DM002

作者｜小麦2023年12月12日，百利天恒宣布将首款EGFR×HER3双抗ADC药物BL-B01D1的除中国大陆外全球权益授权给百时美施贵宝（BMS），潜在总交易额最多将达到84亿美元，打破中国创新药出海授权纪录。近期，CDE网站显示BL-B01D1拟纳入突破性疗法，用于二线及以上治疗复发性或转移性鼻咽癌患者，有望成为首款获批上市的双抗ADC。这些消息也引爆了双抗ADC的研发热情，目前全球尚无双抗ADC获批上市，但是其研发如火如荼，各大biotech纷纷入局。本文盘点下今年AACR上公开的双抗ADC最新进展（国内篇）。  01  信达生物：IBI3001IBI3001是由信达生物基于其B7-H3/EGFR 双抗IBI334研发的一款 B7-H3/EGFR 双抗 ADC 药物，采用了定点偶联的方法，该研究入选2024 AACR 突破性研究（Late-Breaking Research）（图1）[1]。 图1. IBI3001的AACR摘要此前，信达在 IBI334 研究中证明：1. B7-H3 和 EGFR 在多个实体瘤中共表达；2.B7-H3辅助的EGFR信号抑制明显优于EGFR单抗Zalutumumab和c-met/EGFR双抗Amivantamab；3. IBI334在120 mg/kg/周的食蟹猴中具有良好的安全性。基于这种优化的双特异性抗体，信达使用经过临床验证的 SyntecanE 平台对IBI334与Exatecan（药物抗体比= 4）进行位点特异性偶联产生双抗ADC药物IBI3001。IBI3001具有增强多种作用机制：1. EGFR信号阻断；2. EGFR和B7-H3辅助有效载荷内化和细胞毒性；3. ADC的旁观者杀伤效果。IBI3001在多种实体瘤（包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌和胃癌）的所有 B7-H3低EGFR低、B7-H3高EGFR低、B7-H3低EGFR高和 B7-H3高EGFR高癌细胞中显示出有效的体外细胞毒性。此外，它还具有很强的旁观者效应，可杀死EGFR+ B7-H3+癌细胞和EGFR-B7-H3-癌细胞。IBI3001在 NCI-H508（结直肠癌）、JIMT-1（乳腺癌）、BxPC3（胰腺癌）和 NCI-1975（肺癌）异种移植模型中均具有强大的肿瘤生长抑制作用，在BALB/c小鼠中具有良好的PK特征，半衰期为282小时，并且在食蟹猴中耐受性良好，最高可达90mg / kg /周。综上所述，IBI3001是一种新型双特异性ADC，在跨多种实体瘤中表现出较强的抗肿瘤疗效，具有优异的药代动力学和安全性。同时，4月5日，信达在ClinicalTrials.gov上登记了IBI3001的一项 1/2 期多中心、多区域、开放标签、首次人体研究，用于治疗不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者的试验（图2）。它包括一个 1 期部分，用于确定IBI3001的最大耐受剂量（MTD）/推荐的2期剂量（RP2D），以及一个2期部分，用于探索和确认RP2D下IBI3001的有效性、安全性和耐受性。 图2. IBI3001的临床1/2期试验  02  橙帆医药：VBC101-F11和VBC103橙帆医药在今年的AACR会议上有两项靶向双特异性ADC的临床前研究入选Late-Breaking Research，包括VBC101-F11和VBC103（图3和图4）[2,3]。VBC101-F11（EGFR/cMet）VBC101-F11是由橙帆医药研发的一种靶向EGFR/cMet的双抗ADC，DAR为 4，这种创新设计将VBC101-F11与市场上或临床试验（ABBV399或AZD9592）中的其他EGFR/cMet靶向药物区分开来，优化了疗效和安全性。 图3. VBC101-F11的AACR摘要VBC101-F11具有低亲和力 EGFR 臂和高亲和力 cMet 臂。与ABBV-399（仅靶向cMet）相比，掺入低亲和力EGFR臂可增强结合亲和力和内化，从而产生更好的细胞毒性。这种细致入微的EGFR臂设计确保了正常组织中与EGFR相关的脱靶毒性的减少。cMet组的双旁位设计在结合、内化和功能阻断方面表现出协同效应，与靶向单个表位的单特异性亲本抗体相比，提高了杀伤力倍，确保了VBC101-F11在肿瘤细胞中的最大疗效。VBC101-F11 创新的基于纳米抗体的规格使其与众不同。小鼠模型中的活体成像数据显示，VBC101-F11（90kD）在1小时至90小时以上实现了卓越的肿瘤穿透和积累，均超过ABBV399和双特异性抗体AZD9592，均为 150kD。VBC101-F11在压力测试中表现出出色的分子可开发性，特别是在人和非人灵长类动物（NHP）血浆中，抗体成分和整个ADC分子都表现出显著的稳定性，使VBC101-F11成为未来化学、制造和控制（CMC）开发的可行候选药物。在使用各种肺癌细胞系的体内CDX模型中，与ABBV-399相比，VBC101-F11在单剂量3mg/kg的肿瘤生长抑制方面表现出明显的优势（TGI为60%对17%）。进一步的有效载荷探索，如DNA复制抑制剂，也产生了有希望的结果，VBC101-F11-new 有效载荷在低EGFR和高cMet表达（100%TGI）的模型和中等EGFR/cMet表达（~60%TGI）的模型中显示出与同类ADC AZD9592相当的疗效。综上所述，VBC101-F11具有独特的设计和卓越的属性，在抗EGFR/cMet治疗领域展现了其非凡的潜力。在临床前模型中观察到的令人鼓舞的疗效支持该分子进入临床开发阶段，使其成为治疗患者肿瘤的首创双特异性ADC。