根据世界卫生组织(WHO)报告的西方国家大规模人群调查结果显示,成人高血压患病率为8%～18 %,全世界高血压患病率约10 %。高血压也是我国最常见的心血管疾病,也是最大的流行病之一。根据最新的中国高血压年会调查数据显示，我国高血压患者已突破3.3亿。高血压患病率方面18岁为33.5%，60岁及以上老人为66.9%。
目前,抗高血压药物靶点繁多,本章主要介绍非肽类肾素抑制剂、血管紧张素Ⅱ抑制剂、非肽类非选择性内皮素受体阻断剂、Ｌ型、Ｔ型双通道钙离子阻滞药、醛固酮受体拮抗剂等代表药物。
1.非肽类肾素抑制剂:阿利克仑---Tekturna
阿利克仑是由诺华公司研制的小分子口服肾素抑制剂，2007年先后在美国和欧盟批准上市的。
该药是一种口服有效的作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的非肽类肾素抑制剂，是高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物。
肾素是肾缺血状态下刺激肾小球入球动脉上的球旁细胞分泌而产生的,肾素可作用于肝脏合成的血管紧张素原，使其转化为血管紧张素Ⅰ(Angl),AngI经过肺、肾等组织,在血管紧张素转化酶(ACE)以及非ACE依赖性途径下形成血管紧张素AngΠ,AngΠ再次经酶作用，脱去天门冬氨酸转化成为Ang III;AngII强大的收缩血管作用能够刺激肾上腺髓质及交感神经节，使去甲肾上腺素分泌增多,还能刺激肾上腺皮质球带分泌醛固酮，进而促使水钠潴留,通过提高特异性受体的活动,使血 压大幅度升高;此外,AngII还能通过抑制肾素释放,形成负反馈[1-3]。肾素也是RAAS初始环节的特异性限速酶，该药物属于肾素抑制剂，可以从源头上使血管紧张素Ⅱ的生成减少，不会出现血管紧张素Ⅰ堆积现象，从而起到降低血压的作用。
阿利克仑是作用于肾素血管紧张素系统的起始环节,不同于已有血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂, 它提供了阻断肾素血管紧张素系统的全新途径, 是一种口服有效的非肽类肾素抑制剂[4]。
阿利克仑的临床使用价值[5]不仅体现在单服降压作用，而且其联合降压作用在早期高血压治疗中也很有效，通过短期快速降压可以降低高血压继续升高的风险，在长期的血压控制中获益。
口服产生的不良反应有:头晕、头痛、腹泻,过敏而引起头颈部血管性水肿，临床表现为腹痛、胃食道反流、消化不良、低血压、皮疹、肾结石、高尿酸血症、咳嗽等。极少发生英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布的Drug Safety Update[6]中提出的系统不良反应有血管神经性水肿、急性肾功能衰竭、合用非甾体抗炎药可出现急性肾功能衰竭。
目前常用钙通道阻滞剂氨氯地平联合阿利克仑使用，可以有效降低氨氯地平的副作用并增强降压作用。
阿利克仑的合成[7]:
主要是由三个重要中间体 (2R) -3-甲基-2- (4-甲氧基-3- (3-甲氧丙氧基) 苄基) -1-丁醇 (中间体1) 、 (2S, 4E) -异丙基-5-氯-4-戊烯酸甲酯 (中间体2) 、3-氨基-2, 2-二甲基丙酰胺 (中间体3)合成的。
该方法使用的原料和试剂均是市场上容易购买的, 价格也较低, 合成步骤较短。
2.血管紧张素Ⅱ抑制剂---沙库必曲缬沙坦钠---SacubitrilValsartan Sodium
Sacubitril Valsartan Sodium是诺华公司开发的重磅抗心衰药物，美国FDA于2015年7月7日批准其上市，商品名:Entresto，用于射血分数降低的心力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰住院风险。SacubitrilValsartan Sodium是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物,而且表现出更高的安全性。
Sacubitril Valsartan Sodium是一种首创药，由脑啡肽酶抑制剂前体药AHU377和血管紧张素II 受体拮抗剂缬沙坦组成,作用机制是通过对RAAS血管紧张素II受体的阻滞和脑啡肽酶(NEP)的抑制，舒张血管，预防和逆转心血管重构和尿钠排泄作用。作用于利钠肽、RAS双重系统。利钠肽是维持体内钠平衡的一系列激素，它包括心房利钠肽(ANP)、B型利钠肽(BNP)、C型利钠肽(CNP),这三种利钠肽都具有心肾保护作用[8][9]。
