LW-231

LTMag LT Magazine 追科学，赚到钱 Follow Science Find Money 第一时间收到深度推送，无广告，不追热点 点击蓝色字体 · 关注「LT Magazine」 CHANGE 这是我们推出的一个全新的板块： 在这里，你能看到中国创业者如何改变行业、如何改变世界。 在这里，你能看到中国企业如何成为行业冠军、中国冠军、世界冠军。 同样在这里，我们也在寻找那些改变世界的人和企业。 Chinese change the world. CHANGE 板块的第一位受访者，是长森药业创始人王喆博士。他正在做一件事：把乙肝的治疗目标，从功能性治愈推向完全治愈。 王喆 · 长森药业创始人 他正在做一件事：把HIV（艾滋病病毒）、HPV（人乳头瘤病毒）并列的HBV（乙肝病毒）的完全治愈，把乙肝的“绝症”标签，慢慢撕掉。 完全治愈 VS 功能性治愈 在谈王喆博士的故事之前，需要先讲清楚两个概念。 功能性治愈，好比把屋子里的垃圾清干净了，但墙缝里藏着蟑螂卵。只要停药，蟑螂随时可能卷土重来。临床上，功能性治愈的标准是停药后HBsAg消失、HBV DNA检测不到并维持——患者可以安全停药，肝脏的长期风险大幅降低。但病毒模板还在，cccDNA仍然扎在肝细胞核里。 完全治愈，是把墙撬开，把蟑螂卵清除干净。医学上要求清除肝细胞核内的cccDNA和嵌入宿主基因组的HBV DNA——不是让病毒休眠，是让它彻底不存在。 过去四十年，全球最顶级的制药力量——强生、吉利德、罗氏——都在"完全治愈"这条路上碰过壁。cccDNA极其稳定，常规手段只能让它"休眠"，无法清除。你吃药，它就休眠；停药，它复活。这不是耐药问题，是结构性的困局。 2026年5月28日，一个里程碑来了。反义寡核苷酸（ASO）药物Bepirovirsen的III期临床结果发表在《新英格兰医学杂志》上——两项全球多中心试验显示，在已经接受核苷（酸）类似物治疗的慢性乙肝患者中，叠加24周Bepirovirsen治疗后，B-Well 1组20%、B-Well 2组19%的患者实现了功能性治愈，可以停用所有抗病毒药物。安慰剂组为零。 这是全球首个以功能性治愈为目标的ASO药物完成III期研究。在此之前，慢性乙肝患者一旦开始NA治疗，就是终身服药。Bepirovirsen第一次给出了"有限疗程"的证据：24周治疗，换来停药后不再复发的可能。 但功能性治愈和完全治愈之间，隔着不止一步。前者让病毒休眠，后者让病毒不存在。王喆博士选择了后者。从丙肝到乙肝：一个科学家的第二次出发 王喆博士的履历在创新药研发领域几乎是顶配。他曾是Enanta Pharmaceuticals的核心科学家，主导了Paritaprevir和Glecaprevir两款丙肝新药的研发。这两款药物后来与AbbVie合作推向全球，是丙肝治疗史上的标志性产品——从"不可治愈"到"12周根治"，丙肝的范式转移，王喆博士不仅仅是亲历者，更是创造奇迹的人。 2012年，他回国创立长森药业。 那年中国近一亿人携带乙肝病毒，绝大多数患者靠每天口服核苷（酸）类似物（NAs）来抑制病毒。市面上的药，没有一个能实现"治愈"——不论是功能性治愈还是完全治愈。 LT从丙肝转向乙肝，这个决策背后的考量是什么？ "创新药研发的底层逻辑是固定的，本质上是一套高度系统化的发现-优化-开发-工业化工程。"王喆博士说，"丙肝药物是这样，乙肝药物也是这样。但要在临床需求中找到竞争优势——丙肝是RNA病毒，靶点相对直接，解决病毒就治愈了；乙肝是DNA病毒，包括细胞核内cccDNA及嵌入式HBV DNA，它们的清除是全球难题。" 他提到一个关键的判断："乙肝完全治愈是一个没有前人走过的方向，全球没有任何一个可供直接参考的研究成果。" 这恰恰是他选择这条路的理由。 "我们这代人从小受到的教育，就是'报效祖国、科技救国'。在国外待得越久，就越明白国内在创新药研发上的短板。"他说，"中国当时有近一亿的乙肝感染者，没有一个药物能解决完全治愈这个根本问题。这种巨大的临床需求，就是最明确的研发方向。"cGAS（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶）：一个被回避的靶点 2012年，整个乙肝研发领域的主流共识很明确：既然完全治愈在学术上被认为是"近期内几乎不可能"，那就先追求功能性治愈。 