VBC103（Trop2/Nectin4）VBC103是由橙帆医药研发的靶向Trop2和Nectin4的双抗ADC，Trop2和Nectin4在尿路上皮癌（UC），三阴性乳腺癌（TNBC）和其他肿瘤中高度共表达（图4）。 图4. VBC103的AACR摘要VBC103为肿瘤细胞提供具有强烈旁观者效应的 TOPOi 有效载荷，最大限度地提高了功效，同时最大限度地减少了安全问题。VBC103具有以下特点，以区别于其他分别在临床开发和上市中靶向Trop2或Nectin4的药物。a.与Nectin4单抗或批准的Nectin4 ADC Padcev相比，VBC103具有增强的结合亲和力、内化和细胞毒性。此外，VBC103对Trop2和 Nectin4 的中等亲和力有助于降低正常组织中的靶向驱动毒性。b.与Enfortumab（MW 150kDa）单抗相比，VHH-Fc融合蛋白（MW 90kDa）的创新形式显示出优越的肿瘤渗透、积累（肿瘤中的MFI比值：280 VS 174）和分布（肝脏中的MFI比值：10 VS 18）。c.与Padcev中使用的有效载荷相比，TOPOi有效载荷的旁观者细胞杀伤效果更强。d.VBC103的体内功效优越，在 UC CDX 模型中，TGI 95% [VBC103，5 mpk] vs 77% [Padcev，8 mpk] vs 70% [Padcev+SG，4+4 mpk] （Q3Wx 3；ADC 分子当量）在注射后第 42 天。在 TNBC CDX模型中，VBC103在注射后第 21 天作为单剂量治疗给药时，与 Padcev（最大耐受剂量）和SG相比，显示出持续优越的疗效。e.VBC103有更宽的治疗窗口（TW）。对食蟹猴的初步毒性研究表明，重复剂量（18和36 mpk）的VBC103具有良好的耐受性，VBC103的分子等效于30 和60 mpk的IgG1 ADC。这些发现可以确定TW为 >10（HNSTD/MED）。f.基于等离子体稳定性和其他压力测试数据，VBC103也表现出优异的可开发性，这表明它是未来CMC开发的良好候选者。综上所述，VBC103凭借其独特的双特异性设计和亲和力、化合价、接头有效载荷的差异化特征，显示出作为同类首创ADC候选药物的潜力。发现研究揭示了良好的疗效和毒性特征，支持将VBC103推进到临床试验中。  03  康宁杰瑞：JSKN003JSKN003 是由康宁杰瑞研发的一种双特异性HER2定向ADC，通过人源化双特异性抗体聚糖上的二苯并环辛炔四肽接头与拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i） 偶联。今年AACR会议上，Claire等人报道了JSKN003早期临床疗效和安全性数据，截至2023年12月15日，共有32例（15例乳腺癌、5例卵巢癌、3例膀胱癌、2例食道癌、2例非小细胞肺癌、1例胃癌、1例头颈癌和3例其他癌症）入组并接受了7个剂量水平（1.0、2.1、4.2、5.2、6.3、7.3 和 8.4 mg/kg，Q3W）的JSKN003[4]。 图5. JSKN003的AACR摘要中位治疗持续时间为15.8周（范围，6-54 周），19 例（59.4%）患者仍在接受治疗。治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为27例（84.4%）和2例（6.3%），分别为4.2mg/kg和7.3mg/kg的3级TRAE（贫血和疲劳）；最常见的TRAE为腹泻（62.5%）和恶心（50.0%），均为1-2级。只有 1 例患者经历过间质性肺病（7.3mg/kg，2 级）。迄今为止，尚未发现DLT事件，也没有TRAE导致死亡或治疗中断。在8.4 mg/kg时MTD尚未达到。单次给药后，JSKN003和释放的TOP1i的暴露量（Cmax和AUC）在4.2mg/kg至8.4mg/kg的剂量范围内成比例增加。对于6.3mg / kg和更高剂量，JSKN003的T1/2约为5-6天，并随着剂量的增加而增加。所有患者都至少进行了一次基线后肿瘤评估。16例达到研究者根据 RECIST 1.1 的部分反应。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为50.0%和90.6%。  04  普方生物：PRO1286PRO1286是由普方生物基于其专有技术平台将对EGFR和cMET具有亲和力的单价双特异性人 IgG1和基于拓扑异构酶 1 抑制剂的专有接头药物 sesutecan 偶联而得EGFR和cMET双抗ADC（图6）[5]。 图6. PRO1286的AACR摘要在DAR为8时，PRO1286在体外表现出高亲水性和优异的稳定性和可开发性。PRO1286 选择性和特异性地与每个靶标结合，在过表达每个靶标的 CHO-K1 细胞中具有低纳摩尔 EC50。PRO1286小鼠异种移植模型中产生了显着的剂量依赖性抗肿瘤活性，甚至在用单剂量（2mg / kg）PRO1286治疗后，在几种异种移植模型中观察到持续的肿瘤生长抑制或完全缓解。在对食蟹猴的探索性毒性研究中，PRO1286在 30 mg/kg 时耐受性良好，主要毒性是有效载荷驱动并驻留在骨髓中。PRO1286表现出稳定的PK特征，在大鼠中与双抗相似，在猴子中表现出良好的PK特征。  05  多禧生物：DXC024和DXC025DXC024是由多禧生物将选定的 Trop2/EGFR双抗与具有多种肽基接头的管状溶血素 B 类似物偶联生成的双抗ADC，其在 A431、MDA-MB-468、Calu3、MCF-7 细胞中表现出很强的杀伤活性（图7）[6]。在体内，DXC024在Calu3（TROP2高EGFR中等表达）异种移植模型中单次注射的剂量低至4.6mg/Kg时显示出非常好的持久抗肿瘤反应，并且与单克隆TROP2或EGFR ADC偶联的相同有效载荷相比，显示出更强的抗肿瘤功效。 