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Insight 数据库显示，2025 年以来，齐鲁制药已经有 8 款 1 类新药首次在国内获批临床，包括 4 款化药和 4 款生物制品。从疾病领域来看，绝大多数都是抗肿瘤产品，其他还有心血管、免疫系统等疾病领域新药。 图片来源：Insight 数据库整理    QLS1410 9 月 2 日，QLS1410 片的临床试验申请在国内获批。这是一款 CYP11B2 抑制剂，被开发用于治疗未受控制的高血压。 截图来源：CDE 官网 同月，齐鲁在 Clinical trials 上登记了一项 I 期临床试验，旨在成年健康和轻度原发性高血压参与者中评价 QLS1410 片单次和多次给药剂量递增的安全性、耐受性、药代动力学、药效学特征及食物影响，拟入组 78 人。 CYP11B2（醛固酮合成酶）抑制剂是目前高血压治疗领域的一大研发方向。Insight 数据库显示，在这个赛道上研发进度最快的是阿斯利康的 Baxdrostat，已向 FDA 递交上市申请；国产方面，进度最快的是信立泰的 SAL0140，已启动临床 II 期。 截图来源：Insight 数据库    QLS2309 10 月 14 日，齐鲁制药生物制品 1 类新药 QLS2309 注射液在国内获批临床，适应症为血液系统恶性肿瘤。不过齐鲁尚未公开该药的具体靶点和作用机制。 截图来源：CDE 官网 2025 年 9 月，齐鲁登记了一项 QLS2309 注射液在 CD70+ 复发/难治血液系统恶性肿瘤患者中的耐受性、安全性、药代动力学以及初步抗肿瘤活性的开放性 I 期临床研究。 根据临床试验纳排，该临床试验要求纳入 CD70+ 复发/难治性血液肿瘤患者，排除既往使用过与 CD70 相关的抗体、ADC 或细胞治疗产品的患者。Insight 数据库推测 QLS2309 是一款靶向 CD70 的创新药。    QLS5133 6 月 30 日，注射用 QLS5133 在国内获批临床，拟用于晚期实体瘤。 截图来源：CDE 官网 QLS5133 是齐鲁制药自主研发的 ADC 新药，包括靶向钙粘蛋白 6（CDH6）的抗体、有效载荷 QLS6916 和可裂解四肽连接子 GGFG，其药物-抗体比（DAR）为 8，兼具传统小分子细胞毒药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性。 临床前数据显示，在包括卵巢癌和肾细胞癌在内的多种动物模型中，QLS5133 药效优异，在 Elahere 耐药动物模型中，QLS5133 仍然可以获得持久的应答。同时，QLS5133 相较于对标品具有更优的安全性和 PK 特征。 Insight 数据库显示，目前全球范围内共有 5 款 CDH6 靶向药物进入临床阶段，均为 ADC 产品。研发进度最快的是第一三共/默沙东的 Raludotatug deruxtecan，已启动临床 II/III 期临床；除此之外，其余 4 款均为国产，来自齐鲁、先声药业、翰森制药、普众发现。 截图来源：Insight 数据库    QLS5132 5 月 6 日，注射用 QLS5132 在国内获批临床，适应症为晚期实体瘤。QLS5132 是一种新型的 CLDN6 靶向 ADC。 截图来源：CDE 官网 临床前数据显示，在动物模型中，QLS5132 药效优于对标品（TORL-1-23，维依索妥塔单抗），在 Elahere 耐药动物模型中仍可以获得持久的应答。同时，在食蟹猴毒理研究中，QLS5132 安全性显著优于对标品。 Insight 数据库显示，目前全球范围内尚无同靶点 ADC 药物上市，仅有 5 款进入临床阶段，来自齐鲁、第一三共、普灵生物等。 截图来源：Insight 数据库    QLC5513 10 月 31 日，齐鲁制药生物制品 1 类新药注射用 QLC5513 在国内获批临床，适应症为晚期恶性实体瘤。目前齐鲁尚未公开该药的具体靶点和作用机制。 截图来源：CDE 官网 12 月 9 日，齐鲁在 Clinical trials 上登记了一项开放标签、多中心 Ib/II 期临床研究，旨在评估 QLC5513 联合艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗（QL1706） ± 铂类药物治疗晚期或转移性恶性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。 