Manidipine Hydrochloride

D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（D-α-tocopherylpolyethyleneglycol1000succinate,TPGS）是一种由天然维生素E（α-生育酚）与聚乙二醇（PEG）通过琥珀酸二酯键连接而成的水溶性衍生物。作为一种多功能的药用辅料，TPGS凭借其独特的两亲性结构、优异的生物相容性以及多种药剂学功能，在现代药物递送系统，特别是难溶性药物的开发中扮演着至关重要的角色。本文将系统性地阐述TPGS的基本理化性质，深入剖析其作为增溶剂、乳化剂、稳定剂和生物利用度增强剂（特别是通过抑制P-糖蛋白）的作用机制，并结合已上市药品的案例，全面评估其在口服制剂、注射剂及纳米递送系统中的应用价值与前景。 第一部分：TPGS的基本理化性质 准确理解一种辅料的理化性质是其在制剂开发中成功应用的基础。TPGS的独特性质源于其分子结构中亲脂性的维生素E部分和亲水性的聚乙二醇（PEG）部分。 1.1分子结构与基本参数 分子量:TPGS的平均分子量经多个来源证实约为1513Da或1513g/mol。其分子结构包含一个α-生育酚的疏水头部和一个分子量约为1000Da的PEG亲水长链，其中PEG链的乙二醇单元（n）数量约为22。 图1 TPGS的分子结构（参考1） CAS号:其化学文摘社（CAS）注册号为9002-96-4。 1.2表面活性与胶束形成 溶解性:TPGS具有良好的水溶性这得益于其分子结构中的长PEG链。这种水溶性使其能作为载体，将疏水性药物分子带入水相环境中。 表面活性剂性质:TPGS是一种非离子型表面活性剂这意味着它在不同pH环境中不会电离，从而减少了与带电荷药物分子或生物分子的相互作用，具有更好的配伍性和生物相容性。 HLB值:其亲水亲油平衡值（HLB）约为13.2，这一数值表明TPGS具有良好的水包油（O/W）型乳化能力和增溶能力。 临界胶束浓度(CMC):TPGS具有非常低的临界胶束浓度，多个来源一致指出其CMC值约为0.02%(w/w)。在37°C下，当TPGS浓度达到0.02wt%时，溶液的表面张力会发生显著下降，标志着胶束开始形成。极低的CMC值意味着TPGS在很低的浓度下就能发挥其增溶作用，并且在体内经过稀释后，其形成的载药胶束依然能够保持结构稳定，这对于确保药物在吸收部位的有效浓度至关重要。 1.3热稳定性与pH稳定性 热稳定性:TPGS表现出优异的热稳定性。TPGS在高达199°C或200°C的温度下保持稳定，不易发生热降解。一项热重分析（TGA）研究的图表显示，纯TPGS的显著失重（热分解）起始温度在约400°C左右。这种高热稳定性使其非常适用于需要加热工艺的制剂技术，如热熔挤出（HME）、喷雾干燥和熔融造粒等。 熔点:TPGS是一种蜡状固体，其熔点范围在37°C至41°C之间。这个接近于人体体温的熔点赋予了其在某些剂型设计中的独特性质，例如用于半固体制剂或温敏凝胶。 pH稳定性:TPGS的稳定性受pH值显著影响，这主要归因于其分子结构中的琥珀酸酯键。研究表明，TPGS在pH4.5至7.5的范围内相对稳定。然而，在强酸性（如pH1.2的胃液环境）或碱性条件下，酯键会发生水解，导致分子降解。尽管有研究提到TPGS纳米胶束在pH1.2下仍能保持稳定，但这可能更多地是指胶束结构的物理稳定性，而非化学结构不发生降解。 图2TPGS的功能作用（参考3） 图3TPGS在水溶液中的稳定性（10%重量浓度，储存于40℃和75%相对湿度条件下）。（PG为丙二醇。参考4） 第二部分：TPGS在药物制剂中的核心功能与作用机制 TPGS的多功能性是其在药剂学领域广受欢迎的核心原因。它不仅是简单的物理混合辅料，更通过多种机制主动改善药物的递送效率。 图4TPGS的功能作用（参考5） 2.1作为增溶剂的机制 对于属于生物药剂学分类系统（BCS）II类和IV类的难溶性药物，提高其溶解度是提升口服生物利用度的首要步骤。