图7. DXC024的AACR摘要多禧生物使用旋钮入孔技术设计并生成了靶向 MUC1 和 EGFR 的双特异性 Fab/scFv 抗体，随后将选定的 BsAb 与具有多种 Tubulysin B 类似物有效载荷和功能肽基间隔物/接头的微管溶血素 B 类似物偶联产生双特异性 ADC药物 DXC025。DXC025在体外对表皮癌、肺腺癌和胰腺癌细胞系表现出非常有效的细胞毒性。在体内细胞来源的异种移植物（CDX）模型中，DXC025在治疗胃肠道肿瘤方面表现出比亲本Muc1-或EGFR-ADC更好的肿瘤生长抑制疗效（图8）[7]。 图8. DXC025的AACR摘要  06  百奥赛图：BCG016、BCG017和BCG019今年的AACR会议上，百奥赛图带来了多款双抗ADC的进展，包括BCG016、BCG017和BCG019。首先，百奥赛图将选定的抗体构建成 5T4 × MUC1 双特异性抗体，随后，将 5T4-MUC1 bsAb 与MMAE偶联以生成 5T4 x MUC1双抗ADC药物BCG016。细胞毒性试验表明，与基准ADC相比，BCG016在体外改善了肿瘤细胞杀伤，体内疗效研究表明，与基准ADC和亲本ADC联合治疗相比，BCG016在患者来源的NSCLC异种移植物中的抗肿瘤疗效更高（图9）[8]。 图9. BCG016的AACR摘要百奥赛图通过使用其专有的通用轻链RenLite®鼠平台和旋钮入孔技术开发了一种全人用抗人PTK7 EGFR bsAb。接下来，将该bsAb 与MMAE偶联生成PTK7 x EGFR双抗ADC药物BCG017，药物抗体比约为 4。与基准及其PTK7亲本ADC相比，BCG017在非小细胞肺癌（NSCLC）异种移植瘤中表现出优异的抗肿瘤活性，在患者来源的乳腺癌和胰腺导管腺癌异种移植物模型中也表现出更强的抗肿瘤活性。这些结果表明，BCG017有可能成为PTK7和EGFR共表达肿瘤的新型治疗选择（图10）[9]。 图10. BCG017的AACR摘要百奥赛图使用RenLite®小鼠生成了靶向EGFR和HER3的全人双特异性抗体，通过高度亲水性蛋白酶可切割接头与有效载荷偶联产生EGFR和HER3的双特异性ADC候选药物BCG019。与基准ADC相比，BCG019在细胞来源的NSCLC和胃癌异种移植物以及患者来源的胃和结直肠异种移植物模型中显示出优异的抗肿瘤活性（图11）[10]。 图11. BCG019的AACR摘要除此之外，百奥赛图还布局了HER3/Met双抗ADC药物BCG022和PTK7/Trop-2双抗ADC药物BCG033等。  07  普米斯生物：PM1300PM1300是由普米斯生物通过向每个结合臂的 CH1-CL 结构域引入独特的突变来产生的EGFR x HER3 双抗ADC，TOP1i 有效载荷通过 DAR 8 位点的内源性半胱氨酸残基通过可清除的接头与 IgG 样双特异性偶联。PM1300对EGFR/HER3双阳性细胞的内化和抗增殖活性显著增加，对单阳性细胞的活性有限。PM1300 使用优化的接头，以实现更好的有效载荷释放和血清稳定性。PM1300 在代表不同 EGFR 和 HER3 表达水平和突变的各种 CDX 模型中诱导了有效的抗肿瘤功效，而且PM1300在非人灵长类中表现出良好的安全性，与EGFR和HER3的最佳亲和力一致。这些结果表明，PM1300在临床前模型中具有良好的疗效/安全性治疗窗口，支持临床的进一步开发（图12）[11]。 图12. PM1300的AACR摘要  08  星亢原：NXV01cNXV01c是由星亢原研发的首个靶向EGFR×cMET双特异性纳米抗体偶联物。星亢原通过噬菌体分别从免疫文库中筛选出抗EGFR和cMET的先导纳米抗体，然后利用neoX的计算平台进行高效的人源化和优化，接着通过“旋钮-孔”异源二聚化构建具有 Fc 的双特异性纳米抗体 （NXV01），然后通过溶酶体可裂解的缬氨酸-瓜氨酸二肽接头与 MMAE 均匀偶联而得（图13）[12]。 图13. NXV01c的AACR摘要NXV01c 具有高度均匀性：它的平均 DAR 为 3.87，>95% 的 NXV01c 的 DAR 为 4。在体外，NXV01c迅速内化到共表达EGFR和cMET的H1975细胞中。NXV01c抑制H1975（肺）和 SNU5（胃）癌细胞的生长，但保留了正常的角质形成细胞，还抑制了来自肺癌、胃癌、食管癌和肝癌的其他细胞系的增殖，以及与两个靶标的表达密度呈正相关的抑制水平。在H1975细胞系衍生的异种移植模型中，NXV01C表现出有效和剂量依赖性的抗肿瘤活性。每周一次以 3 mg/kg 和 10 mg/kg 的剂量治疗，持续 2 周，分别导致肿瘤缩小和完全消退。在非小细胞肺癌和食管癌的患者来源的异种移植模型中，NXV01C导致肿瘤消退和消除，没有明显的毒性作用。EGFR×cMET双特异性纳米抗体药物偶联物NXV01c具有良好的类药特性，在体外和体内均表现出优异的抗肿瘤效果。结果表明，NXV01C可以有效治疗常见于多种恶性肿瘤的EGFR/cMET携带肿瘤。  09  思道医药DM002DM002是一款全新的靶向HER3和MUC1的双抗ADC药物，由思道医药基于引进的百奥赛图RenLite平台得到的全人源化抗体与vcMMAE或与新型 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂连接子/有效载荷偶联物（BLD1102）偶联制备而得。两种双抗ADC均有效抑制HER3+MUC1+PDX肿瘤的生长。DM002-vcMMAE也显示出比其亲本单抗ADCs更高的体内功效，这与它们的体外内化活性一致（图14）[13]。