但王喆博士选了一个当时看上去"逆常识"的方向——cGAS。 cGAS是先天免疫系统的"第一道开关"，功能是识别细胞内的异常DNA，然后启动信号传导，唤醒免疫系统去清除被感染的细胞。当时学术界对cGAS的研究集中在抗肿瘤方向，诺华等巨头已经在做STING激动剂治疗实体瘤的临床探索。但在乙肝领域，cGAS只是一个"理论可能"——有几篇早期研究证实HBV DNA能被cGAS（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶）感知，但停留在体外细胞实验，没有人验证过在人体内走得通。 选一个未被概念验证的靶点，对一家初创公司来说意味着把命运赌在一个"可能"上。王喆看到了什么？ LT为什么是cGAS（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶）？这个靶点相比其他路线的优势在哪里？ 王喆博士："乙肝完全治愈必须解决感染的肝脏细胞核内的cccDNA及嵌入式HBV DNA。"他解释，"当时已有的乙肝药物能有效抑制病毒复制，但对核内已经存在的cccDNA无能为力。乙肝病毒的cccDNA像钉子一样稳定地扎在肝细胞核里，形成持续的复制模板——这是'结构性的难题'，不是靠研发更强的抑制剂就能解决的。" "必须唤醒免疫系统去清除被感染的细胞，但这条路一直缺乏一个清晰的抓手。cGAS靶点的发现提供了一个潜在的解决方案。" 王喆博士强调了cGAS与STING的区别："cGAS是整条通路的'第一道开关'，是内源性调控。很多STING激动剂直接作用于STING蛋白，容易出现不可控的免疫反应。而我们选择作用于内源性的cGAS，相当于在上游做一个精细并且相对定量的调控，而不是直接踩下油门。这个区别在安全性上非常重要。"LW231：一颗药，两条路 长森团队做了个大胆的分子设计：LW231是一颗药、两个功能。 一边是衣壳组装抑制剂——阻断病毒衣壳的正常组装，让病毒"造不出新兵"。另一边是cGAS激动剂——唤醒肝脏的先天免疫系统，让巨噬细胞去识别并清除含有cccDNA的被感染肝细胞。 图 2 · 一颗药 两个机制 长森药业自主研发双功能-双靶点乙肝一类新药LW231受邀参加第十一届中国（上海）国际技术进出口交易会 LT为什么必须"两条腿走路"？单靶点不够吗？ "乙肝的特殊之处就在于感染的细胞核内含有cccDNA以及将自身DNA整合到肝细胞基因组中的HBV DNA，形成持续的复制模板。"王喆博士说，"只靠'杀病毒'无法达到完全治愈的目标。唤醒免疫系统，让它自己去把被感染的肝细胞连根拔除，这是另一种选择。这就是我们要走'免疫协同抗病毒'这条路的原因。" "ASO靶向病毒mRNA，高效阻断表面抗原等关键蛋白的翻译，它在临床中已显示出快速、显著的表面抗原下降效果，是功能性治愈的重大突破。基因编辑技术，则着眼于更底层的cccDNA，虽然它目前更多处于探索优化阶段，但它的潜力是革命性的。“ LT第一次看到停药不反弹的数据时，团队是什么反应？ "其实在推进到动物研究之前，我们已经做了大量基础研究，从机理上验证了cGAS这条通路的科学性。换句话说，我们心里是有一定正面预期的——但研发就是这样，实验结果没出来之前，一切都还是未知数。" "等到数据真正出来的时候，感觉不一样了。给药初期就已经能看到LW231有效激活cGAS通路，有效降低HBV DNA、HBsAg这些病毒学指标。但真正让我们振奋的，是给药结束、停药8周之后的那组数据——各项病毒学指标完全没有反弹，肝组织分析也直接印证了这一点：阳性肝细胞被彻底清除了。" 安全性方面，LW231已经完成了100多例健康受试者和慢性乙肝患者的I期临床，没有出现任何严重不良事件。Ib期也观察到了明确的药效信号——HBV DNA显著下降。 LT激活先天免疫是一把双刃剑，你们如何找到安全窗口？ "乙肝不是肿瘤。"王喆博士说，"乙肝患者大多数是肝功正常的携带者，既要把病毒彻底清除，又不能损伤正常肝功能。这意味着安全性的要求和抗肿瘤药物完全不同。" "所以我们在研究早期就制定了非常严格的标准：既要有效激活cGAS通路产生免疫应答，又不能速度过快、用力过猛引发肝损伤。