TPGS通过胶束增溶机制实现这一目标：当TPGS在水溶液中的浓度超过其CMC（0.02%w/w）时，其分子会自发聚集形成核-壳结构的胶束。这些胶束的内核由疏水性的α-生育酚部分构成，形成一个亲脂性的微环境；外壳则由亲水性的PEG链构成，与水相介质相容。难溶性药物分子可以被包载于胶束的疏水内核中，从而以“伪溶液”的形式分散在水相里，极大地提高了药物的表观溶解度。 2.2作为乳化剂与稳定剂的机制 TPGS的两亲性结构和适中的HLB值（~13.2）使其成为一个优异的水包油（O/W）型乳化剂。在乳液、微乳或自乳化给药系统（SEDDS）中，TPGS分子能够排列在油水界面，其亲脂端伸入油相，亲水端伸入水相，从而降低界面张力，使油滴易于分散并防止其聚结。此外，TPGS亲水的PEG长链能够在油滴表面形成一层空间位阻层，有效阻止油滴因范德华力吸引而聚集，从而在物理上长期稳定乳剂体系。在固体分散体中，TPGS还可以作为一种有效的结晶抑制剂，通过与药物分子形成氢键或通过空间位阻效应，阻止药物在储存期间重结晶，维持药物的无定形状态，从而保证其较高的溶解度和溶出速率。 2.3作为生物利用度增强剂的机制：P-gp抑制作用 除了增溶作用外，TPGS最引人注目的功能之一是其作为P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）抑制剂的能力。P-gp是一种位于细胞膜上的外排泵，广泛分布于小肠上皮细胞、血脑屏障、肝细胞和肿瘤细胞表面。它能主动将多种药物（特别是疏水性、弱碱性药物）泵出细胞，是导致药物吸收不良和肿瘤多药耐药性（MDR）的重要原因。 TPGS对P-gp的抑制机制是多方面的： ü 直接相互作用:TPGS可以直接与P-gp蛋白结合。研究推测，TPGS可能结合到P-gp的底物结合位点，与药物产生竞争性抑制；也可能结合到非底物结合位点，例如ATP结合位点附近，通过诱导蛋白质构象改变（变构抑制）或直接干扰ATP的水解供能，从而抑制P-gp的外排功能。 ü 影响细胞膜流动性:作为表面活性剂，TPGS可以插入细胞膜，改变膜的流动性和通透性，这可能间接影响嵌在膜上的P-gp蛋白的正常功能。 ü 耗竭细胞内ATP:有研究表明，TPGS可能通过影响线粒体功能，减少细胞内ATP的生成，从而使依赖ATP供能的P-gp外排泵失去动力。 ü 通过抑制P-gp，TPGS能够显著增加药物在肠道的吸收，提高药物的口服生物利用度，并能有效逆转肿瘤细胞的耐药性，增强抗癌药物的疗效。 第三部分：TPGS在不同药物递送系统中的应用 基于上述功能，TPGS已被广泛应用于从传统剂型到新型递送系统的各类药物制剂中。 3.1口服制剂 在口服制剂中，TPGS的应用最为广泛和成熟。它可以用于： 胶囊剂/片剂:通过与难溶性药物制备成固体分散体（如采用热熔挤出或喷雾干燥技术），或作为填充剂的一部分，提高药物的溶出度和吸收。 自乳化/微乳给药系统(SEDDS/SMEDDS):作为主要的表面活性剂或助表面活性剂，帮助处方在胃肠道液体中自发形成载药的纳米级乳滴，大幅增加药物的溶解和吸收表面积。 3.2注射剂型 TPGS作为一种安全的、可注射的辅料，也被用于开发静脉给药的注射剂，特别是用于增溶那些只能溶解在有毒有机溶剂（如Cremophor EL）中的抗癌药物。例如，TPGS可以用于制备紫杉醇的纳米胶束或乳剂，以替代含有Cremophor EL的传统处方，从而降低严重过敏反应的风险。 3.3纳米递送系统 TPGS是构建先进纳米递送系统的理想材料之一，其应用遍及多种纳米载体： 聚合物纳米粒/胶束:TPGS可以作为表面稳定剂，通过其PEG链的空间位阻效应防止纳米粒聚集。更重要的是，TPGS可以与PLGA等生物可降解聚合物共价结合，形成TPGS-PLGA共聚物。这种共聚物制备的纳米粒不仅继承了TPGS的P-gp抑制能力，还可通过PEG链延长药物在体内的循环时间（“长循环”效应），并可能通过EPR效应（增强渗透和滞留效应）实现对肿瘤组织的被动靶向。 脂质体(Liposomes):将TPGS修饰在脂质体表面，可以构建出具有P-gp抑制功能的“智能”脂质体，用于递送抗癌药物，克服肿瘤耐药性。 