DM002-BLD1102 在 DM002-vcMMAE 耐药 PDX 模型中也显示出强大的抗肿瘤活性，表明这种新的 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂接头/有效载荷优于经典的 vcMMAE 接头/有效载荷。总之，HER3 × MUC1 bsAb 是一种很有前途的治疗 HER3 和 MUC1 阳性肿瘤的药物。 图14. DM002的AACR摘要  写在最后  除了本次2024AACR公布的部分双抗ADC，临床上还有很多在研的双抗ADC，如ZW-49、MEDI4276、JSKN003和AZD9592等（图15）。图15. 部分临床在研的双抗ADC图16. 2023年9月，符策雄博士在BiG论坛上谈双抗ADC2023年ADC的市场规模首次突破百亿美元，市场规模正在逐年扩大。然而ADC药物在治疗进展中容易引起耐药，为了克服ADC耐药性、及BD合作等维度出发，很多biotech开始从事双抗ADC的研发。双抗ADC虽然有望改善与ADC相关的现有临床挑战，特别是与内化不良、脱靶毒性和耐药性等有关的问题。但面临的挑战，更为巨大，需要理性看待创新和风险，能否跨越鸿沟，未来拭目以待！ 主要参考文献 1.Abstract LB055: IBI3001: A potentially first-in-class site-specifically conjugated B7-H3/EGFR bispecific ADC for multiple solid tumors 2.Abstract LB043: VBC101-F11: An innovative EGFR/cMet bispecific antibody drug conjugate (ADC) targeting key oncogenic drivers in solid tumors3.Abstract LB448: VBC103: An innovative Trop2/Nectin4 targeted bispecific antibody drug conjugate (ADC) in bladder urothelial carcinoma (UC), triple-negative breast cancer (TNBC) and beyond 4.Abstract CT179: Safety and efficacy of JSKN003 in patients with advanced/metastatic solid tumors: A first-in-human, dose-escalation, multicenter, open-label, phase I study 5.Abstract 6580: A Novel EGFR x cMET bispecific ADC PRO1286 demonstrated broad antitumor activity and promising tolerability in preclinical models6.Abstract 1882: DXC024, a novel anti-TROP2/EGFR bispecific antibody and tubulysin conjugate, for targeted treatment of highly TROP2- or EGFR-expressing tumors7.Abstract 3147: DXC025, a novel anti-MUC1/EGFR bispecific antibody-tubulysin conjugate with a function linker, exhibits potent anti-tumor efficacy8.Abstract 2620: BCG016, a first-in-class bispecific antibody-drug conjugate targeting 5T4 and MUC1, demonstrates potent preclinical anti-tumor activity9.Abstract 2618: BCG017, a bispecific ADC targeting PTK7 and EGFR exhibits anti-tumor efficacy in PDX models10.Abstract 2619: A novel EGFR × HER3-targeting bispecific antibody drug-conjugate, BCG019, demonstrates robust anti-tumor efficacy in preclinical evaluation11.Abstract 5083: Discovery of an asymmetric IgG-like bispecific ADC targeting EGFR/HER3 12.Abstract 1871: Discovery and characterization of NXV01c, an EGFR × cMET bispecific nanobody drug conjugate with potent anti-tumor activity13.Abstract 2621: Preclinical Efficacy of DM002, a bispecific HER3 × MUC1 antibody-drug conjugate with a novel DNA topoisomerase I inhibitor, in solid tumor models声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