该试验拟纳入 290 人， 排除既往接受过以 TROP2 为靶点的药物或者拓扑异构酶 1 抑制剂（TOP1i）为有效载荷的 ADC 或其他 TOP1i 类药物。Insight 数据库推测 QLC5513 可能是一款靶向 TROP2 的 ADC 药物，通过抗体-药物偶联技术传递细胞毒性药物，选择性杀伤肿瘤细胞。    QLS1209 3 月 19 日，齐鲁制药 QLS1209 片在国内获批临床，适用于晚期实体瘤。QLS1209 是一种口服生物利用度高、高效且选择性强的 PKMYT1 抑制剂。 截图来源：CDE 官网 作为同类靶点国内首个获批临床的高效选择性抑制剂，临床前数据表明，QLS1209 在具有 CCNE1amp 和/或 FBXW7loss 突变的体内模型中显示出优越的活性，药有望为 CCNE1amp、FBXW7loss、PPP2R1Aloss 等基因改变的肿瘤患者带来新的治疗方式。    QLS12010 3 月 12 日，齐鲁制药化药 1 类新药 QLS12010 胶囊在国内获批临床，拟针对特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿关节炎三大适应症开展临床研究。不过齐鲁尚未公开该药的具体靶点和作用机制。 截图来源：CDE 官网 同月，齐鲁在国内启动了一项 I 期临床研究，拟在健康受试者和特应性皮炎受试者中评价 QLS12010 胶囊单次、多次给药剂量递增的安全性、耐受性、药代动力学、药效学及食物影响。    QLS1304 1 月 14 日，齐鲁申报的 QLS1304 片获得临床试验默示许可，适应症为既往标准治疗失败的晚期实体瘤患者。 截图来源：CDE 官网 QLS1304 是一款靶向 KAT6A/B 的高活性、高选择性且具备良好口服生物利用度的小分子抑制剂。通过抑制组蛋白 H3 的乙酰化以及雌激素受体（ER）的表达，影响细胞周期和 MYC 等重要细胞信号通路，抑制肿瘤生长。 在 ER+/HER2- 乳腺癌体内模型中，QLS1304 无论单药还是与现有标准疗法（SoC）联用均展示出了强劲的抗肿瘤疗效。值得注意的是，QLS1304 在源自对标准疗法耐药患者的 ESR1 突变 ER+HER2- PDX 模型中也显示出疗效。 此外，该药还获得美国 FDA 临床默示许可，并获批了快速通道资格。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：ccai PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

近年来，我国肝癌发病率仍然高居不下，其恶性程度高、侵袭性强，治疗棘手，中晚期患者生存预后差，亟待改善。免疫检查点抑制剂的问世和应用，极大地改变了晚期肝癌的一线治疗策略、格局和结局，但是在一线治疗单用免疫或者靶向联合免疫方案失败进展后，在全球范围内缺乏有效的后线治疗，困境尤存。在此背景下，我国自主研发的艾帕洛利托沃瑞利单抗，已经开展了Ⅱ/Ⅲ期注册研究（DUBHE-H-308），其Ⅱ期研究阶段的数据显示艾托组合抗体联合系统化疗和血管靶向药物一线治疗晚期肝细胞癌，疗效突出且安全性良好，曾经入选2024 ESMO年会“最新突破摘要”并且作为“优选口头报告”，记忆犹新。在本次2025 ESMO年会上，协作组又交流报告了更新的客观有效率（ORR）和中位无进展生存期（mPFS）等相关的优异数据，一经公布，引人瞩目，好评如潮。 本期，全国共同主要研究者(Co-leading PI)、国际著名临床肿瘤学家秦叔逵教授，围绕中国肝癌防治的进展与挑战、DUBHE-H-308临床研究及其创新设计、结果数据解读以及未来诊疗方向进行了深度对话。 Q1 您如何评价近年来我国在肝癌防治领域取得的进展与面临的挑战？ 秦叔逵教授：原发性肝癌，主要类型是肝细胞癌，还有少数胆管细胞癌和混合型肝癌，是全球范围内常见恶性肿瘤，在我国尤为高发。我国人口不到全世界总人口的19%，但是肝癌的每年新发与死亡人数都超过了全球总数的40%1。同时，我国的肝癌具有高度异质性，诊疗研究困难，给社会带来了沉重的疾病负担，严重地威胁人民的生命和健康。 长期以来，党和政府高度重视人民健康，重视肿瘤疾病，尤其是肝癌防治，很早就提出了肝癌的预防和诊疗指南，比如一级预防七字方针，要求“改水、防霉、种疫苗”。