Shanghai Changsen Pharmaceutical Co., Ltd.

2013年，索非布韦获得美国食品与药品监督管理局（FDA）批准，在美国上市，该药显示了强大的疗效，对丙肝的治愈率达到 95% 左右。2025年，CROI会议上，RIO和FRESH两项研究公布了关于bnAb在HIV治疗中的重要成果，为HIV功能性治愈带来新曙光。同是令人谈之色变的病毒疾病，随着新药研究的深入，HCV与HIV均已迎来治愈曙光，而更常见的乙型肝炎（HBV）的新药研究却还处于怎样的阶段？乙肝：病毒领域致病机制最复杂的疾病原则上来讲，病毒领域致病机制最负责的疾病，既不是RSV也不是HIV，反而是更常见的乙肝，从最初发现至今的60余年里仍难以治愈，甚至其新药研究的推进也相对困难，这是为何？这主要是因为，乙肝病毒双链DNA能在细胞核中形成cccDNA，除了在常规“中心原则”下可以顺势转录为RNA、形成病毒蛋白，还能通过前体RNA“逆转录”形成双链DNA，最后双链DNA与病毒蛋白再次组成新的病毒颗粒，开始新一轮的感染，这就导致病毒源源不断，最终让免疫细胞疲于应付，压制免疫系统，使得人体难以形成有效的抗体。乙肝作为一种严重威胁人类公共健康的疾病，全球约有3亿人携带乙肝病毒，中国作为乙肝高发区，乙肝患者基数庞大。长期的乙肝病毒感染不仅会导致慢性肝炎，还可能进一步发展为肝硬化和肝癌，给患者的健康和生活带来沉重负担。图片来源：盖德视界而对于乙肝的治疗，根据体内HBeAg情况，可分为未治疗阶段、病毒抑制阶段、功能性治愈阶段、完全治愈阶段阶段，而以目前的医疗环境，则多处于第二、第三阶段之间，如恩替卡韦、替诺福韦等药物虽能有效控制病情，但一方面需要患者终身用药，另一方面其也难以彻底清除肝细胞内的病毒“储备库”。因此，研发一种能够实现乙肝功能性治愈的药物，成为全球医药领域的重要目标。乙肝治疗的百年历程纵观乙肝治疗的百年历史，从1963年巴鲁克-布隆伯格（Baruch S. Blumberg）和他的同事们在澳大利亚土著人血清中发现了“澳抗（乙肝表面抗原）”，乙肝的神秘面纱开始被揭开，之后历经数年，乙肝病病毒的结构才最终被人类完全破解。但尽管病毒研究顺利，临床上药物来得却比较晚，直至上世纪90年代真正意义上的临床治疗才算开始，并在之后30余年里迅速发展，其整体可分为四个主要阶段，即短效干扰素时代、核苷酸类似物时代、联用时代与新型抗病毒时代。数据来源：公开数据整理（点击查看大图）阶段一：短效干扰素时代1990年，第一款用来治疗乙型肝炎的药物诞生，先灵葆雅的干扰素α被美国FDA正式批准用于治疗慢性乙型肝炎，是乙肝治疗的一个重要里程碑。干扰素α不仅具有一定的抗病毒作用，且由于具备免疫调节剂特性，导致其抗病毒的同时还能提高患者免疫调节能力，增加NK细胞的杀伤力，具有双重抗病毒机制，并且还具备减轻肝纤维化、降低肝硬化和肝癌的发生率等诸多正向作用。但同时，干扰素也并非完美，其在治疗乙肝方面也同样存在较大的局限性，比如：抗病毒效果弱：对于乙肝病毒载量较高的患者，干扰素α的抗病毒效果较差，难以有效抑制病毒复制。患者顺应性不佳：干扰素α需要注射给药，且由于早期短效制剂特点，往往需要更频繁的注射给药，同时药品还需冷冻保存，极大地增加了患者的使用难度和不便。副作用明显：干扰素α伴随较大的副作用，如肝功能损害、甲状腺功能异常、流感样症状、骨髓抑制等。适用范围受限：干扰素α不适用于失代偿肝病患者（如肝硬化、伴有黄疸的慢性乙型肝炎患者）以及有甲状腺疾病或精神疾病史的患者‌。其中，副作用与频繁注射最令乙肝患者所不能接受，也是导致欧美接受干扰素治疗的患者比例不超过10%的主要原因。为此，开发一款副作用低或能够口服的乙肝抗病毒新药成为彼时最主要的临床需求。阶段二：核苷酸类似物时代1998年，GSK研发出了第一款“口服”抗病毒药物—拉米夫定，这也是历史第一款用于乙肝治疗的核苷酸类似物疗法。图片来源：贝杰医药其治疗上贯彻“病毒欺骗”概念，即通过对脱氧核糖核酸聚合酶产生竞争性抑制，抑制有逆转录活性的乙型肝炎病毒DNA聚合酶，干扰乙型肝炎病毒DNA的合成，从而实现阻止乙型肝炎病毒复制的目的。在其临床数据中，短期治疗阶段（4-12周），即可显著降低血清HBV DNA水平，部分患者达到病毒学应答（VR）‌，而长期治疗（1～5年）则可进一步提高HBeAg血清学转换率，分别为16%（1年）、17%（2年）、23%（3年）、28%（4年）和35%（5年）‌，且副作用与不良反应发生率在可接受范围内。因此拉米夫定一经上市，其“口服特性”就直接导致其卖爆，也因此成功挽救了无数乙肝患者的生命，减少了肝硬化、肝癌的发生率。