SNA011-68GA

国内核药研发已获得资本和政策双重加持，但目前仍要打破靶点重复、核素短缺等桎梏因素。近期，国内放射性核素偶联药物（RDC）研发有兴起趋势，特别是2021年以来，该领域融资或交易事件频繁发生。据研发客统计，2021年来国内共有13笔核药融资事件，总融资额达到3.2亿美元。如远大医药从Telix、ITM公司引进多款RDC产品；辐联医药先后完成1000万美元种子轮融资、2.5亿元人民币A轮融资。拓展阅读偶联不止ADC，还有RDC不过，RDC研发火热的背后，也面临靶点集中、核素短缺等行业共性难题。如何开发创新靶点避开扎堆竞争，同时解决产能供应问题，打通RDC研发的上下游供应链，是目前行业关注的焦点。核药诊疗一体化RDC药物名声大振，最早是从诺华研发的两款产品Lutathera（177Lu-dotatate）和Pluvicto（177Lu-PSMA-617）顺利获批上市开始的。Lutathera 2018年被FDA批准用于胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，Pluvicto 2022年获批治疗去势抵抗性前列腺癌（mCPRC）。全球迄今获批用于肿瘤治疗的RDC药物仅此两款，2022年销售额分别达到4.71亿美元和2.71亿美元。RDC药物解决了部分疾病的临床未满足治疗需求。例如，Pluvicto与标准治疗联合，能将mCPRC患者的死亡风险降低38%，中位总生存期延长4个月，为mCPRC末线患者提供了治疗新选择。同时，RDC药物的诊疗一体化特点，也给这类药物治疗增加了独特优势。在Pluvicto获批的同时，另一款RDC诊断产品Locametz也同时获批，二者在前列腺癌治疗中相互配合使用，实现肿瘤可视化诊断和精准治疗。对此，智核生物创始人兼CEO须涛博士进一步解释，RDC药物相同的配体可以连接分别用于疾病诊断和治疗的核素，这样独特的作用机制促成了RDC药物的诊疗一体化。“使用α或β放射性同位素标记的药物可以通过辐射，直接或者间接断裂肿瘤DNA，达到肿瘤杀伤目的；而正电子或γ放射性核素标记的药物可进行PET/SPECT成像，这样就能筛选目标病人或者实时监测治疗效果。”须涛说。Pluvicto的问世也引发国内企业及投资人对RDC领域的关注。红杉中国在2022年连续领投两家RDC药物研发公司药明博锐和辐联医药的A轮融资，其董事总经理顾翠萍表示，吸引红杉中国关注核药行业的原因之一，就是诺华在2021年下半年公布了Pluvicto治疗前列腺癌出众的Ⅲ期临床数据。另一方面，国内RDC研发也获得了监管政策的支持。2021年发布的《医用同位素中长期发展规划(2021-2035年)》，给予了核药开发纲领性层面的指导。CDE还相继出台技术指南，如近期的《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》，为RDC的临床研究提供明确技术指导。这些因素也激发了国内RDC药物研发的蓬勃，市场预期乐观让大量公司在这一阶段获得融资支持（见下表）。目前国内大部分初创公司由于成立时间较短，还都处于早期平台搭建、项目的临床前开发阶段，仅有少部分产品进入临床研究阶段。进展最快的先通医药的镥[177Lu]氧奥曲肽已启动III期临床，远大医药的多款产品也在国内获批临床，例如治疗产品ITM-11、诊断产品TLX591-CDx和TLX250-CDx。国内核药开发也呈现出“诊疗一体化”的趋势。远大医药管线中的TLX591、TLX250和ITM-11，皆布局配套诊断产品TLX591CDx、TLX250CDx及TOCscan。智核生物管线中的SNA011和SNA017也是对标诊疗一体化开发。智核生物管线中的诊疗一体产品跳出靶点“内卷”虽然产品研发仍在早期，但从国内RDC药物的开发靶点选择上，已经能嗅到“内卷”的气息。国内RDC研发管线不少对标诺华已获批的两款产品来开发仿制或改良型新药，因此靶点集中于PSMA（前列腺特异性膜抗原）和SSTR（生长抑素受体）。例如PSMA靶点，国内在研的RDC公司就有先通医药、东诚药业、云南白药、辐联医药等。先通医药的[177Lu]Lu-XT033在Pluvicto基础上改进，引入白蛋白亲和基团-伊文思兰（Evans blue），以期延长药物半衰期、提高疗效。东诚药业的子公司蓝纳成生物正在开展氟[18F]思睿肽的I期临床研究，用于前列腺癌PSMA诊断。传统药企云南白药则以2000万元从北京大学引进一款PSMA靶向核药的研发专利。尽管PSMA在80%的前列腺癌中高表达，且PSMA靶向的RDC也展示了出众的疗效，但前列腺癌在中国的市场空间并不如美国广阔。2020年我国前列腺癌发病人数约在11.5万，发病率占2.5%；同年美国的新发病例有21万，发病率达到9.2%。