沙库必曲缬沙坦的合成:
采用中间体9作为起始原料，通过Tempo催化氧化，得到醛基化后10，与叶立德试剂缩合并水解得12，中间体12在配体和催化剂存在下经过不对称的氢化还原反应得到13，随后通过氯化亚矾和乙醇一锅法完成脱Boc保护、乙酯化和成盐反应，得到39，最后与丁二酸酐在三乙胺存在下缩合得沙库必曲。
该路线设计合理简洁，收率高,环境污染小,大部分固体为易于纯化结晶的固体,易于产品质量控制,且不对称还原反应选择性高,适合工业化生产。
3.为非肽类非选择性内皮素受体阻断剂：波生坦---Bosentan
波生坦(Bosentan)由瑞士Actelion公司研究开发，2001年被FDA批准在 美国上市，用于治疗I期和IV期原发性肺动脉高压病人，或者硬皮病引起的肺高压。
波生坦是非肽类非选择性
内皮素
受体阻断剂高取代嘧啶衍生物或内皮素-1(ET-1)受体的竞争性阻断剂，与血管中的内皮素受体A(ETA)及脑、上皮和平滑
肌细胞
中的内皮素受体B(ETB)结合。ET-1是一种强效的内源性血管收缩剂并有增生、致纤维化和致炎作用，在
肺动脉高血压
(PAH)患者的血浆和肺组织中浓度较高。ET—1在
肺循环
中的阻断作用可使肺血管抗性降低以及减弱慢性高血压对血管的重塑作用。
本品为双重内皮素受体拮抗剂，对ETA（内皮素受体A）和ETB（内皮素受体B）均有亲和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。神经激素内皮素为强效的血管收缩剂，能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在包括肺动脉高压在内的许多心血管疾病中，血浆和组织的内皮素浓度均会增加，提示内皮素在这些疾病中的病理作用。对于肺动脉高压，血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。波生坦对于内皮素受体是特异性的。波生坦与内皮素竞争性地结合ETA和ETB受体，它与ETA受体的亲和力稍高于与ETB受体的亲和力。在肺动脉高压的动物模型中，波生坦长期口服给药能降低肺血管阻力、重构肺血管和逆转右心室肥大。在肺纤维化动物模型中，波生坦可减少胶原沉积。
本品为双重内皮素受体拮抗剂，对ETA（内皮素受体A）和ETB（内皮素受体B）均有亲和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。神经激素内皮素为强效的血管收缩剂，能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在包括肺动脉高压在内的许多心血管疾病中，血浆和组织的内皮素浓度均会增加，提示内皮素在这些疾病中的病理作用。对于肺动脉高压，血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。波生坦对于内皮素受体是特异性的。波生坦与内皮素竞争性地结合ETA和ETB受体，它与ETA受体的亲和力稍高于与ETB受体的亲和力。在肺动脉高压的动物模型中，波生坦长期口服给药能降低肺血管阻力、重构肺血管和逆转右心室肥大。在肺纤维化动物模型中，波生坦可减少胶原沉积。
本品为双重内皮素受体拮抗剂，对ETA（内皮素受体A）和ETB（内皮素受体B）均有亲和力。波生坦可降低肺血管和全身血管阻力，从而在不增加心率的情况下增加心脏输出量。神经激素内皮素为强效的血管收缩剂，能够促进纤维化、细胞增生和组织重构。在包括肺动脉高压在内的许多心血管疾病中，血浆和组织的内皮素浓度均会增加，提示内皮素在这些疾病中的病理作用。对于肺动脉高压，血浆内皮素浓度与预后不良紧密相关。波生坦对于内皮素受体是特异性的。波生坦与内皮素竞争性地结合ETA和ETB受体，它与ETA受体的亲和力稍高于与ETB受体的亲和力。在肺动脉高压的动物模型中，波生坦长期口服给药能降低肺血管阻力、重构肺血管和逆转右心室肥大。在肺纤维化动物模型中，波生坦可减少胶原沉积。
服用利托那韦德患者联合使用本品:在接受利托那韦治疗至少10天的患者中，本品的起始剂量为62.5mg，根据个体患者的耐受性每天1次或隔天1次。
最常见的药物不良反应包括头痛,水肿,体液潴留、肝功能检查异常和贫血,血红蛋白减少.