作者｜小麦2023年12月12日，百利天恒宣布将首款EGFR×HER3双抗ADC药物BL-B01D1的除中国大陆外全球权益授权给百时美施贵宝（BMS），潜在总交易额最多将达到84亿美元，打破中国创新药出海授权纪录。近期，CDE网站显示BL-B01D1拟纳入突破性疗法，用于二线及以上治疗复发性或转移性鼻咽癌患者，有望成为首款获批上市的双抗ADC。这些消息也引爆了双抗ADC的研发热情，目前全球尚无双抗ADC获批上市，但是其研发如火如荼，各大biotech纷纷入局。本文盘点下今年AACR上公开的双抗ADC最新进展（国内篇）。  01  信达生物：IBI3001IBI3001是由信达生物基于其B7-H3/EGFR 双抗IBI334研发的一款 B7-H3/EGFR 双抗 ADC 药物，采用了定点偶联的方法，该研究入选2024 AACR 突破性研究（Late-Breaking Research）（图1）[1]。 图1. IBI3001的AACR摘要此前，信达在 IBI334 研究中证明：1. B7-H3 和 EGFR 在多个实体瘤中共表达；2.B7-H3辅助的EGFR信号抑制明显优于EGFR单抗Zalutumumab和c-met/EGFR双抗Amivantamab；3. IBI334在120 mg/kg/周的食蟹猴中具有良好的安全性。基于这种优化的双特异性抗体，信达使用经过临床验证的 SyntecanE 平台对IBI334与Exatecan（药物抗体比= 4）进行位点特异性偶联产生双抗ADC药物IBI3001。IBI3001具有增强多种作用机制：1. EGFR信号阻断；2. EGFR和B7-H3辅助有效载荷内化和细胞毒性；3. ADC的旁观者杀伤效果。IBI3001在多种实体瘤（包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌和胃癌）的所有 B7-H3低EGFR低、B7-H3高EGFR低、B7-H3低EGFR高和 B7-H3高EGFR高癌细胞中显示出有效的体外细胞毒性。此外，它还具有很强的旁观者效应，可杀死EGFR+ B7-H3+癌细胞和EGFR-B7-H3-癌细胞。IBI3001在 NCI-H508（结直肠癌）、JIMT-1（乳腺癌）、BxPC3（胰腺癌）和 NCI-1975（肺癌）异种移植模型中均具有强大的肿瘤生长抑制作用，在BALB/c小鼠中具有良好的PK特征，半衰期为282小时，并且在食蟹猴中耐受性良好，最高可达90mg / kg /周。综上所述，IBI3001是一种新型双特异性ADC，在跨多种实体瘤中表现出较强的抗肿瘤疗效，具有优异的药代动力学和安全性。同时，4月5日，信达在ClinicalTrials.gov上登记了IBI3001的一项 1/2 期多中心、多区域、开放标签、首次人体研究，用于治疗不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者的试验（图2）。它包括一个 1 期部分，用于确定IBI3001的最大耐受剂量（MTD）/推荐的2期剂量（RP2D），以及一个2期部分，用于探索和确认RP2D下IBI3001的有效性、安全性和耐受性。 图2. IBI3001的临床1/2期试验  02  橙帆医药：VBC101-F11和VBC103橙帆医药在今年的AACR会议上有两项靶向双特异性ADC的临床前研究入选Late-Breaking Research，包括VBC101-F11和VBC103（图3和图4）[2,3]。VBC101-F11（EGFR/cMet）VBC101-F11是由橙帆医药研发的一种靶向EGFR/cMet的双抗ADC，DAR为 4，这种创新设计将VBC101-F11与市场上或临床试验（ABBV399或AZD9592）中的其他EGFR/cMet靶向药物区分开来，优化了疗效和安全性。 图3. VBC101-F11的AACR摘要VBC101-F11具有低亲和力 EGFR 臂和高亲和力 cMet 臂。与ABBV-399（仅靶向cMet）相比，掺入低亲和力EGFR臂可增强结合亲和力和内化，从而产生更好的细胞毒性，IC50改善5倍。这种细致入微的EGFR臂设计确保了正常组织中与EGFR相关的脱靶毒性的减少。cMet组的双旁位设计在结合、内化和功能阻断方面表现出协同效应，与靶向单个表位的单特异性亲本抗体相比，EC50的改善提高10倍，确保了VBC101-F11在肿瘤细胞中的最大疗效。VBC101-F11 创新的基于纳米抗体的规格使其与众不同。小鼠模型中的活体成像数据显示，VBC101-F11（90kD）在1小时至90小时以上实现了卓越的肿瘤穿透和积累，均超过ABBV399和双特异性抗体AZD9592，均为 150kD。VBC101-F11在压力测试中表现出出色的分子可开发性，特别是在人和非人灵长类动物（NHP）血浆中，抗体成分和整个ADC分子都表现出显著的稳定性，使VBC101-F11成为未来化学、制造和控制（CMC）开发的可行候选药物。在使用各种肺癌细胞系的体内CDX模型中，与ABBV-399相比，VBC101-F11在单剂量3mg/kg的肿瘤生长抑制方面表现出明显的优势（TGI为60%对17%）。进一步的有效载荷探索，如DNA复制抑制剂，也产生了有希望的结果，VBC101-F11-new 有效载荷在低EGFR和高cMet表达（100%TGI）的模型和中等EGFR/cMet表达（~60%TGI）的模型中显示出与同类ADC AZD9592相当的疗效。综上所述，VBC101-F11具有独特的设计和卓越的属性，在抗EGFR/cMet治疗领域展现了其非凡的潜力。在临床前模型中观察到的令人鼓舞的疗效支持该分子进入临床开发阶段，使其成为治疗患者肿瘤的首创双特异性ADC。