靶点SSTR面临同样扎堆的问题。恒瑞医药、先通医药、中国同辐的控股公司原子高科陆续申报并开展了Lutathera仿制药——镥[177Lu]氧奥曲肽的临床研究。远大医药从ITM公司引进的ITM-11(177Lu-edotreotide)，同样靶向SSTR，目前已在递交了临床申请。事实上，作为全球首款RDC药物，Lutathera自获批以来的销售业绩并不出众，2022年全球销售额4.71亿美元，相比2021年的4.75亿美元还下降了1%。对此，须涛解释说：“Lutathera在美国和欧盟是以孤儿药形式获批，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤属于罕见肿瘤，其患者人群本就不广泛，市场需求有限。” 面对RDC靶点“内卷”的趋势，须涛表示今后核药的开发需要创新的放射性药物前体筛选技术，或者差异化的平台技术及创新的靶点，差异化研发才有利于行业的良性竞争。“如果解决了放射性药物的成药性问题，ADC药物的靶点，RDC都可以去尝试。”目前国内也有公司开始关注RDC的靶点差异化研发，避开PSMA和SSTR的激烈竞争，且各公司的靶点选择不尽相同。例如，FAP（成纤维细胞激活蛋白）是蓝纳成生物的重点布局方向，这家公司开发了FAP靶向的诊断和治疗RDC产品68Ga-FAPI-46和177Lu-LNC1004，两者都已获得FDA的临床批准。辐联则布局了神经降压素受体1型（NTSR-1）及鸟苷酸环化酶C（GCC）。远大医药从Telix集团引进的TLX250、TLX101，则分别靶向CA9（碳酸酐酶IX）和LAT1（L型氨基酸转运蛋白1），用于肾细胞癌和胶质母细胞瘤。此外，国内已有研究开始锚向双靶点RDC的开发。核欣医药开发的诊断产品68Ga-HX01已进入临床I期，同时靶向CD13和整合素αvβ3。解决产能难题除了靶点，产能问题是当下核药研发的另一瓶颈。国外上市产品已面临产能不足的问题。近期，诺华宣布暂停了Pluvicto对新患者的供应，原因是产能限制、供不应求。FDA仅批准了诺华在意大利Ivrea一家工厂用于Pluvicto在美的商业化，如今已满负荷运行。据Fierce Pharma的报道，导致Pluvicto产能受限的主要原因还在于Pluvicto的保质期只有5天，短暂的有效期对药物的配送运输提出了巨大挑战。如遇到进口海关检查、运输延误都可能会导致药物失效，延误患者治疗计划。因此，从生产、运输到配送的连锁反应使诺华不得不控制患者名额。国内RDC公司研发的产品虽尚处早期，但鉴于RDC药物生产供应的特殊性，已有部分企业提前开始为产能做准备。例如在下游生产供应端，为核药的生产、配送配备专门的核药房。顾翠萍谈到，受半衰期的限制，RDC药物无法长期储存，因此需要建设网络化的核药房，即区域性的RDC生产配送中心，向附近医院供应预定的放射性药物。作为国内核药双寡头的东诚药业和中国同辐，它们布局RDC药物研发的同时，在国内广泛铺开核药房建设，以此打通放射性药物的生产、配备、使用供应链。目前两家已建成的核药房均已超过10个。另一方面，拓展RDC产能还须解决上游端的核素短缺问题。放射性核素是RDC药物的主要原料，这也可能成为制约国内RDC研发生产的“卡脖子”难题。据须涛介绍，目前临床上使用较多的诊断和治疗用核素有68Ga、177 Lu以及Ac-225，这些核素主要通过核反应堆或加速器进行制备，而长期以来放射性核素在国内严重依赖进口。目前已有国内RDC研发公司正在布局或自建同位素生产厂房，或着手打通从国外供应商采购的供应链。成都纽瑞特同时布局同位素及RDC药物开发，其从国外知名粒子加速器技术公司IBA引进IBA 30MeV回旋加速器Cyclone IKON，可用于68Ge/68Ga/64Cu等放射性同位素的生产。辐联医药一方面在欧洲自建放射性同位素生产工厂，利用加速器生产稀缺治疗用核素Ac-225，而Lu-177则选择从供应商采购，其认为Lu-177在国际上供应已相对充足。实际上，长期依赖进口的Lu-177供应紧张已在国内逐渐得到缓解。中物院二所依托中国绵阳研究堆，在2022年宣布建立了无载体177Lu规模化生产线，实现国产177Lu的批量生产和供应。综上可见，国内核药研发已获得资本和政策双重加持，但目前仍要打破靶点重复、核素短缺等桎梏因素。研发企业可从RDC药物机制本身探索更多创新靶点和未满足适应症，同时提早布局产能建设，打通产品从生产、配送到使用的整条商业化供应链，未来将有机会在愈加激烈的竞争环境中打破壁垒、脱颖而出。编辑 | 施樱子  shi.yingzi@PharmaDJ.com总第1850期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com