近年来，在国家卫健委、科技部和药监局的大力支持下，我国在抗肿瘤诊疗领域取得了长足的进步，特别是在肝癌的手术、介入治疗、放疗、药物治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗及联合治疗）等方面不断创新，当然也得益于基础和转化研究学者、临床专家与民族制药企业的科技合作。目前，尽管我国在肝癌治疗方面已取得明显进展，摆脱了“癌王”之称，但是其治疗效果，尤其是长期生存获益，与肺癌、乳腺癌等常见肿瘤相比，仍然存在着较大的差距。例如，乳腺癌的五年生存率可达90%以上，而肝癌仍然低于20%，难以聊生。 由于肝癌患者常常具有基础肝病、侵袭性强、起病隐匿且早期症状不典型等特点，导致大多数在确诊时已经达到中晚期，丧失手术或其他局部治疗的机会，或者上述治疗后复发转移，预后恶劣。迄今为止，国内、外硏究中尚未发现确切的肝癌驱动基因，也缺乏公认成熟的、符合临床需求的分子分型，因此难以实现如同肺癌、乳腺癌那样的精准诊断与治疗。当前肝癌治疗依然处于经验性基淮治疗阶段，需要在现有手段基础上，必须思考，如何通过有计划、合理的组合策略来提升疗效。 如前所述，肝癌患者常同时存在基础肝病（包括肝炎、肝硬化、肝功能异常及相关并发症）与高度侵袭性的恶性肿瘤，两者往往相互影响，狼狈为奸，且形成恶性循环，显著增加了诊断和治疗及研究的难度。2007年，索拉非尼问世开启分子靶向治疗大门，但是后来的十年里肝癌诊疗停滞不前，多项大型临床研究接连折㦸沉沙，归于失败。然而，2017年后，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗及新一代靶向药物（多纳非尼、仑伐替尼和阿帕替尼）的出现，为肝癌治疗带来新的希望和突破。 近年来，我国学者积极参与并且主导了多项国际国内多中心的重磅临床研究，极大地推动肝癌治疗进入以免疫治疗为核心，或免疫联合治疗为主的全新阶段，包括单药免疫、靶向联合免疫、双免疫治疗以及靶免化三联等创新模式。例如，CARES-310研究、IMbrave150研究、HIMALAYA研究以及CheckMate-9DW等研究等，相继获得了成功，在我国已有20种肝癌药物陆陆续上升，为肝癌的治疗提供了更多的选择和更好的疗效。 当前，肝癌治疗主要集中在靶向治疗的基础上，联合免疫治疗或者含奥沙利铂的系统化疗。在多组学研究处于迷茫状态下，有必要将这些策略和药物有机地结合起来，形成组合拳，以大幅度提高疗效，同时还要考虑其安全性，必须通过临床研究加以验证。在此背景下，经国家卫健委、国家药监局（特别是国家药审中心）和科技部的大力支持和指导下，由樊嘉院士和本人共同牵头，组织开展了DUBHE-H-308研究。 Q2 DUBHE-H-308研究作为全球首个“双免疫+化疗+靶向”的随机、对照、开放标签、多中心的II/III期临床研究，请您解读该研究的主要突破与创新设计？ 秦叔逵教授：DUBHE-H-308研究2是一项针对晚期肝细胞癌的前瞻性临床研究。相较于EACH研究中3单纯化疗组2.93个月的中位无进展生存期（mPFS），以及既往的免疫检查点抑制剂联合贝伐珠单抗方案（如A+T方案）不超过7.1个月的mPFS4-7，本研究采用艾托组合抗体联合XELOX系统化疗及贝伐珠单抗的"三联四药"创新方案，实现了mPFS 长达13.1个月、客观缓解率（ORR）高达40%的显著疗效，真正实现了 "1+1 +1＞3"的协同效应。下面将从药物机制、研究设计与临床获益三方面进行简要解读。 第一，在药物机制创新方面：艾托组合抗体基于MabPair®平台开发，即由同一细胞株上，按照预设的2:1的最佳比例，同时产生和分泌新型PD-1单抗与CTLA-4单抗，即双免药物，具备以下特点： （1）抗体差异化：抗CTLA-4单抗（托沃瑞利单抗），系采用IgG1亚型，并且进行了结构改良，可适当保留部分ADCC效应，从而有效地清除调节性T细胞 （Treg）和骨髓来源抑制细胞（MDSCs），但是临床毒副作用减少；抗PD-1单抗（艾帕洛利单抗），则是采用IgG4亚型，避免ADCC/CDC效应，防止效应T细胞耗竭，强效发挥杀伤肿瘤细胞作用。 （2）Fc段优化：专门对于CTLA-4单抗进行了结构改良，使其半衰期缩短至约1周，从而降低了体内蓄积风险，明显地提升安全性，同时保证其免疫性和临床有效性。 （3）协同机制：PD-1单抗与CTLA-4单抗双靶点协同作战，双重阻断，既激活T杀伤细胞又同时严控免疫抑制细胞，可以主动重塑肿瘤微环境，为联合治疗奠定了坚实的基础。 第二，在研究设计方面：目前，DUBHE-H-308是全球首个“双免疫+化疗+靶向”治疗晚期肝细胞癌的随机、阳性对照、多中心的Ⅱ/Ⅲ期研究，具有三重创新，特色鲜明： （1）药物组合创新：采用艾托组合抗体（双免疫检查点抑制剂）联合含奥沙利铂的化疗方案。