VBC103（Trop2/Nectin4）VBC103是由橙帆医药研发的靶向Trop2和Nectin4的双抗ADC，Trop2和Nectin4在尿路上皮癌（UC），三阴性乳腺癌（TNBC）和其他肿瘤中高度共表达（图4）。 图4. VBC103的AACR摘要VBC103为肿瘤细胞提供具有强烈旁观者效应的 TOPOi 有效载荷，最大限度地提高了功效，同时最大限度地减少了安全问题。VBC103具有以下特点，以区别于其他分别在临床开发和上市中靶向Trop2或Nectin4的药物。a.与Nectin4单抗或批准的Nectin4 ADC Padcev相比，VBC103具有增强的结合亲和力、内化和细胞毒性。此外，VBC103对Trop2和 Nectin4 的中等亲和力有助于降低正常组织中的靶向驱动毒性。b.与Enfortumab（MW 150kDa）单抗相比，VHH-Fc融合蛋白（MW 90kDa）的创新形式显示出优越的肿瘤渗透、积累（肿瘤中的MFI比值：280 VS 174）和分布（肝脏中的MFI比值：10 VS 18）。c.与Padcev中使用的有效载荷相比，TOPOi有效载荷的旁观者细胞杀伤效果更强。d.VBC103的体内功效优越，在 UC CDX 模型中，TGI 95% [VBC103，5 mpk] vs 77% [Padcev，8 mpk] vs 70% [Padcev+SG，4+4 mpk] （Q3Wx 3；ADC 分子当量）在注射后第 42 天。在 TNBC CDX模型中，VBC103在注射后第 21 天作为单剂量治疗给药时，与 Padcev（最大耐受剂量）和SG相比，显示出持续优越的疗效。e.VBC103有更宽的治疗窗口（TW）。对食蟹猴的初步毒性研究表明，重复剂量（18和36 mpk）的VBC103具有良好的耐受性，VBC103的分子等效于30 和60 mpk的IgG1 ADC。这些发现可以确定TW为 >10（HNSTD/MED）。f.基于等离子体稳定性和其他压力测试数据，VBC103也表现出优异的可开发性，这表明它是未来CMC开发的良好候选者。综上所述，VBC103凭借其独特的双特异性设计和亲和力、化合价、接头有效载荷的差异化特征，显示出作为同类首创ADC候选药物的潜力。发现研究揭示了良好的疗效和毒性特征，支持将VBC103推进到临床试验中。  03  康宁杰瑞：JSKN003JSKN003 是由康宁杰瑞研发的一种双特异性HER2定向ADC，通过人源化双特异性抗体聚糖上的二苯并环辛炔四肽接头与拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i） 偶联。今年AACR会议上，Claire等人报道了JSKN003早期临床疗效和安全性数据，截至2023年12月15日，共有32例（15例乳腺癌、5例卵巢癌、3例膀胱癌、2例食道癌、2例非小细胞肺癌、1例胃癌、1例头颈癌和3例其他癌症）入组并接受了7个剂量水平（1.0、2.1、4.2、5.2、6.3、7.3 和 8.4 mg/kg，Q3W）的JSKN003[4]。 图5. JSKN003的AACR摘要中位治疗持续时间为15.8周（范围，6-54 周），19 例（59.4%）患者仍在接受治疗。治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为27例（84.4%）和2例（6.3%），分别为4.2mg/kg和7.3mg/kg的3级TRAE（贫血和疲劳）；最常见的TRAE为腹泻（62.5%）和恶心（50.0%），均为1-2级。只有 1 例患者经历过间质性肺病（7.3mg/kg，2 级）。迄今为止，尚未发现DLT事件，也没有TRAE导致死亡或治疗中断。在8.4 mg/kg时MTD尚未达到。单次给药后，JSKN003和释放的TOP1i的暴露量（Cmax和AUC）在4.2mg/kg至8.4mg/kg的剂量范围内成比例增加。对于6.3mg / kg和更高剂量，JSKN003的T1/2约为5-6天，并随着剂量的增加而增加。所有患者都至少进行了一次基线后肿瘤评估。16例达到研究者根据 RECIST 1.1 的部分反应。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为50.0%和90.6%。  04  普方生物：PRO1286PRO1286是由普方生物基于其专有技术平台将对EGFR和cMET具有亲和力的单价双特异性人 IgG1和基于拓扑异构酶 1 抑制剂的专有接头药物 sesutecan 偶联而得EGFR和cMET双抗ADC（图6）[5]。 图6. PRO1286的AACR摘要在DAR为8时，PRO1286在体外表现出高亲水性和优异的稳定性和可开发性。PRO1286 选择性和特异性地与每个靶标结合，在过表达每个靶标的 CHO-K1 细胞中具有低纳摩尔 EC50。PRO1286小鼠异种移植模型中产生了显着的剂量依赖性抗肿瘤活性，甚至在用单剂量（2mg / kg）PRO1286治疗后，在几种异种移植模型中观察到持续的肿瘤生长抑制或完全缓解。在对食蟹猴的探索性毒性研究中，PRO1286在 30 mg/kg 时耐受性良好，主要毒性是有效载荷驱动并驻留在骨髓中。PRO1286表现出稳定的PK特征，在大鼠中与双抗相似，在猴子中表现出良好的PK特征。  05  多禧生物：DXC024和DXC025DXC024是由多禧生物将选定的 Trop2/EGFR双抗与具有多种肽基接头的管状溶血素 B 类似物偶联生成的双抗ADC，其在 A431、MDA-MB-468、Calu3、MCF-7 细胞中表现出很强的杀伤活性（图7）[6]。在体内，DXC024在Calu3（TROP2高EGFR中等表达）异种移植模型中单次注射的剂量低至4.6mg/Kg时显示出非常好的持久抗肿瘤反应，并且与单克隆TROP2或EGFR ADC偶联的相同有效载荷相比，显示出更强的抗肿瘤功效。 