不过，也正是由于核苷酸类似物的治疗理念是“欺骗病毒”，因此其只能缓解症状、延缓病情，却注定无法根治乙肝。通常情况下患者需要终生服药。但随着用药时间的逐渐拉长，拉米夫定最大的问题开始出现，即病毒对药物的敏感性降低，俗称耐药。这对于患者而言无疑于毁灭性打击，因为乙肝治疗一旦耐药也就意味着病毒的迅速反扑，一切也就回到了原点。因此，在该阶段之下，如何应对乙肝药物耐药成为最主要思想，方法也很简单，即一方面积极开发全新种类的核苷酸类似物药物，另一方面则想方设法延缓抗病毒疗法的耐药进展。阶段三：药物联用时代随着拉米夫定的耐药患者越来越多，越来越多全新类型的核苷酸类似物疗法因此诞生：2002年，阿德福韦酯（ADV）问世，其与拉米夫定不发生交叉耐药，因此其成为“拉米夫定”耐药后的最佳替代者，为拉米夫定分担了巨大的压力，但其部分患者出现肾性低血磷性骨软化症或低磷血症等副作用，也限制了其发展。2005年，恩替卡韦（ETV）问世，其在抗病毒效果、耐药性和不良反应这些方面均优于前两代产品，很大程度上缓解了核苷类药物耐药后无药可医的窘境（治疗5年的累计耐药发生率为1.2%），但缺点在于，其不适宜妊娠期妇女，所以恩替卡韦仍不够完美。2006年，替比夫定（LDT）上市，虽其抗病毒、耐药性，不良反应等虽均不及恩替卡韦，但其却具备两大核心优势，一者是对胎儿安全，可以用于孕妇的抗病毒治疗；二者是有利于肾功能恢复，可应用于伴有肾脏问题的乙肝患者。2008年，替诺福韦酯（TDF）在欧美上市，其在前几代核苷类药物基础上，具有强效抑制病毒复制的作用，耐药发生率低。采用替诺福韦长期治疗还能显著改善肝脏组织学，降低HCC发生率，然而，替诺福韦具有一定肾毒性，长期使用会产生轻微肾损伤和降低骨密度风险。2016年，丙酚替诺福韦（TAF）上市，除去强效抑制病毒复制、耐药率极低优点外，还避免了肾损害，具有更好的骨骼安全性，降低了患骨质疏松症的风险。2021年，艾米替诺福韦（TMF）上市，是我国自主研发的第一款抗乙肝病毒核苷（酸）类药物，艾米替诺福韦通过创新的ProTide（磷酰胺酯化前药）技术，实现了替诺福韦（TFV）向肝细胞的靶向输送，在提高肝细胞内活性代谢物TFV-DP浓度的同时，大幅降低血浆中TFV的暴露量，从而在高效抑制HBV复制的同时，降低了长期使用的安全性风险。当然，随着不同类型的药物逐渐上市，下一步就需要思考如何延缓患者耐药进程，也是这个阶段，药物联用逐渐成为了主流。据研究人员发现，经过核苷和聚乙二醇干扰素α联合治疗的患者，不仅会出现HBsAg的清除，核苷经治优势患者加用聚乙二醇干扰素临床治愈率可达30%～80%，而且耐药性也得到有效缓解。因此，核苷酸类似物+核苷酸类似物、核苷酸类似物+干扰素的治疗逐渐成为彼时乙肝治疗的主要策略，尤其是后者。而药物联用阶段的开始，也标志着临床上要求的“临床治愈”概念有了落实之处，也为后续的创新研究指明了最终方向。阶段四：创新疗法时代2020年之后，乙肝抗病毒的治疗与新药研究手段爆发，除核苷类似物与长效干扰素之外，一系列新型潜在抗病毒创新疗法开始进入临床。截止目前，粗略估计全球在研乙肝新药已超200款，其中绝大部分创新疗法均处于临床前期阶段，临床I期或临床前研究阶段的管线占比66.4%；临床Ⅱ期管线占比31.5%；临床Ⅲ期管线仅2.1%。数据来源：公开数据整理从根据不同乙肝新药的研发策略，临床上的新药在研也分为了两大类，即“靶向HBV生命周期的直接抗病毒药物”与“靶向宿主免疫系统的间接抗病毒药物”。前者包括衣壳抑制剂、进入抑制剂、RNA干扰（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）等；后者包括治疗性疫苗、单克隆抗体、凋亡诱导剂、先天免疫激活剂、PD-1抑制剂与T细胞免疫调节剂等。数据来源：药智数据、公开数据整理（点击查看大图）从新药数量上看，由于直接抗病毒药物对病毒抑制作用更直接、症状缓解作用更大，故其在新药数量上占主要地位（44.6%），而细分新药类型上，直接抗病毒疗法中新药数量从高到底依次是衣壳抑制剂、siRNA、进入抑制剂、HBsAg抑制剂、ASO与基因疗法。