除了组合抗体之新，奥沙利铂作为第三代铂类，不同于顺铂和卡铂，主要机制为诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，影响信号转导与转录激活因子（STAT3） 以及PD-1/PD-L1通路，与免疫治疗具有协同增效作用。 （2）对照方案创新：突破了全球肝癌研究总是以索拉非尼或仑伐替尼单药作为对照的惯例，首次采用已经获批上市的靶免联合方案（PD-1单抗+贝伐珠单抗）作为阳性对照组，即反其道而行之，柿子捡“硬的”揑，敢碰硬骨头，达到先声夺人。这一设计在中国乃至国际均属首创，必将显著提升该项研究的科学意义与临床价值。 （3）研究方法创新：采用全新的适应性设计（adaptive design），实现II/III期研究无缝衔接；另外，II期研究以ORR与安全性作为主要终点，III期则以OS作为主要终点。该研究在Ⅱ期阶段设置四组，Ⅲ期时调整为三组，进一步成组序贯析因，还设立了中期分折，可以酌情进行预设调整。这样的设计在临床肿瘤学领域应用较少，而肝癌治疗研究中尚未见到，兼具科学性与先进性、灵活性与严谨性。 第三，在临床获益方面： （1）PFS显著延长：II期研究中，“艾托组合抗体+贝伐珠单抗+XELOX化疗”三联组的mPFS竟然长达13.1个月之久，相比于阳性对照组5.9个月呈现出翻倍式延长，也是迄今肝癌系统治疗研究中最长的，提示联合含奥沙利铂系统化疗可以短期内控制疾病进展较快的肿瘤，杀伤肿瘤细胞促进肿瘤抗原释放，并且抑制Treg和MDSCs，协调免疫，为后续的双免疫药物起效赢得时机。 （2）总生存（OS）趋势积极：三联四药组的12个月OS率高达73.3%，显著优于对照组的62.1%，提示该三联四药创新方案能够在短期内控制住疾病进展的同时，可以为进一步延长患者的生存获益，增添力量、积极加冕。 （3）肿瘤反应率全面提升：三联四药组的ORR高达40.0%，较对照组的20.7%翻倍增长；而其他免疫为主研究的ORR通常仅20%一30%，最高的也不过36%；同时，联合XELOX系统化疗可使得更多患者疾病得以控制，疾病控制率（DCR）高达90%，显示出出强缩瘤能力，为后续长生存创造条件。此外，至肿瘤缓解时间（TTR）也显著缩短，即快速起效，也有利于后续治疗的顺利开展。 （4）安全性良好：尽管试验组采用靶免化三联四药方案，联合用药种类的较多，且患者多有基础肝病，本研究中未出现新的安全性信号，整体耐受性良好，治疗依从性高，与对照组并无差异，这样有利于保护受试者，为Ⅲ期研究的顺利推进提供了有力的保障。 基于上述一系列优异数据，在国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的指导下，研究各方继续加强协作，正在全力推进III期临床试验。因此，本研究以艾托组合抗体为核心构建的"靶免化"联合方案，有望为全球肝癌治疗提供具有中国特色的创新疗法，惠及广大患者。 Q3 要实现肝癌诊疗的下一阶段突破，您认为当前应聚焦哪些核心方向？ 秦叔逵教授：前面讲到，近年来尽管肝癌的诊疗和研究水平取得了显著提高，使我们今天可以来探讨治疗后五年生存率以及靶向、免疫与化疗联合治疗带来的疗效改善，但是相较于肺癌、乳腺癌等其他瘤种，肝癌的治疗效果还存在着明显差距。例如，晚期肺癌的五年生存率已达30%–40%，乳腺癌更超过90%，而肝癌目前仅14%－18%。因此，肝癌诊断治疗和研究还存在有巨大的提升空间，正所谓“前途是光明的，道路是曲折的”，“革命尚未成功，同志乃需努力”。我们要持续奋斗，攻坚克难。要想实现关键突破，必须高度重视多方协作、多维度发力，具体包括以下几方面： 第一，需要加强与基础及转化研究专家的合作。例如，贺福初与樊嘉院士团队合作开展的肝癌多组学研究提示，肝癌发生、发展与机体的代谢紊乱，尤其是脂代谢异常密切相关，这为探索降脂药物在肝癌治疗中的作用，特别是其与免疫等药物治疗的协同效应提供了新的方向。另一方面，积极主动地探索寻找肝癌驱动基因或关键信号通路亦是未来的重点。基础与转化研究的重要突破才是推动临床进步的根本动力，目前这仍然是我国肝癌研究的薄弱环节。我们亟需加强与高校、科研院所基础转化领域专家的合作，吸引更多的科研力量加入，共同推动肝癌研究的实质性进展。 第二，我们既要“仰望星空”，期待基础研究突破，又要“脚踏实地”，即立足现有治疗策略与药物，推动多学科合作、多种手段、多种药物有计划、合理的综合治疗。