编者寄语
环肽药物并非“直来直去”的线性多肽简单环合即可获得目标功能,我们需秉持全新思路看待——即环肽从筛选到改造必须是环状结构,它的空间立体结构决定其特异性和靶向性。本文将围绕该思路展开环肽药物的发展历程与技术体系。
前言
截至2025年,美国FDA累计批准上市环肽药物26款。国内环肽产业已形成治疗型、核药型、平台/生产型三条并行发展赛道。从小分子够不着的靶点到抗体进不去的细胞内空间,环肽正在填补传统药物的治疗空白。那么,环肽究竟是什么?是如何被筛选和合成的?
从“直”到“环”:为什么要把多肽“圈”起来?
多肽为氨基酸通过肽键连接形成的短链分子,介于小分子化合物与完整蛋白质之间。传统的线性肽药物虽然生物活性出众,但体内稳定性差、容易降解、难以口服,临床应用存在显著局限。而环肽的空间结构则解决此痛点,核心优势如下:
稳定性大幅提升。 环状构象让酶切位点不易被蛋白酶触及,药物在体内的半衰期大大延长。
靶向能力显著增强。 环肽具有更大、更刚性的作用表面积,能有效覆盖小分子难以结合的平坦蛋白互作界面,特别适合靶向蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)这类“难成药”靶点。
兼具口服潜力。 部分小型环肽(残基数≤10)可通过“变色龙”般的构象变换——在水相中裸露极性基团、穿过脂膜时“藏”起它们——实现被动跨膜,为口服多肽药物打开新大门。
合成环肽的“十八般武艺”
环肽合成,本质是 “先做线、再成环” 的过程。科学家们为此开发出多种合成策略。
主流方法:固相为主,液相为辅
固相合成法(SPPS) 是目前最主流的选择。氨基酸从C端到N端在树脂上逐个添加,自动化程度高,适用于复杂修饰和批量生产,约95%以上的定制科研多肽都采用这一方法。合成线性链后,再通过内酰胺化、二硫键生成等方式完成环化。
液相合成法(LPPS) 则在特定场景下拥有不可替代的优势——合成易聚集的疏水肽或超长肽(>70个氨基酸)时表现更佳。
实际研发中,将SPPS和LPPS结合使用往往是最高效的策略。
环化方式:四种“闭环路径”
根据官能团的不同,肽可以通过四种不同方式环化:头尾环化(Head to tail)、头侧链环化(Head to sidechain)、侧链尾环化(Sidechain to tail)和侧链侧链环化(Sidechain to sidechain)。具体选择取决于目标环肽的拓扑结构和功能需求。
环肽的不同环合形式
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环化反应需要在高稀释度下进行,以避免分子间副反应。而将反应性分子锚定在固相载体上,可利用“假稀释”效应让环化反应更干净高效。
前沿创新:点亮环肽合成的未来
近年来,合成方法不断推陈出新,呈现出多元发展的蓬勃态势。
化学酶法是令人瞩目的方向之一。Merck团队利用化学酶法,通过7种工程化酶与3种辅助酶构建生物催化级联反应,实现口服大环肽PCSK9抑制剂enlicitide的收敛式、无保护基、公斤级绿色合成。该工艺将总步骤缩短超50%,总收率提高至39%,环化浓度从5 g/L大幅提升至70 g/L,且全程无需色谱纯化,为复杂大环肽药物的低成本、可持续、规模化生产提供颠覆性技术范式(图2,Science, 392, 6798 (2026) DOI: 10.1126/science.aed8713)。
酶催化MK0616环合,实现公斤级方法,全程几乎无色谱纯化
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光点击化学同样表现亮眼。兰州大学团队首次将巯基-烯烃光点击化学用于多肽的双环化和噬菌体展示文库构建,反应高效、生物相容性好,为双环肽药物发现提供全新思路。
电化学合成另辟蹊径。湖北大学团队通过电化学原位极性反转策略实现半胱氨酸侧链的氧化偶联,构建出一系列结构新颖的环肽骨架,为环肽合成开辟绿色高效的新途径。(图3 Nat Commun 16, 9617 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-64615-4)
电化学催化多肽环合过程
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双环肽也成为研究热点。相比单环肽,双环肽结构更大、刚性更强,兼具抗体般的亲和力和更好的代谢稳定性,越来越多双环肽化合物已进入临床试验(图4, Bicycle Therapeutics, BT8009)。
双环肽PDC替代ADC成功靶向病灶,提高穿膜性
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筛选环肽的“大海捞针”