部分乙肝创新疗法数据对比分类聚乙二醇干扰素α+核苷衣壳抑制剂（AB-729）HBsAg抑制剂（REP2139/REP2165）ASO（GSK836）siRNAVIR-2218临床方案临床方案联用核苷+干扰素联用核苷+干扰素联用Peg-IFN联用干扰素优势患者群体HBsAg低水平HBsAg高水平HBsAg高水平HBsAg低水平HBsAg低水平HBsAg清除率40.98%（48周）35%（48周）40%（48周）35%（24周）30%~40%（24周）HBV DNA的抑制情况无优势显著无优势显著显著耐药性应对弱良良优优注：非头对头对比，入组患者群体、临床时间、HBsAg基线等有所不同，仅作为参考数据来源：公开数据整理在临床优势上，由于各种疗法间的优势目标存在较大差距，比如HBsAg抑制剂联用核苷与干扰素情况下，对于耐药与HBsAg高水平患者的有效性更高，而ASO与siRNA除了可观的HBsAg清除能力外，对HBV-DNA水平降低能力却更强，因此，原则上并不能说ASO、siRNA能完全替代传统疗法，多数只能是选择性替代或直接联用。1. 衣壳抑制剂衣壳抑制剂是近年来乙肝治疗领域的一个重要研究方向，目前全球范围内尚无任何一款衣壳抑制剂获批治疗乙肝。其机制上是通过诱导核心蛋白的异构变化来抑制HBV衣壳，从而导致非感染性病毒颗粒（空核衣壳）形成，继而无法完成后续的逆转录和复制环节，同时其还可以增强核心蛋白二聚体结合力，干扰病毒在肝细胞核的脱壳过程，可以从源头阻断共价闭合环状DNA（cccDNA）的形成。某种层面可以将其简单地看作核苷类药物的补充版，其在降低病毒DNA的同时，还能降低RNA。但同时，衣壳抑制剂也同样存在明显的局限性，比如无法有效清除共价闭合环状DNA（cccDNA）、耐药性问题仍在、HBV（DNA/RNA）减少效果有限等，因此其从原理上无法实现乙肝的完全治愈、只能作为联合疗法的一部分使用。数据显示，全球已有近50款用于乙肝治疗的衣壳抑制剂在研（另一集中适应症为HIV）。其中临床阶段最靠前的为东阳光药业的甲磺酸莫非赛定，目前已进入临床Ⅲ期；其次是8款处于临床Ⅱ期的创新疗法，如广生堂的奈瑞可韦、正大天晴的TQA-3605、Novira的AL-3778等；之后则是18款处于临床I期的管线，包括科伦博泰的KL-060332、西安新通的XT-1061、维申医药的VD-1219、恒瑞医药的HRS5091等。全球最高阶段药品名称原研单位管线状态临床III期甲磺酸莫非赛定 Morphothiadine Mesylate广东东阳光药业股份有限公司临床III期临床Ⅱ期奈瑞可韦 Neracorvir上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司活跃TQA-3605正大天晴药业集团股份有限公司活跃HEC-121120广东东阳光药业股份有限公司临床III期ABI-H2158Assembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）临床III期JNJ-56136379（突破性治疗）强生创新制药临床III期AL-3778Novira Therapeutics Inc活跃乌赞色替 VebicorvirAssembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）临床III期canocapavir-ZM-H1505R（突破性治疗）上海挚盟医药科技有限公司活跃临床Ⅰ期KL-060332四川科伦博泰生物医药股份有限公司临床III期福瑞赛定 Freethiadine广东东阳光药业股份有限公司活跃XT-1061西安新通药物研究股份有限公司活跃VD-1219维申医药科技（上海）有限公司活跃XTYW-001西安新通药物研究股份有限公司活跃ABI-4334Assembly Biosciences Inc吉利德科学（合作单位）活跃LW-231上海长森药业有限公司活跃VNRX-9945Venatorx Pharmaceuticals Inc临床III期AB-836Arbutus Biopharma Corp活跃ALG-000184Aligos Therapeutics Inc活跃HRS5091江苏恒瑞医药股份有限公司临床III期ABI-H3733Assembly Biosciences Inc百济神州（合作单位）活跃EDP-514Enanta Pharmaceuticals Inc临床III期AB-506（终止）Arbutus Biopharma Corp临床III期AB-423Arbutus Biopharma Corp临床III期JNJ-440Alios BioPharma Inc临床III期QL-007齐鲁制药有限公司临床III期RO6889678罗氏临床III期数据来源：药智数据2. 进入抑制剂所谓进入抑制剂，又称为NTCP抑制剂，其主要是通过抑制乙肝病毒进入肝细胞来阻止病毒的复制和传播。这种抑制剂通常通过与乙肝病毒的包膜蛋白结合，阻止病毒与肝细胞表面的受体结合，从而抑制病毒感染细胞。在临床上，乙肝进入抑制剂的开发已取得一定进展。