目前，晚期肝癌系统治疗主要包括靶向治疗、免疫治疗以及含奥沙利铂的化疗，但是临床上采用三类手段时往往各自为政，缺乏有机组合，影响疗效。未来应当着力探索这些治疗方式的有计划的整合，并且通过精心设计和严格质控的临床研究，充分验证其安全性与有效性。我们不仅要勇于开展临床研究，更要善于设计研究和规范研究实施。 第三，不仅要关注晚期肝癌的治疗，还应涵盖新辅助、辅助和围手术期治疗，注意控制基础肝病，实现“全程管理、全方位干预”。值得肯定的是，以樊嘉、董家鸿、周俭、沈锋和刘连新教授等为代表的肝胆外科专家，在推动肝癌诊疗研究方面发挥了重要的引领作用。他们继承了吴孟超、汤钊猷和黄志强院士等前辈的优良传统，不仅精于手术，也高度重视药物治疗与多学科协作（MDT），为全国同行树立了光辉的典范。未来需要向他们学习，进一步融合肿瘤内科、肝胆外科、放疗科、影像科、介入科、肝病科乃至中医药科学等多学科力量，形成集体合力，共同提升肝癌整体诊疗及研究水平。 第四，近年来，国内制药企业积极投入创新药物研发，为我国肝癌治疗进步注入强劲的动力。长期以来，他们积极参与并支持中国临床肿瘤学会（CSCO）及相关的公益性学术活动，做出了重要贡献，可敬可佩！我们期待未来进一步与本土民族药企加强合作。同时，跨国药企也日益重视中国肝癌防治事业，我们也乐意与其合作，共同开展纯学术性、公益性的合作，促发展、同进步。可以相信，在党和政府的政策支持鼓舞下，通过与本土民族药企及跨国公司的多方协作，积极开展高质量的临床研究，必将进一步提升肝癌诊疗水平。当然，我们还应重视治疗方案的经济效益比，关注减少患者负担，使疗效安全与可及性并重。 第五，近年来，中国学者在肝癌诊疗和研究领域已经步入了国际先进行列，值得自豪，但是在某些方面与欧美、日本等国家同行相比仍然存在一定的差距，或者说各有千秋。因此，我们应该保持改革开放态度，戒骄戒躁，积极学习国际先进理念与技术，取长补短，不懈努力，持续推动我国肝癌诊疗水平向着更高层次迈进，致力于建设“健康中国”，并且为世界抗癌事业做出应有的贡献。 参考文献 1.Chan SL, Lancet. 2025 Aug 16;406(10504):731-778. 2.Jia Fan, Shukui Qin, et al. 2025 ESMO abstract #1495 P. 3.Qin S, et al. J Clin Oncol. 2013 Oct 1;31(28):3501-8. 4.FINN R S, QIN S, IKEDA M, et al. New England Journal of Medicine. 2020;382(20): 1894-1905. 5.Zhenggang Ren, et al. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):977 990. 6.Zhao, C., Zhang, Y., Wang, G. et al. Sig Transduct Target Ther 10, 249 (2025). 7.Shi Y, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Jul;10(7):658-670. 专家介绍 秦叔逵 中国药科大学附属上海高博肿瘤医院 荣誉院长 主任医师、教授、博士生导师 擅长领域： 肝胆胰肿瘤的诊治和研究。 社会任职： 国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编 中央保健委员会会诊专家 亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）常务理事 国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事 美国NCI肝胆肿瘤专家组成员 中国临床肿瘤学会（CSCO）指导委员会主委中国临床肿瘤学会（CSCO）肝胆肿瘤专家委员会荣誉主委 中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会主委 北京市希思科临床肿瘤学研究基金会（CSCO）监事长 国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家 国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员 内容来源 ｜ CCMTV