如果说合成解决“怎么造”的问题,筛选则回答“怎么找”——从天文数字般的分子库中精准捕捉最有潜力的候选分子。
传统展示技术:靠实力“跑”出来的胜者
噬菌体展示技术是历史最久、应用最广的平台之一。将目标环肽展示在噬菌体表面,通过多轮“淘洗”富集与靶蛋白结合的分子,随后对富集的噬菌体进行测序、回溯序列,即可获得高亲和力候选分子。兰州大学团队最近开发出pH调控的异硫氰酸酯环化策略,可在噬菌体表面构建包含硫脲药效团的环肽库,成功筛选出多个针对关键疾病靶点的环肽抑制剂 (图5, Sci. Adv.12,eaeb7086(2026).DOI:10.1126/sciadv.aeb7086)。
噬菌体展示技术筛选环肽
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酵母展示技术则在实时监控筛选进程方面独具优势。研究者将酵母展示与流式细胞术结合,不仅能精细控制选择压力,还可实现亲和力分级——对五种不同蛋白靶点筛选出纳摩尔级亲和力的配体,并通过X射线晶体学揭示配体-靶标复合物的相互作用模式。
mRNA展示:进化级筛选的“天花板”
mRNA展示是当前库容量最大的筛选平台。其核心原理是:用嘌呤霉素将每条新合成的肽链与编码它的mRNA共价连接,实现基因型与表型的物理偶联,在一次筛选中可处理10¹²~10¹⁴个独特序列。
在此基础上,RaPID系统(随机非标准肽集成发现系统)将mRNA展示与遗传密码重编程相结合,可在文库中引入D-氨基酸、N-甲基化氨基酸等非天然氨基酸,轻松实现带有非天然氨基酸的大环肽从头构建。筛选出的环肽配体通常具有纳摩尔级的解离常数。 (图6,Nat Rev Chem 4, 90–101 (2020). https://doi.org/10.1038/s41570-019-0159-2)
最具代表性的成功案例当属默沙东的口服PCSK9环肽候选药MK-0616。其原始骨架正是通过mRNA展示筛选获得,经多年结构优化与制剂开发,该分子已成功完成关键Ⅲ期临床研究,达到主要终点。
mRNA Display 筛选环肽过程和机理
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AI赋能:从“大海捞针”到“按图索骥”
尽管上述筛选平台能实现万亿级的库容量,但传统药物发现的整体成功率仍不足10%——假阳性率高、合成成本昂贵、临床前优化充满不确定性。那么,AI能否成为破局的关键?答案是肯定的。
结构预测方面, 以AlphaFold2为代表的深度学习模型给环肽领域带来颠覆性改变。研究人员发现,通过修改位置编码矩阵,AlphaFold2能展现出令人惊叹的环肽3D结构预测精度。在此基础上,HighFold等专门针对环肽优化的AI模型应运而生,其预测精度显著优于传统算法。
配体设计方面, 生成式AI已不再局限于对天然环肽的“修修补补”,而是能够直接针对大而平坦的PPI界面进行从头设计,以前所未有的速度探索非天然氨基酸的无限组合空间。
膜渗透性预测方面, 最新的多模态深度学习模型开始融合一维序列、二维分子图和三维构象信息,有望解开环肽“变色龙”特性的秘密。
从实验室到临床:环肽药物的进阶之路
从天然产物到合成化学,从随机筛选到AI设计,从注射给药到口服制剂——环肽药物的研发正站在一个技术变革的交汇点。
目前,国内环肽赛道已形成清晰的 “三足鼎立”格局:以元思生肽、博瑞医药为代表的治疗型方向,主攻口服/注射环肽药物;以晶核生物为代表的核药型方向,利用环肽精准靶向实现放疗,临床进展最为迅速;以诺泰生物为代表的平台/生产型方向,为行业提供底层发现与生产工具。
临床层面,口服环肽已成为最令人期待的方向。除MK-0616外,强生的口服IL-23受体拮抗剂JNJ-2113已完成关键Ⅲ期试验并取得积极结果;CHUGAI(中外制药)的KRAS抑制剂LUNA18在动物模型中口服生物利用度达21%~47%,展现出良好的渗透性。国内博瑞医药的口服BGM1812已进入临床前阶段。
随着多项关键临床突破与技术革新,环肽药物研发已迈入口服时代,并展现出重塑治疗范式的潜力。
结语
环肽,这条由科学家亲手“接成环”的多肽链,正从实验室研究对象逐步转化为临床管线的热门药物。固相合成、mRNA展示,AI辅助设计等技术持续迭代,不断缩短环肽药物研发周期、降低开发成本。具备优异靶向性、高稳定性与口服潜力的环肽,有望诞生新一代重磅治疗药物。
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撰稿人:张宇睿
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