例如，myrcludex b是一种人工合成的多肽，由乙肝病毒的pre S1蛋白的2-48残基组成，它可以与钠离子牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）竞争性结合，从而抑制HBV进入细胞。总体来讲，进入抑制剂在乙肝治疗中具有以下优势：源头阻断病毒复制‌：通过阻止病毒进入肝细胞，从源头抑制病毒复制，减少病毒载量‌。联合治疗潜力‌：与现有抗病毒药物（如核苷类似物）联合使用，可增强治疗效果，降低耐药风险‌。针对合并感染‌：对乙肝合并丁肝感染患者具有显著疗效，填补了现有治疗手段的空白‌。乙肝进入抑制剂的开发和研究为乙肝治疗提供了新的思路和方法，有助于减少病毒对人体的侵害，但目前这类药物仍在研究和开发阶段，尚未广泛应用于临床。药品名称药品类别靶点原研单位全球最高阶段管线状态布乐韦肽 Bulevirtide生物制品;脂肽NTCPMYR GmbH批准上市（丙肝）注册申请：乙肝活跃Hepalatide化药;蛋白/多肽NTCP上海贺普药业股份有限公司临床Ⅱ期活跃布雷利单抗 Burfiralimab单抗VimentinImmuneMed Inc临床Ⅱ期活跃A-2342化药NTCPAlbireo AB;益普生临床Ⅰ期活跃HH-1270暂无NTCP华辉安健（北京）生物科技有限公司临床前活跃OT-1301多肽CYP;NTCP欧康维视生物医药（香港）有限公司临床前活跃SCY995化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃SCY450化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃N6HB426-20单抗NTCPRiken Corp临床前活跃SCY446化药NTCPSCYNEXIS Inc临床前活跃数据来源：药智数据当让，无论是新药数量还是研发热度，进入抑制剂都远逊于衣壳抑制剂与miRNA等热门方向，全球仅有10余款管线布局，且进入临床阶段的产品极少，其中MYR GmbH（吉利德收购）的Bulevirtide在丙肝适应症获批上市的前提下，其乙肝适应症也是全球进入抑制剂领域最靠前的新药产品，目前已处于注册申请阶段；其次是贺普药业的Hepalatide、ImmuneMed的Burfiralimab进度也相对靠前，处于临床II期间。3. HBsAg抑制剂HBsAg抑制剂是一类专门针对乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的药物，旨在阻断HBsAg和亚病毒颗粒的释放以控制HBV的复制和感染过程。目前，HBsAg抑制剂的研究和开发相对较少，并非乙肝抗病毒治疗的主力方向，仅有少数几款新药管线的研究推进顺利。管线名称技术分类靶点类型原研企业临床阶段REP-2139核酸聚合物HBsAgHBSAg抑制剂REPLICor Inc临床Ⅱ期REP-2165核酸聚合物HBsAgHBSAg抑制剂REPLICor Inc临床Ⅱ期GST-HG131化药TENT4A;TENT4BHBSAg抑制剂上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司临床Ⅱ期LP-128化药HBsAgHBSAg抑制剂广州麓鹏制药有限公司临床Ⅰ期GST-HG121化药HBsAgHBSAg抑制剂上海药明康德新药开发有限公司;福建广生堂药业股份有限公司临床Ⅰ期数据来源：药智数据4. ASOASO（反义寡核苷酸）治疗乙肝的作用机制主要基于其对病毒基因表达的精准调控，通过序列互补性与HBV mRNA结合，形成稳定的DNA双链结构，直接阻断核糖体对病毒mRNA的识别，抑制HBsAg、HBeAg等关键病毒蛋白的翻译过程‌。简单来说，将乙肝病毒的mRNA比作制作HBsAg和HBeAg等抗原的“模版”，ASO疗法针对目标不再选择致病抗原，而是这些“模版”，从源头层面试图减少乙肝病毒抗原的产生。相较其他抗病毒疗法，ASO与siRNA被认为是目前最能实现乙肝“功能治愈”的疗法，其不仅具备诸多特异性优势，且临床上也取得了一些可喜的结果，显示了研发活跃的积极状态。针对性强：ASO药物能够特异性地针对HBV的关键mRNA进行降解，减少非特异性副作用。潜在疗效显著：临床试验显示，ASO药物能够显著降低HBsAg和HBV-DNA水平，有望实现CHB的功能性治愈。安全性良好：多数ASO药物在临床试验中表现出良好的安全性和耐受性。