固体脂质纳米粒(SLN)和纳米结构脂质载体(NLC):TPGS可作为乳化剂和稳定剂，用于制备SLN和NLC，以提高脂溶性药物的口服生物利用度和靶向性。 第四部分：临床应用案例与监管状况分析 4.1监管批准状况 TPGS作为药用辅料的安全性已得到广泛认可。TPGS已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为安全的药用辅料，并被收录在非活性成分数据库（IID）中。FDA允许其在口服制剂中的最大使用量为每单位剂量300毫克。TPGS已被美国药典/国家处方集（USP/NF）收录，拥有官方专论，这为其标准化应用和质量控制提供了依据。除了美国，TPGS在欧洲、加拿大和日本等市场也获得了批准或认可。 4.2已上市药品中的应用案例 TPGS已成功应用于多种商业化的药物产品中，尤其是在抗病毒和抗肿瘤领域。根据调研资料，以下是几个典型的案例： AGENERASE®(安普那韦,amprenavir):这是一款用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂。其软胶囊和口服溶液剂型中均含有TPGS。在此产品中，TPGS的核心作用是作为增溶剂和生物利用度增强剂。安普那韦本身水溶性差，TPGS通过其胶束增溶作用提高药物在胃肠道中的溶解度，同时可能通过抑制肠道P-gp外排泵，进一步促进药物吸收。 APTIVUS®(替拉那韦,tipranavir):这也是一种用于治疗HIV的蛋白酶抑制剂，其口服溶液剂型中使用了TPGS。与Agenerase®类似，TPGS在此处方中的主要功能是增溶和提高口服生物利用度。 VIEKERA PAK®/VIEKIRAX®:这是用于治疗丙型肝炎（HCV）的复方制剂。其中含有TPGS作为辅料。考虑到该复方包含多种活性成分，TPGS可能作为一种通用的增溶剂和稳定剂，确保不同药物成分在制剂中的相容性和溶出行为的一致性。 Tocosol™ Paclitaxel:这是一种利用TPGS技术开发的紫杉醇乳剂，曾进入临床研究用于治疗非表浅性尿路上皮癌。在此制剂中，TPGS的角色是注射级增溶剂和载体，旨在替代传统紫杉醇注射液（Taxol®）中有毒性的辅料Cremophor EL，以提高药物的安全性。 总结 D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）凭借其明确的理化性质——低CMC、高热稳定性、良好的乳化增溶能力，以及独特的P-gp抑制功能——已经确立了其作为一种“问题解决型”高端药用辅料的地位。从提高难溶性药物口服生物利用度，到克服肿瘤多药耐药性，再到开发更安全的注射剂型，TPGS在众多已上市和在研药物中都发挥着不可或缺的作用。未来，随着对其作用机制的更深入理解和新制剂技术的不断涌现，TPGS必将在实现精准、高效、安全的药物递送方面继续扮演关键角色。 参考文献 1.Vitamin E TPGS Used as Emulsifier in the Preparation of Nanoparticulate Systems 2.DISSOLUTION AND BIOAVAILABILITY ENHANCEMENT OF MANIDIPINE HYDROCHLORIDE SOLID DISPERSION PREPARED BY MELT TECHNIQUE 3Solubility Enhancement withBASF Pharma PolymersSolubilizer Compendium 4.Characteristics of D--Tocopheryl PEG 1000 Succinate for Applications as an Absorption Enhancer in Drug Delivery Systems 5.TPGS in drug delivery systems and pharmaceuticals of veterinary and human applications 6.Recent Advances in Vitamin E TPGS-Based Organic Nanocarriers for Enhancing the Oral Bioavailability of Active Compounds: A Systematic Review 7.Safety of surfactant excipients in oral drug formulations 8.FDA官网 立即扫码加入药事纵横交流群