图7. DXC024的AACR摘要多禧生物使用旋钮入孔技术设计并生成了靶向 MUC1 和 EGFR 的双特异性 Fab/scFv 抗体，随后将选定的 BsAb 与具有多种 Tubulysin B 类似物有效载荷和功能肽基间隔物/接头的微管溶血素 B 类似物偶联产生双特异性 ADC药物 DXC025。DXC025在体外对表皮癌、肺腺癌和胰腺癌细胞系表现出非常有效的细胞毒性。在体内细胞来源的异种移植物（CDX）模型中，DXC025在治疗胃肠道肿瘤方面表现出比亲本Muc1-或EGFR-ADC更好的肿瘤生长抑制疗效（图8）[7]。 图8. DXC025的AACR摘要  06  百奥赛图：BCG016、BCG017和BCG019今年的AACR会议上，百奥赛图带来了多款双抗ADC的进展，包括BCG016、BCG017和BCG019。首先，百奥赛图将选定的抗体构建成 5T4 × MUC1 双特异性抗体，随后，将 5T4-MUC1 bsAb 与MMAE偶联以生成 5T4 x MUC1双抗ADC药物BCG016。细胞毒性试验表明，与基准ADC相比，BCG016在体外改善了肿瘤细胞杀伤，体内疗效研究表明，与基准ADC和亲本ADC联合治疗相比，BCG016在患者来源的NSCLC异种移植物中的抗肿瘤疗效更高（图9）[8]。 图9. BCG016的AACR摘要百奥赛图通过使用其专有的通用轻链RenLite®鼠平台和旋钮入孔技术开发了一种全人用抗人PTK7 EGFR bsAb。接下来，将该bsAb 与MMAE偶联生成PTK7 x EGFR双抗ADC药物BCG017，药物抗体比约为 4。与基准及其PTK7亲本ADC相比，BCG017在非小细胞肺癌（NSCLC）异种移植瘤中表现出优异的抗肿瘤活性，在患者来源的乳腺癌和胰腺导管腺癌异种移植物模型中也表现出更强的抗肿瘤活性。这些结果表明，BCG017有可能成为PTK7和EGFR共表达肿瘤的新型治疗选择（图10）[9]。 图10. BCG017的AACR摘要百奥赛图使用RenLite®小鼠生成了靶向EGFR和HER3的全人双特异性抗体，通过高度亲水性蛋白酶可切割接头与有效载荷偶联产生EGFR和HER3的双特异性ADC候选药物BCG019。与基准ADC相比，BCG019在细胞来源的NSCLC和胃癌异种移植物以及患者来源的胃和结直肠异种移植物模型中显示出优异的抗肿瘤活性（图11）[10]。 图11. BCG019的AACR摘要除此之外，百奥赛图还布局了HER3/Met双抗ADC药物BCG022和PTK7/Trop-2双抗ADC药物BCG033等。  07  普米斯生物：PM1300PM1300是由普米斯生物通过向每个结合臂的 CH1-CL 结构域引入独特的突变来产生的EGFR x HER3 双抗ADC，TOP1i 有效载荷通过 DAR 8 位点的内源性半胱氨酸残基通过可清除的接头与 IgG 样双特异性偶联。PM1300对EGFR/HER3双阳性细胞的内化和抗增殖活性显著增加，对单阳性细胞的活性有限。PM1300 使用优化的接头，以实现更好的有效载荷释放和血清稳定性。PM1300 在代表不同 EGFR 和 HER3 表达水平和突变的各种 CDX 模型中诱导了有效的抗肿瘤功效，而且PM1300在非人灵长类中表现出良好的安全性，与EGFR和HER3的最佳亲和力一致。这些结果表明，PM1300在临床前模型中具有良好的疗效/安全性治疗窗口，支持临床的进一步开发（图12）[11]。 图12. PM1300的AACR摘要  08  星亢原：NXV01cNXV01c是由星亢原研发的首个靶向EGFR×cMET双特异性纳米抗体偶联物。星亢原通过噬菌体分别从免疫文库中筛选出抗EGFR和cMET的先导纳米抗体，然后利用neoX的计算平台进行高效的人源化和优化，接着通过“旋钮-孔”异源二聚化构建具有 Fc 的双特异性纳米抗体 （NXV01），然后通过溶酶体可裂解的缬氨酸-瓜氨酸二肽接头与 MMAE 均匀偶联而得（图13）[12]。 图13. NXV01c的AACR摘要NXV01c 具有高度均匀性：它的平均 DAR 为 3.87，>95% 的 NXV01c 的 DAR 为 4。在体外，NXV01c迅速内化到共表达EGFR和cMET的H1975细胞中。NXV01c抑制H1975（肺）和 SNU5（胃）癌细胞的生长，但保留了正常的角质形成细胞，还抑制了来自肺癌、胃癌、食管癌和肝癌的其他细胞系的增殖，以及与两个靶标的表达密度呈正相关的抑制水平。在H1975细胞系衍生的异种移植模型中，NXV01C表现出有效和剂量依赖性的抗肿瘤活性。每周一次以 3 mg/kg 和 10 mg/kg 的剂量治疗，持续 2 周，分别导致肿瘤缩小和完全消退。在非小细胞肺癌和食管癌的患者来源的异种移植模型中，NXV01C导致肿瘤消退和消除，没有明显的毒性作用。EGFR×cMET双特异性纳米抗体药物偶联物NXV01c具有良好的类药特性，在体外和体内均表现出优异的抗肿瘤效果。结果表明，NXV01C可以有效治疗常见于多种恶性肿瘤的EGFR/cMET携带肿瘤。  09  思道医药DM002DM002是一款全新的靶向HER3和MUC1的双抗ADC药物，由思道医药基于引进的百奥赛图RenLite平台得到的全人源化抗体与vcMMAE或与新型 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂连接子/有效载荷偶联物（BLD1102）偶联制备而得。两种双抗ADC均有效抑制HER3+MUC1+PDX肿瘤的生长。DM002-vcMMAE也显示出比其亲本单抗ADCs更高的体内功效，这与它们的体外内化活性一致（图14）[13]。