用的 IQVIA 二季度数据显示，美国肥胖症市场里礼来占了 60.9%，诺和占 38.8%；诺和自己的下一代注射剂 CagriSema，最近一轮头对头比较里又输给了礼来的 Zepbound。 BMO 资本市场的分析师在报告里写下一句判断：又一次高关注度的管线失败之后，诺和可能加大并购力度，一桩心血管、代谢或罕见病领域的大交易能重新点燃投资者的兴趣。三天后，Orbis 的合同签了。 顺风时它买临床资产，眼下它买平台。 一个还停在临床前的平台，比一个三期折戟的分子便宜，也比它安全，还能立刻转化成一则「我们仍在进攻」的公告。这两件事同时成立：诺和确实需要口服大环肽，也确实需要一个能讲的台阶。 反过来说，这笔交易对诺和并不吃亏。口服化的价值它比谁都清楚：口服 Wegovy 上市五个月，美国处方量突破 300 万张，二季度销售 32 亿丹麦克朗；直面消费者渠道占注射型 GLP-1 销量的约 30%，却占到 Wegovy 片剂销量的 90%。诺和去年在 Ascendis 那笔月制剂合作上押了 2.85 亿美元，今年 2 月又和 Vivtex 签了最高 21 亿美元的口服多肽与蛋白疗法合作。口服这条线它已经押了三注，Orbis 是第四注。护城河在数据，不在模型 Orbis 的 nGen 平台有一处跟满大街的 AI 制药公司不一样。绝大多数 AI 药物发现工具是按小分子或生物药的需求长出来的，Orbis 这套是专为大环肽定制的，优化目标从一开始就锁在口服生物利用度和膜渗透性上。 这背后是一个数据问题。公开的小分子数据积累了几十年，蛋白结构有 PDB 撑着，大环肽的高质量公开数据少得可怜。Graugaard 的话说得很明白：AI 模型有多少用，取决于它能学到什么实验数据。Orbis 的解法是自己造数据，自动化化学平台做大规模合成与测试，实验结果回流迭代模型，公司称数周内能产出并分析多达 10 万个合成大环肽。 这套体系里最值钱的资产是它自己测出来的那批实验数据，不是算法。 我不认为通用大模型在这个方向上有什么优势，因为这里缺的从来不是算力，是标签。 反过来说，这也是它脆弱的地方。数据在自家实验室里长，规模受实验通量约束，别人花三年也能追平。它没有不可复制的模型壁垒，只有一段时间窗口。柳丹提到过一个更麻烦的边界：就算有企业把某一条管线的口服生物利用度做到 5% 以上，这个能力也未必能平移到另一条管线上。现在各家公布的数据大多停在单个分子的优化层面，离一个通用、可扩展的平台还有距离。 同一个判断在中国能找到印证。晶泰科技与甘李药业共建的「AI 智肽递送实验室」，2026 年 7 月 9 日拿到北京市重点实验室认定并揭牌，三大攻关方向里，第二条就落在口服递送：多肽进了胃肠道怎么不被降解、怎么穿过肠壁、最后怎么把生物利用度提上去。晶泰的 PepiX 平台把多肽研发周期从数年压到数月，甘李 2025 年研发投入 13.41 亿元，占营业收入 33.08%。两边押的是同一件事：把分子送进血液的能力。中国这次站在哪一端 2025 年 3 月 21 日，阿斯利康与元思生肽签下战略合作。Synova 平台的使用权交出去，换来 7500 万美元首付款加近期里程碑，研发与商业化里程碑总额上限 34 亿美元，另有按全球销售额计算的销售分成，阿斯利康同时入股元思生肽。2025 年 4 月，元思生肽完成 1.5 亿美元 B 轮，阿斯利康以原有股东身份继续跟投。它的公开临床前候选物里，有靶向多种 KRAS 突变体的口服分子 SYNB021225，也有双特异性肽偶联物 SYNB011128。 注意元思生肽卖出去的东西：平台使用权，不是单个分子。诺华 2026 年 2 月给 Unnatural Products 的也是平台，首付款 1 亿美元、总额超过 17 亿美元；更早的 2024 年，默沙东在 Unnatural Products 身上花了 2.2 亿美元。跨国药企在这条线上买的几乎全是那台「能持续产出分子的机器」，单分子授权反而少见。 资金侧的动作同样密集。峰肽药业成立才两年，B 轮就超额募到 8900 万美元，领投方是 LAV 和 Foresite Capital，跟投名单里有汉康资本与 RA Capital Management。它走的方向是 AI 叠加物理模拟的口服多肽平台。这些交易和 Orbis 那一单串起来看，指向同一个判断：买方愿意为「持续产出」付钱，不愿意为「已经产出」付高价。 中国在这条线上不是旁观者。