波生坦的合成：
目前波生坦的常用合成路线是在2-氰基嘧啶与甲醇钠、氯化铵的作用下经pinner反应生成嘧啶甲脒盐酸盐，再与2-(2-甲氧基-苯氧基)丙二酸二乙酯经强碱催化缩合得到二酮化合物，而后经三氯氧磷氯化得到双氯化合物。嘧啶环上的两个氯再分别取代得到终产物波生坦。[10][11][12]
路线一:双氯化合物对叔丁基苯磺酰胺一取代，再以碱催化下与乙二醇反应生成波生坦;
优点：反应步骤简单，便于操作；
缺点：反应产物不好控制，容易产生二聚体杂质，分离杂质需要复杂且昂贵的工艺。
路线二:与对叔丁基苯磺酰胺一取代后，带有叔丁基保护的乙二醇取代第二个氯原子，产物再经过甲酸脱保护，水解，最终合成波生坦;
优点：不会产生二聚体杂质，分离简单；
缺点：第二次取代需要引入保护基，取代完成后再脱去保护基，使得反应步骤增多，原子利用率下降，不符合绿色化学的原则。
4.Ｌ型Ｔ型双通道钙离子阻滞药:盐酸马尼地平--manidipine hydrochloride
盐酸马尼地平(manidipine hydrochloride，1)，是由日本武团药品工业株式会社开发的钙离子拮抗剂，于1990年以商品名Calslot在日本上市，主治轻到中度原发性高血压。
盐酸马尼地平是兼有Ｌ型、Ｔ型双通道钙离子阻滞药，用于治疗轻、中度原发性高血压，其治疗高血压的作用机制为 ：抑制在血管平滑肌上分布的L型钙通道 (电压依赖 ,长时效的钙通道 )， 抑制钙离子向细胞内流，舒张血管平滑肌，从而降低血压。
盐酸马尼地平片作为三代二氢砒啶类CCB, 稳定性、耐受性、高血管选择性均较佳, 患者依从性好，且不易产生不良反应［13］。此外还能够维持有效、持久、平稳的降压作用，不引起心率增快,用以外改善血管内皮功能以及大动脉缓冲功能，在一定程度上改善血管结构的作用[14]。
盐酸马尼地平的合成:
以间硝基苯甲醛, 乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵为原料, 通过缩合、部分水解, 与 (S) -N-苄基-3-羟基吡咯烷酯化、分步重结晶、成盐, 得到盐酸马尼地平,本法操作简单, 成本较低, 适合于工业化生产。
5.醛固酮受体拮抗剂：依普利酮--- eplerenone
依普利酮最早是由瑞士Ciba-Geigy公司研发，商品名为Inspra@，2002年4月FDA批准Inspra国用于高血压的治疗,2003年10月FDA批准Pfizer的Inspra@用于充血性心衰的治疗。
依普利酮竞争性结合盐皮质激素受体，从而阻断醛固酮的结合。醛固酮主要在肾上腺合成，其合成受血管紧张素Ⅱ和其他因素(ACTH和K+)的调节，醛固酮与上皮组织(如肾)和非上皮组织(如心脏、血管、脑)的盐皮质激素受体结合，通过增加钠的重吸收及其他机制升高血压。依普利酮通过肾素和醛固酮的负反馈机制使血浆肾素和血清醛固酮水平持续升高。但肾素和醛固酮的升高对血压的影响不能抵消依普利酮的降压作用。依普利酮选择性地结合重组人盐皮质激素受体(即醛固酮受体)，几乎不和重组人糖皮质激素、孕激素和雄激素受体结合[15]。
依普利酮作为治疗高血压的新药，它可以单独使用或者和其他类降压药联合使用。依普利酮也可以用于治疗充血性心衰,它是选择性醛固酮受体拮抗剂，比现有的非选择性醛固酮受体拮抗剂螺内酯更加安全(螺内酯Spironolactonc，安体舒通,具有抗雄性激素和孕激素作用，可以导致如男子女性型乳房等副作用，而本品由于选择性更强，故副作用更少)。
临床研究证实,依普利酮对治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死有确切疗效,不良反应较少,耐受性好,是螺内酯的良好替代药物。
依普利酮的合成：
总结：
抗高血压药物靶点繁多,各有特点,疗效存在个体性差异,因此应根据病情并结合药物特点结合用药：
① 根据高血压程度选用药物；
② 根据病情特点选用药物；
③ 抗高血压药物的联合应用；
④ 平稳降压；
⑤ 个体化治疗。
参考文献：
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[8]
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[10] 波生坦的合成研究 吕少风 浙江大学 2012.10
[11] 洪亮. 波生坦的合成工艺研究[D].浙江大学,2016.
[12] 用于制备波生坦的方法 CN101939301 A 基因里克斯（英国）有限公司
[13] 吴帆, 樊骏.盐酸马尼地平联合大剂量阿托伐他汀对原发性高血压患者hs-CRP及颈动脉内膜中层厚度的影响[J].中国实用神经疾病杂志, 2013, 16 (15) :84-85.
[14] 周和,党瑞丽．高血压治疗新药-马尼地平[J]．中南药学 ,2013．11(5)：376—379． [10] 波生坦的合成工艺研究 洪亮 浙江大学2016.11
[15]The Description of Eplerenone from Pfize; Eplerenone from Pharmaprojects
作者：陈钒
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