2025年11月4日，海森生物医药有限公司（以下简称“海森生物”）宣布其亚太产品线在完成70起跨多国及地区上市许可转让（MAT）的同时，顺利搭建了“端对端”覆盖东南亚部分国家、澳大利亚、韩国和中国香港及中国台湾省的商业化网络。至此，海森生物正式搭建了可实现价值兑现的创新泛亚太商业化平台，为创新药企全链路出海树立了新标杆，有望惠及上千万的亚太慢病患者。 从MAT到GTM（Go-to-Market） 亚太全链路能力全景展现 海森生物泛亚太战略布局于2024年6月大幅启动，率先完成多个品牌药品在亚太8个国家和地区的商业权益收购。同年启动商业化建设，亚太团队依托海外产品注册、市场开拓及现行药品生产质量管理规范（Current Good Manufacturing Practice for Drugs, cGMP）合规审计等核心能力，构建覆盖韩国、泰国、马来西亚、新加坡、中国香港及中国台湾省等市场的GTM体系。从MAT转移到搭建东南亚商业化平台并实现营收，海森生物只用了10个月就彻底打通全链路。 2025年10月，海森生物与泰国DKSH（大昌华嘉）业务沟通会 精细化运营核心品牌 搭建出海新标杆 东南亚地区覆盖大约6亿人口，慢病管理市场潜力和未被满足的慢病管理需求巨大。海森生物精准瞄定本土化特色与高潜力产品，以具备东南亚典型特质的泰国生物医药市场为突破口，依托重要合作伙伴DKSH在海外产品注册、市场开拓、海外cGMP合规审计等领域的丰富渠道资源与专业经验，实现核心慢病品牌全面领跑：易达比®稳居泰国高血压血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）市场第一，Madiplot®跻身泰国高血压第三代钙离子通道阻滞剂（CCB）市场第一，Oseni®登顶泰国糖尿病DPP-4复方制剂市场第一。三大核心品牌强势突围，超额兑现出海价值承诺。 2025年海森生物开拓泰国零售市场 海森生物亚太团队自运营初期即确立“需求洞察导向战略”，通过深度需求挖掘与本地化资源精准配置，构建端对端的闭环体系。以泰国市场为例，亚太团队主导开展数十场以学术驱动为核心的专场卫星研讨会，联合区域重点医疗机构与KOL深度学术交流，实现产品认知度与品牌影响力的双重提升。该模式有效保障了策略与执行的高度协同，助力海外产品准入的快速推进及商业化落地，充分印证了海森生物作为出海平台的核心竞争力。 立足中国，放眼全球。强有力的商业化运营能力是海森生物长期引以为傲的基因，随着业务范围的拓展还在逐步加强和裂变。作为社会健康价值的共创者，我们愿携手更多中国创新生物医药伙伴，构建“全球化运营+本地化落地”的双轨出海平台，以可复制的商业化解决方案赋能行业，共同成为引领全球健康产业变革的标杆力量。 关于海森生物医药有限公司 海森生物医药有限公司（简称：海森生物）是一家成立于2020年的创新型生物医药企业，业务聚焦于慢性病和急重症领域，致力于成为生物医药卓越商业平台和创新引领者。海森生物始终秉持以患者为中心的价值观，通过可持续的商业化造血能力，加速优质产品价值转化，提供创新的治疗方案，守护患者健康，共创社会健康价值。 审批号：NP-HST-2025-11-40 往期精选 海森生物I类创新药HST101中国3期临床试验顶线结果公布，降脂疗效显著！ 助力高血压管理“易”起达标——第19届东方心脏病学会议圆满落幕 海森生物完成亚太11款产品MAT转移，加速构建全球化商业生态 欢迎分享，喜欢也请点个“赞”和“在看”吧