元思生肽、峰肽药业、昂心生物、奥礼生物这一批公司做的是同一个方向的口服化递送，晶泰与甘李把口服递送写进了北京市重点实验室的攻关清单。短板落在数据这一侧。 谁能持续产出自己的大环肽实验数据，谁才拿得到定价权，这件事跟算法榜单无关。结论 把三个数字放在一起：第一代口服大环肽用 0.1% 到 2% 的口服生物利用度换回两张 FDA 批件；Orbis 报出 18% 的临床前数据，拿到 14 亿美元；而全行业还没有一家公司在临床阶段稳定做到 5%。 这三个数字之间那段距离，眼下谁都无法证实。诺和知道这段距离存在，它还是签了。它等不起：一个月里两条管线塌下去，它需要一件事告诉市场自己还在进攻。 我的判断是，口服大环肽这个方向成立。大环肽左手接生物药的靶点覆盖，右手接小分子的给药便利，这条路迟早会通。2026 年这一轮定价买的是工具和数据储备，不是疗效。 如果你在这条线上做投资或 BD，别去问对方「你的平台能不能做到 5%」，那个问题现在谁也给不出答案。该问的是另一件事：你手里有多少自己测出来的大环肽数据，这批数据是三年攒的还是一年攒的。 数据厚度决定谁能走到临床。其余都是估值。参考文献 诺和与 Orbis 就心血管代谢口服疗法达成合作. World Pharma Today, 2026-09-17. Orbis 大环肽平台获 14 亿美元合作. FirstWord Pharma, 2026-09-17. 诺和—Orbis 合作交易分析. BioXconomy, 2026-09-18. 该笔 14 亿美元交易的条款梳理. AllSci, 2026-09-18. 默克 enlicitide 获批新闻稿. Merck News Release, 2026-07-16. 首个口服 PCSK9 抑制剂获批公告. U.S. FDA, 2026-07-16. Ascendis Pharma A/S 6-K 定期报告. U.S. SEC EDGAR, 2026-09-14. 诺和 ziltivekimab 三期未达标及后续试验终止. Fierce Biotech, 2026-09-11. 口服大环肽赛道投资观察. 药智网, 2026-04-17. 元思生肽与阿斯利康合作公告. 中国产业经济信息网, 2025-03-21. 晶泰科技与甘李药业共建多肽递送实验室获批报道. PR Newswire, 2026-07-09. 诺和品牌更名与管线进展报道. 智通财经, 2026-09-14.

在药物研发中，小分子与抗体之间存在长期空白：小分子难及平面蛋白靶点，抗体难以穿透细胞膜作用于胞内靶点。据统计，约55%的疾病相关蛋白（如胞内PPI靶点）被视为“不可成药”。分子量在500–2000Da的环肽，恰好填补这一中间空间，兼具抗体的高亲和力与小分子的药代优势。 近年Zilucoplan、Icotrokinra、MK-0616等里程碑分子涌现，该赛道正进入加速期。环肽临床开发面临ADME复杂、生物分析门槛高等特殊挑战。安徽万邦医药聚焦多肽药物在内的多个前沿药物研发方向，有线性肽、环肽药物等多项药物临床试验正在开展中。可为您提供多肽药物特异化的临床药理及临床解决方案，高效助力产品获批上市。 接下来，让我们一起走进环肽药物的技术世界，系统了解其发现平台、核心优势与最新动向。 一、环肽独特的成药性优势 1.1 高亲和力与高选择性 环化的最直接效应是构象约束。线性肽在溶液中采取大量随机构象，与靶蛋白结合时需付出巨大的构象熵代价；而环肽骨架预先被锁定在接近生物活性构象的状态，结合时熵罚减小，亲和力显著提升。噬菌体展示筛选实验的早期证据就已表明：在双硫键闭合的环肽库中，高亲和力配体的命中率远高于线性肽库。 此外，环肽的接触面积可覆盖超过数百 Ų的蛋白表面——远超小分子所能覆盖的面积，使其天然适合靶向PPI的平坦、无口袋界面。X射线晶体结构研究也反复证实：环肽与靶蛋白之间呈现出高度互补的形状匹配。1.2 代谢稳定性 环化为肽链提供了天然的蛋白酶抗性保护。肠道中的主要丝氨酸蛋白酶（胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶）需要底物以延伸的β- 折叠构象进入活性位点，环状骨架的刚性大大降低了这种适配的可能性。同时，头-尾环化消除了末端氨基酸，减少了外肽酶的降解。一般而言，10个氨基酸以下的单环肽和双环肽在适宜序列设计下，对蛋白酶降解具有较好的稳定性。1.3 膜透过性与口服潜力 环肽跨膜的关键在于隐藏极性表面。