药品名称靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态GSK836(突破性疗法)HBVIonis Pharmaceuticals Inc;葛兰素史克临床Ⅲ期临床Ⅲ期活跃AHB-137(突破性疗法)HBV杭州浩博医药有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃GSK4388067-葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅲ期活跃GSK3389404ASGPR;HBsAg葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃ALG-020572HBsAgAligos Therapeutics Inc临床Ⅰ期临床Ⅲ期活跃SB 539HBVF-star Therapeutics Inc临床前临床Ⅲ期活跃SB-527HBVF-star Therapeutics Inc临床前临床Ⅲ期活跃数据来源：药智数据其中，GSK的GSK836作为全球ASO乙肝疗法中进展最快的管线，目前已处于临床Ⅲ期阶段，GSK更是在其2024年财报中重点提及该药将于2026年敲定上市，同时公布比较完整的Phase Ⅲ期临床数据。图片来源：肝博士之后，浩博医药的AHB-137、GSK的GSK4388067与GSK3389404也已进入临床Ⅱ期，也是ASO乙肝疗法中备受期待的管线。5. RNA干扰（siRNA）相较衣壳抑制剂等小分子抗病毒疗法而言，RNAi药物在作用机制上则存在较为明显的优势，其高效靶向和降解HBV转录的本质，可以抑制HBV抗原表达，阻断病毒复制，减轻免疫耐受，虽然对cccDNA或整合病毒DNA无直接作用，但却可以抑制来自整合HBV-DNA和cccDNA的HBsAg。同时由于其在作用机制上，与ASO具有相似的药物设计理念，两者均为靶向HBV mRNA降解，不过较ASO疗法，siRNA理论上还具有诸多显著优势：作用机制更高效：‌siRNA通过RNA干扰（RNAi）机制，直接降解病毒mRNA，显著降低HBsAg和HBV DNA水平，且对cccDNA转录的pgRNA也有抑制作用。而ASO主要通过结合mRNA并依赖RNase H降解病毒RNA，但其对cccDNA的直接影响有限‌。靶向范围更广：‌siRNA可同时靶向多个HBV转录本，包括HBsAg、HBeAg和HBV DNA，实现更全面的病毒抑制‌，ASO通常针对特定mRNA序列，作用范围相对较窄‌。临床疗效更显著‌：临床试验显示，siRNA药物（如Xalnesiran）在联合或不联合免疫调节剂的情况下，显著提高HBsAg转阴率，部分患者实现功能性治愈‌。ASO（如Bepirovirsen）虽能降低HBsAg水平，但其功能性治愈率相对较低，且需长期治疗‌。免疫调节潜力更强：‌siRNA可通过激活TLR7等免疫受体，增强先天免疫反应，促进病毒清除‌；ASO的免疫调节作用较弱，主要通过直接抑制病毒RNA发挥作用‌。给药频率更低：‌siRNA药物通常每4周给药一次，患者依从性更高‌。ASO需更频繁给药，可能增加治疗负担‌。‌而在临床研究层面，siRNA疗法同时也是现阶段乙肝抗病毒新药数量中仅次于衣壳抑制剂的存在，全球约有超20款重点管线涉及，且大部分管线均已进入临床Ⅱ期阶段，比如星曜坤泽生物的HT-101、正大天晴的TQA-3038、腾盛博药的VIR-2218、Arrowhead的JNJ-3989、罗氏的RO-7445482等。药品名称药品类别靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态HT-101化药;核酸偶联药物;siRNAHBsAg苏州星曜坤泽生物制药有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃TQA-3038化药;核酸偶联药物;siRNAASGPR正大天晴药业集团股份有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃Imdusiran化药;siRNAHBsAgArbutus Biopharma Corp；齐鲁制药（合作）临床Ⅱ期临床申请活跃BW-20507化药;siRNA-ARGO Biopharma Australia Pty Ltd临床Ⅱ期临床Ⅰ期活跃VIR-2218（突破性疗法）化药;核酸偶联药物;siRNAASGPRAlnylam Pharmaceuticals Inc;Vir Biotechnology