这个安全窗口靠分子设计优化和严格筛选一步步实现的。"这条路还有多远？ LTLW231什么时候能用上？ "如Ib/II期数据积极，预计将在2028年正式启动III期临床试验。"王喆博士的回答很坦诚。 如果一切顺利，到2030年左右，完全治愈的方案有望从实验室走向市场。但要把中国近一亿乙肝感染者中的大多数都覆盖到，可能需要到2035年以后。 他提到了一个容易被忽略的现实："目前我国乙肝诊断率不足24%，治疗率更低。大多数患者根本没进医院，自己都不知道自己感染了。所以这不只是一个药的问题，需要国家肝炎防治的公共卫生体系全面升级和共同努力。" 在商业化路径上，王喆博士的预期同样清晰："LW231的目标是有限疗程的'完全治愈'。从药物经济学角度看，一笔有限的短期治疗费用能够彻底清除病毒、避免后续几十年的肝硬化肝癌风险和长期服药成本——这个价值是可以量化和证明的。" "创新药的价值，不是和仿制药打价格战，而是真正提供临床价值。功能性治愈药物定价数十万在社会保险端仍可争取准入空间，我们的目标终点是完全治愈，临床价值天花板更高。" 在可及性方面，小分子口服药具有天然优势：中国近一亿感染者大多在基层，每日一片口服药，患者在家就能完成，不需要冷链、不需要注射、不需要住院。 LT如果有一天，你站在LW231获批上市的新闻发布会上，最想说给全球乙肝患者的那句话是什么？ " 祝大家身体健康，长命百岁。 —— 王喆 · 长森药业创始人 LT 视角 功能性治愈赛道已经相当拥挤了。GSK的Bepirovirsen进入III期并公布阳性结果，浩博医药、腾盛博药、恒瑞药业都在加紧跟跑。基因编辑路线PBGENE-HBV也在2026年EASL上拿出了人体肝活检cccDNA清除的证据。 但完全治愈，是一个全球空白赛道。 从技术路径看，小分子口服药的"可及性"碾压级优势意味着什么？意味着中国近一亿感染者中的大多数——那些在县城、在乡镇、在卫生所的患者——有可能真正用上这款药。口服方案在"人人可及"这一点上占据天然优势，患者可以融入日常，形成习惯，对于有限疗程的治愈方案来说，完整走完疗程是成功的关键。 从商业化看，完全治愈的药效学定价天花板远超功能性治愈。医保愿意为一个能终止几十年用药曲线和肝癌风险的方案买单——而且是算得清楚账的买单。 当然，挑战也真实存在。基于cGAS这个靶点，⻓森是第⼀个尝试做单药实现免疫协同抗病毒临床探索的。从现在的Ib/II期到预期2030年III期数据读出再到NDA（新药上市申请）获批，中间还有几年窗口期和巨额资金消耗。长森需要的不仅是科学上的耐心，更是资本市场的信任。 但这个方向很难，却很伟大。 当一个在丙肝领域做出过突破性成果的科学家，用十四年时间死磕一个被全球药企绕道走的靶点，并且I期100多例受试者安全性优异、Ib期药效信号明确——这不是实验室的科幻故事，是有数据支撑的现实。 中国制药界一直被诟病'跟仿多、创新少'。长森药业的坚持，本身就是对这种说法的质疑。当一个中国公司敢选全球药企都绕道走的靶点，并且真的走通了临床数据——这不是行业叙事，是关于判断力和执行力的事实。 从2012年回国创业到2026年走进Ib/II期临床，王喆博士用了十四年。LW231的最终结果还需要时间验证。但至少有一件事现在就可以确定： 乙肝的"绝症"标签，正在被一群中国药研人亲手撕掉。 Jon · LT Magazine · 2026年6月 Change · DEEP THINKING, SHARP RETURNS 关注下期 CHANGE 预告 关注 LT Magazine，看下一位用科学和耐心改变行业的中国创业者。 采访 JON ｜监制 JON | 出版 JIN | 学术 JIE 往期精选 Ai时代里，农学生的“好日子”终于来了 止痛药「新革命」：有效不依赖 Ai已经可以制药？21亿美金！ 💬你想聊点什么？ 关于文章内容、时事热点你的困惑、或者任何想聊的话题 新文化新消费新药消费医疗消费电子 留言区见→ 长按识别二维码 → 关注「LT Magazine」 第一时间收到深度文章推送 · 无广告 · 不追热点 LT Magazine · Follow Science, Find Money · © 2026