环孢素A（Cyclosporine A）是这方面的经典范例：尽管分子量高达1203Da，其11个酰胺键中7个被N-甲基化，剩余4个NH通过分子内氢键"掩藏"极性基团。在跨越脂膜时，环孢素切换构象以暴露疏水面、隐藏极性面，从而实现被动扩散。 然而，环化并不自动赋予膜透过性。系统研究表明，N-甲基化的位点和位置比数量更关键：不恰当的N-甲基化模式反而可能降低透性，而特定位置的甲基化则能显著改善。近年来的策略还包括：引入D-氨基酸和β-氨基酸、酰胺-酯键替换、双重环化、以及利用渗透增强剂（如MK-0616使用的癸酸钠C10）实现口服吸收。 二、成环策略与药物化学优化 2.1 主要环化化学 环肽的闭环方式直接决定了其稳定性、多样性和生物学功能： 二硫键环化——最常见的天然环化方式，通过半胱氨酸残基氧化形成，产率高、条件温和。代表：linaclotide（14-mer，2个二硫键）、octreotide（8-mer）、pegcetacoplan。缺点是在还原性环境中可能不稳定。 大环内酰胺化（Lactamization）——头-尾环化或侧链-N/C端连接，形成酰胺键。条件广泛适用但高浓度下可能发生寡聚。代表：pasireotide（环六肽）。 硫醚键（Thioether）——N-端氯乙酰基与C-端半胱氨酸反应，形成还原稳定的硫醚环。此为RaPID/mRNA展示系统的标志性环化策略，不受还原环境影响。 Stapling（装订）——通过全烃连接子桥接α-螺旋上i, i+4或i, i+7位的非天然氨基酸，稳定螺旋构象。代表分子 ALRN-6924（sulanemadlin），是推进至临床阶段的代表性 stapled 肽。 双环/多环结构——如Bicycle Therapeutics利用TBMB（1,3,5-三（溴甲基）苯）与三个半胱氨酸反应形成双环约束结构，每环仅3-6个残基，构象极度受限，亲和力极高。2.2 药物化学优化工具箱 非天然氨基酸：D-氨基酸增强稳定性，N-甲基氨基酸改善膜透性，β-氨基酸引入骨架多样性 N-甲基化：位点选择性屏蔽HBD，模仿cyclosporin A策略 肽键替代：酯键（depsipeptide）、硫代酰胺键、还原胺键拓展化学空间 脂肪酸修饰：如zilucoplan的C-端棕榈酸延长半衰期 PEG化：如pegcetacoplan通过PEG修饰提高溶解性并改善药代动力学特征 三、发现平台对比 环肽药物发现正经历从天然产物挖掘向de novo筛选技术的根本性转变。目前全球获批上市的环肽类药物共 66 款，其中约 60 款源自天然产物及其衍生物，但近期进入临床试验的新分子中，来自展示技术（噬菌体展示和mRNA展示）的比例已超过一半。3.1 mRNA展示与RaPID系统 mRNA展示是目前最强大的环肽发现平台。其核心原理是：将DNA库体外转录为mRNA，利用嘌呤霉素将翻译产物与编码mRNA共价连接，形成"基因型-表型"偶联分子。 由Suga实验室开发的RaPID（Random non-standard Peptides Integrated Discovery）系统将mRNA展示与遗传密码重编程结合，利用flexizyme（灵活tRNA氨酰化核酶）将非天然氨基酸加载到tRNA上，实现N-甲基氨基酸、D-氨基酸等非天然构件的核糖体合成。 核心优势：库容量可达1012-1014，远超噬菌体展示（~10⁹）；可整合非天然氨基酸扩展化学空间；体外系统不受宿主细胞限制。 代表成果：  Zilucoplan（2023年获批）——UCB（原Ra Pharma发现） 利用mRNA展示平台鉴定的C5补体抑制剂，是首个由mRNA展示平台开发的获批药物 MK-0616/Enlicitide（2026.07.16 FDA 正式获批）——Merck利用类似平台发现的三环PCSK9抑制剂，Ki~5pM，经大量药化优化实现口服递送3.2 噬菌体展示 噬菌体展示始于1985年George Smith的开创性工作，通过将随机肽序列融合展示在M13噬菌体表面蛋白上，构建库容量约10⁹的多样性库，经多轮淘选富集靶蛋白高亲和力配体。 标志性突破——双环肽展示： 2009年Heinis等开发了在噬菌体表面用化学交联剂（如TBMB）将含3个半胱氨酸的线性肽原位环化为双环结构的方法。双环肽因双环约束而具有极高亲和力和选择性，且分子极小（~1.5 kDa），可快速组织渗透。 