Inc腾盛博药（合作）临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃JNJ-3989（突破性疗法）化药;核酸偶联药物;siRNAASGPRArrowhead Pharmaceuticals Inc;强生创新制药;葛兰素史克临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃ARC-520生物制品;核酸偶联药物;siRNAHBV;siRNAArrowhead Pharmaceuticals Inc临床Ⅱ期暂无研发进展活跃ALN-HBV生物制品;核酸偶联药物;siRNAASGPRAlnylam Pharmaceuticals Inc临床Ⅱ期暂无研发进展活跃ARB-1467生物制品;脂质纳米颗粒;siRNAHBV;siRNAArbutus Biopharma Corp临床Ⅱ期暂无研发进展活跃RO-7445482化药;siRNA-Dicerna Pharmaceuticals Inc;罗氏临床Ⅱ期临床申请活跃BW-03生物制品;siRNA-上海舶望制药有限公司临床Ⅰ期临床Ⅰ期活跃ALG-125755生物制品;核酸偶联药物;siRNAHBsAgAligos Therapeutics Inc临床Ⅰ期暂无研发进展活跃ARB-1740生物制品;脂质纳米颗粒;siRNAHBVArbutus Biopharma Corp临床Ⅰ期暂无研发进展活跃ALG-072571生物制品;siRNAPD-L1Aligos Therapeutics Inc临床前暂无研发进展活跃托立司兰 Tomligisiran生物制品;siRNA-强生创新制药临床前暂无研发进展活跃KW-040生物制品;siRNA-北京凯因科技股份有限公司;北京安龙生物医药有限公司临床前暂无研发进展活跃OLX-703A生物制品;siRNAHBVOliX Pharmaceuticals Inc临床前暂无研发进展活跃STP-155G生物制品;siRNAHBV圣诺生物临床前暂无研发进展活跃CG2021V生物制品;siRNA-上海柯君医药科技有限公司临床前暂无研发进展活跃ALG-125097生物制品;siRNAHBVAligos Therapeutics Inc临床前暂无研发进展活跃HPG6198生物制品;siRNAsiRNA雅创医药技术（上海）有限公司临床前暂无研发进展活跃数据来源：药智数据、公开数据整理从siRNA的开发历程来看，目前该领域主要有两代产品构成，第一代产品以Arrowhead的ARC-520和ARC-521为代表，但由于其HBsAg降低的有效性数据不明显，且有较大的肝脏损伤可能，故最终搁浅；第二代产品则是目前主流的siRNA类型，比如知名的VIR-2218、JNJ-3989等，这些新药不仅临床有效性较好，且安全性数据也不错，往往效果还能持续数月。综合评判之下，腾盛博药的VIR-2218是目前最具潜力的新药管线，其靶向乙型肝炎病毒（HBV）基因组的 X 区域（该区域是所有HBV病毒RNA转录本的共同区域），联合PegIFN的组别显著提高了HBsAg下降幅度。在其联合PEG-IFNα治疗乙肝的Ⅱ期研究数据中其中队列5(VIR-2218 × ≤ 13 + PEG IFNα × ≤ 44）在治疗结束时的HBsAg清除率可达30.8%，且队列4与队列五中15%～16%的患者在治疗结束后至少持续24周，有助于实现“功能性治愈”。而总体而言，虽然siRNA治疗乙肝领域仍有不少问题需要解决，比如长期有效性数据，长期安全性数据以及各类抗病毒药物的用药规划等都尚不明确，不过以其在治疗慢性乙型肝炎上显示出的潜力而言，其仍不失为乙肝治疗领域最受期待的创新疗法之一，尤其是未来与其他抗病毒药物联用方向。乙肝治疗的未来对于目前乙肝治疗的临床需求，以及乙肝新药的整体研发格局，如今仅靠单药疗法应对如此多复杂的需求明显不现实，无论是有效性、安全性、耐药性都很难取得质的突破，因此“联合治疗”或是未来实现功能性治愈的最佳研究方向。目前来看，乙肝联合治疗模式一般是围绕三大策略模式进行：抑制HBV复制（进入抑制剂、核苷（酸）类似物、衣壳抑制剂、siRNA/反义寡核苷酸）。抑制HBsAg产生（SiRNA/反义寡核苷酸、NAP、pegIFNa）。激活对HBV的免疫反应（检查点抑制剂、TLR激动剂或pegIFNa、治疗性疫苗）。目前各类型药物组合方式与方法尚没有明确定义，但多数新药均在以联用的方式推进产品有效性数据突破，比如过去常见的聚乙二醇干扰素α+核苷、衣壳抑制剂+核苷、ASO+干扰素、siRNA+核苷等。