DM002-BLD1102 在 DM002-vcMMAE 耐药 PDX 模型中也显示出强大的抗肿瘤活性，表明这种新的 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂接头/有效载荷优于经典的 vcMMAE 接头/有效载荷。总之，HER3 × MUC1 bsAb 是一种很有前途的治疗 HER3 和 MUC1 阳性肿瘤的药物。 图14. DM002的AACR摘要  写在最后  除了本次2024AACR公布的部分双抗ADC，临床上还有很多在研的双抗ADC，如ZW-49、MEDI4276、JSKN003和AZD9592等（图15）。图15. 部分临床在研的双抗ADC图16. 2023年9月，符策雄博士在BiG论坛上谈双抗ADC2023年ADC的市场规模首次突破百亿美元，市场规模正在逐年扩大。然而ADC药物在治疗进展中容易引起耐药，为了克服ADC耐药性、及BD合作等维度出发，很多biotech开始从事双抗ADC的研发。双抗ADC虽然有望改善与ADC相关的现有临床挑战，特别是与内化不良、脱靶毒性和耐药性等有关的问题。但面临的挑战，更为巨大，需要理性看待创新和风险，能否跨越鸿沟，未来拭目以待！ 主要参考文献 1.Abstract LB055: IBI3001: A potentially first-in-class site-specifically conjugated B7-H3/EGFR bispecific ADC for multiple solid tumors 2.Abstract LB043: VBC101-F11: An innovative EGFR/cMet bispecific antibody drug conjugate (ADC) targeting key oncogenic drivers in solid tumors3.Abstract LB448: VBC103: An innovative Trop2/Nectin4 targeted bispecific antibody drug conjugate (ADC) in bladder urothelial carcinoma (UC), triple-negative breast cancer (TNBC) and beyond 4.Abstract CT179: Safety and efficacy of JSKN003 in patients with advanced/metastatic solid tumors: A first-in-human, dose-escalation, multicenter, open-label, phase I study 5.Abstract 6580: A Novel EGFR x cMET bispecific ADC PRO1286 demonstrated broad antitumor activity and promising tolerability in preclinical models6.Abstract 1882: DXC024, a novel anti-TROP2/EGFR bispecific antibody and tubulysin conjugate, for targeted treatment of highly TROP2- or EGFR-expressing tumors7.Abstract 3147: DXC025, a novel anti-MUC1/EGFR bispecific antibody-tubulysin conjugate with a function linker, exhibits potent anti-tumor efficacy8.Abstract 2620: BCG016, a first-in-class bispecific antibody-drug conjugate targeting 5T4 and MUC1, demonstrates potent preclinical anti-tumor activity9.Abstract 2618: BCG017, a bispecific ADC targeting PTK7 and EGFR exhibits anti-tumor efficacy in PDX models10.Abstract 2619: A novel EGFR × HER3-targeting bispecific antibody drug-conjugate, BCG019, demonstrates robust anti-tumor efficacy in preclinical evaluation11.Abstract 5083: Discovery of an asymmetric IgG-like bispecific ADC targeting EGFR/HER3 12.Abstract 1871: Discovery and characterization of NXV01c, an EGFR × cMET bispecific nanobody drug conjugate with potent anti-tumor activity13.Abstract 2621: Preclinical Efficacy of DM002, a bispecific HER3 × MUC1 antibody-drug conjugate with a novel DNA topoisomerase I inhibitor, in solid tumor models共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？