代表管线： Bicycle Therapeutics全线产品（BT8009/zelenectide、BT5528/nuzefatide、BT7480）均源自噬菌体展示双环肽平台；Pegcetacoplan同样源自噬菌体展示的compstatin家族。 局限性： 文库多样性受限于大肠杆菌转化效率（~10⁹）；只能整合20种天然氨基酸；所得配体通常为极性大分子，膜透性差。3.3 SICLOPPS与其他方法 SICLOPPS（Split-Intein Circular Ligation of Peptides and Proteins）利用内含子自剪接在活细胞内生成真正头-尾环化的环肽，可直接与功能筛选（如双杂交报告系统）偶联，筛选胞内活性分子。库容量较小（~106），但能直接在细胞环境中评估功能。 DNA编码库（DEL）和OBOC（One-Bead-One-Compound）等化学合成策略也在积极探索中，可引入更广泛的非肽骨架修饰，但尚无临床阶段分子。 AI/计算设计正成为新兴力量，基于现有库容量估算，仅环六肽的组合空间就超过1018种——远超物理筛选极限。计算工具（如Rosetta、机器学习模型）有望预筛具有理想膜透性或靶点亲和力的候选分子，与实验筛选形成互补。 四、临床管线全景盘点 4.1 重点在研项目 4.2 中国环肽药物管线 中国在环肽领域起步虽晚，但近两年追赶势头强劲，尤其在AI驱动口服环肽发现方向形成差异化竞争力。 Syneron Bio（元思生肽）是国内环肽赛道极具代表性的新锐企业： 公司成立于 2022 年，搭建自研 AI 驱动大环肽发现引擎 Synova™平台； 2025 年与阿斯利康（AstraZeneca）达成战略合作，授权阿斯利康使用 Synova™平台，共同开发慢性病领域大环肽候选药物； 2026 年完成 1.5 亿美元 B 轮融资，加速多条管线向临床推进。 企业核心攻坚行业核心技术难点 —— 口服胞内靶点大环肽，目前已公开两款临床前候选物： 代号 靶点 机制 特点 SYNB021225 pan-KRAS 口服KRAS抑制剂 靶向包括G12V在内的多种KRAS突变体，2025 AACR数据披露 SYNB011128 EGFR/CAIX 双特异性肽偶联物 靶向乏氧肿瘤微环境 元思生肽的快速崛起代表了中国在环肽领域的"后发先至"策略——跳过传统展示筛选，直接以AI计算+高通量合成切入最前沿的口服/胞内方向。 总结与展望 安徽万邦医药助力环肽药物临床转化 环肽药物正步入爆发期。2023年，Zilucoplan作为首个由mRNA展示平台发现的环肽药物获批上市；2026年Icotrokinra证实口服环肽可达"类生物药"疗效，标志de novo环肽发现走向成熟。  未来五年，口服化、AI+实验融合、肽-放射性偶联物及靶向降解四大方向值得重点关注。环肽有望从注射剂靶向胞外靶点，进一步以口服形式攻克"不可成药"的胞内靶点。 从发现到临床，环肽药物的转化之路充满机遇与挑战，上述技术突破与临床进展，也对CRO服务提出了更高的专业化要求。安徽万邦医药（301520.SZ）深耕CRO领域20年，聚焦多肽、小核酸、XDC、CGT、LNP等前沿方向，覆盖肿瘤、心血管、中枢神经、自身免疫、呼吸、内分泌、妇科等主流治疗领域。公司提供从药物发现、药学研究、创新药CMC、IND申报、BE试验到Ⅰ–Ⅳ期临床研究、医学策略、数据管理与统计、生物样本分析、注册申报的一站式服务，并通过阶段性自研与BD授权加速技术成果转化，助力客户缩短研发周期，诚邀业界伙伴交流合作。 参考文献： 1. Ji X, et al. Angew Chem Int Ed. 2024;63:e202308251. 2. You S, et al. Expert Opin Drug Discov. 2024;19(8):961-973. 3. Sohrabi C, et al. Nat Rev Chem. 2020;4:90-101. 4. Buyanova M, Pei D. Trends Pharmacol Sci. 2022;43:234-248. 5. Agarwala A, et al. Curr Atheroscler Rep. 2024. doi:10.1007/s11883-024-01199-2 6. Zhang H, Chen S. RSC Chem Biol. 2022;3:18-31. 免责声明：本文所涉药物管线、临床数据均来源于公开资讯，仅作行业信息交流，不构成投资建议、诊疗用药指导。临床疗效存在个体差异，药品适应症与安全性请以官方获批文件为准。