图片来源：医脉通小结其实，从短效干扰素到核苷酸类似物疗法，再到如今比较火热的衣壳抑制剂、ASO与siRNA疗法，不仅乙肝药物治疗的基础策略方案有了诸多变化，比如从“病毒欺骗”到“模版抑制”、比如从部分治愈到临床治愈，而且新时代下，单药治疗不再是唯一选项，反而是不同作用机制的创新疗法联用成为趋势。如今，随着衣壳抑制剂、HBsAg抑制剂、ASO与siRNA等创新疗法的临床进展，未来或许也面临着多款新药接踵而至，但从整体却仍难以改变长效干扰素与核苷酸类似物疗法的临床地位。在很多时候，医药创新都是在逐渐满足临床需求的过程中不断推进，至少现阶段而言，乙肝的完全治愈还并非现有哪种新药能办到的，道阻且长，还需努力。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦

11月17日，由研发客支持，上海市生物医药科技产业促进中心、易方达私募基金管理有限公司和上海国有资本投资有限公司共同承办的生物医药产业投融资论坛在上海张江科学会堂成功举办。本次论坛作为“2024中国医药工业发展大会 上海国际生物医药产业周”的系列活动之一，旨在推进创新端、产业端、资金端的深度融合，搭建本土创新药企业同跨国药企及投资机构交流与合作的桥梁。论坛邀请了国内外顶尖创新企业、专家学者、金融机构等，通过主旨演讲、高端对话和1对1商务洽谈等，深入剖析中国医药产业全球创新发展，切实促进产业链各方交流连接。论坛现场吸引了超过500名专业观众参加。 上海市科学技术委员会副主任朱启高 上海市科学技术委员会副主任朱启高在致辞中指出，生物医药是上海重点发展的三大先导产业之一，也是加快培育发展新质生产力的重要领域。上海始终牢记习近平总书记嘱托，瞄准打造世界级生物医药产业创新高地的重要使命，持续推进生物医药“研发+临床+制造+应用”全链条加速体系，打造“产学研医金”协同发展新生态。今年以来，上海已有6款1类创新药、10个Ⅲ类创新医疗器械获批上市；生物医药产业母基金和未来产业基金相继成立，产业生态持续优化；上海生物医药企业在科创板上市数、一级市场融资规模及平均融资额均处于全国首位。面对生物医药领域结构转型、破局新生之际，要持续推进创新、持续深化合作、持续推动改革，共同打造开放、包容、多元合作的产业投融资生态，助力生物医药创新企业能够行稳致远，加快构建世界级的生物医药产业集群。 易方达基金管理有限公司常务副总裁、易方达私募基金管理有限公司董事长马骏 易方达基金管理有限公司常务副总裁、易方达私募基金管理有限公司董事长马骏在致辞中表示，国内生物医药产业在全球创新中发挥着越来越重要的作用。根据易方达团队统计，中国创新药企业对外授权交易的金额从2016年至2023年底增长了131倍，达到421亿美元。国内完备的医药工业产业链及强大的工程化能力，高效且低成本地推动中国医药创新快速融入全球创新生态，与新能源、光伏等其他高端制造业一样，我国生物医药产业正在稳步进入到全球大市场。 上海未来产业基金总经理魏凡杰 上海未来产业基金总经理魏凡杰从颠覆性技术创新的内在属性、面临的挑战及加快发展的驱动因素三个方面分享了他的认识和思考。他表示，上海未来产业基金的愿景是希望成为Open Innovation平台，能够真正把人才、资本、技术和产业深度融合起来，基于未来产业基金这个大的母基金平台赋能本土的初创公司，未来给上海孵化出更多真正好的项目。 上海国投先导基金管理有限公司副总经理何苗 上海国投先导基金管理有限公司副总经理何苗围绕“发挥先导母基金担当，助力上海生物医药生态建设”这一主题进行了分享。她表示，发展新质生产力呼唤耐心资本，国有资本已成为国内耐心资本压舱石。打造母子基金矩阵，发挥母基金的杠杆作用，引导各类医疗子基金对潜力企业加强战略投资，可以更好地助力上海生物医药生态建设。 百利天恒创始人、董事长朱义 百利天恒创始人、董事长朱义在以“出海一一成为MNC”为主题的报告中分享了他对于本土公司如何成为具有全球能力和规模的跨国药企的关键成功要素，主要体现在具有潜在超级重磅药物&丰富的管线、全球合作和获得资本加持等方面。 高赢律师事务所合伙人、亚太区生命科学业务负责人潘文森，深信生物创始人、董事长兼CEO李林鲜，联影医疗董事、董事会秘书、首席投资官蔡涛，维亚生物创新中心负责人戴晗，辉瑞中国战略及业务发展副总裁任宇，默沙东亚太业务拓展与授权副总监祁昱，得时资本合伙人郭稼，摩根大通股票资本市场部主管陈晓颖共同围绕“创新+国际化，中国医药产业迎来新时代”展开圆桌讨论。 易方达私募医疗健康投资部研究员龚元超、维亚臻生物CEO邹晓明、深势科技创始人、CEO孙伟杰、诺泰生物首席投资官黎晌、石药集团投资总监梁益坚、祥峰投资合伙人刘天然、上海国投先导生物医药产业基金执行董事王珊、浦发银行科技金融部处长邹学诚共同围绕“生物科技创新加速，探索产业未来方向”展开圆桌讨论。 榜单发布/颁奖仪式 会议期间发布了“2024中国生物医药领跑者100榜单”，共包含生物医药、医疗器械、数字医疗三个重要领域。 本次会议还举行了第四季生物医药“明日之星”大赛颁奖仪式。 本次论坛还设置路演对接环节，标新生物、大睿生物、睿诺医疗、诗丹德、信念医药、英诺湖医药和长森药业展示了其在生物医药研发前沿领域的优势和潜力。论坛通过搭建优质项目与投资机构的交汇桥梁，促进资本与产业的交融，实现多方合作共赢。 现场观众参会拍摄瞬间 “创新持续升级，链接全球生态”是本次论坛的主题，也是生物医药企业在新时代赶考路上的全新挑战。本届2024中国医药工业发展大会生物医药产业投融资论坛的圆满举办，将为生物医药产业的未来发展注入新动力，助力上海加快打造具有全球影响力的生物医药产业创新高地。

栏目介绍 猎药人俱乐部、E药经理人 · 微解药团队全新策划打造、凯莱英医药集团联合出品《大国新药》。站在医药行业创新发展角度，通过视频直播的形式，邀请行业领袖嘉宾及企业，共同梳理我国当前以及未来一段时期的医药创新技术前沿趋势、成果积累、实践探索等。通过高质量内容与知识传播，引领中国医药产业创新。该栏目定位行业中高端受众人群，主要系统讲述中国医药创新前沿技术话题，深入展示中国新药研发的脉络，全面梳理中国新药研发背后的行业发展逻辑。 作为全球仅次于肿瘤的用药市场，自免领域一直蕴藏着巨大机遇。2023年是全球自免（自身免疫系统）药物市场的转折之年。随着关键市场的专利到期，一代“药王”修美乐走向谢幕，百花齐放的新药开发陆续获得突破，全球自免药物市场正在极速换道中，赛道变得拥挤，原本的自免药物巨头没有离场，新的跨国药企手持重金加入战局，纷纷通过自研+合作/引进/收购的方式在自免领域持续深耕。国内方面，原本寂静的自免领域，已有众多企业嗅到自免市场巨大的潜力，纷纷布局这一蓝海赛道。2024年，随着国内自免后期管线预计将陆续获批，将有企业填补这块价值洼地，商业化元年即将开启。 在新的市场起点上，MNC、big pharma、biotech竞相追逐，谁能“弯道超车”？中国自免领域是否能诞生属于自己的巨头企业？ 本期直播我们邀请了国内目前热门头部企业及专家学者，邦耀生物CEO郑彪，荃信生物创始人、董事长兼CEO裘霁宛先生，长森药业创始人、董事长王喆博士，博奥信创始人、CEO陈明久博士，百奥泰生物高级副总裁刘翠华博士，泽璟制药董事、副总经理、执行副总裁吕彬华博士，就“国产自免药物市场崛起，谁能弯道超车？”进行对话。 目前回放已上线，欢迎扫描下方二维码观看！ 微解药APP 扫码观看 扫码即可观看 扫码进群研讨  探讨  话题 01 一纵观全球，自免领域无论是研发立项、管线推进还是授权交易，热情均空前火爆，原因是什么？ 02 目前，核酸药物、细胞疗法、双抗等技术形式已进入自免赛道，以IL-17/23/6、TSLP、CD38、OX40等为代表的下一代自免类靶点成为了布局热点国产自免药物研发能否进入第一梯队？ 03 国内自免赛道实现差异化创新有哪些现实的机会点和未来的想象空间？ 04 和肿瘤药只追求OS的目标不同，自免药物对安全性要求非常苛刻，这在产品开发上有哪些难点和挑战？距离MNC还有哪些差距？ 05 今年以来，海内外自免领域BD交易愈演愈烈。在商业化模式上，国内企业有哪些策略选择空间？ 06 自免几乎占据了所有能够诞生重磅炸弹药物的必备因素：患者基数大、生存期长、用药时间长，一个领域包含百余种不同疾病。那么在新的市场变局中，是否有可能诞生下一个“药王”？国产自免药物是否能弯道超车，有机会诞生巨头？ 裘霁宛   荃信生物创始人、董事长兼CEO 裘霁宛先生，荃信生物创始人、董事长兼首席执行官。裘先生毕业于复旦大学，其在生物技术行业拥有30年的研发及管理经验，具备丰厚的专业知识储备和对创新的深刻理解。 裘先生曾领导建立大规模生产高亲和力兔单克隆抗体的技术平台，并创办江苏泰康生物医药有限公司，开发了包括地舒单抗生物类似物、抗VEGF单抗和长效G-CSF等药物并推进至临床阶段，江苏泰康于2014年底被并购。随后，裘先生创立荃信生物并专注于自免领域，截至目前，荃信生物管线已囊括9个品种，其中1个品种已经BLA受理，2个品种处于III期临床阶段，4个品种处于II期及I期临床阶段。荃信生物已初步形成自免领域的产品矩阵布局并达成多项BD合作，公司于2024年3月在香港交易所上市，股票代码2509.HK。 王  喆   长森药业创始人、董事长 王喆博士，长森药业创始人兼董事长，国家特聘专家、京津冀领军人才、上海创业领军人才。王喆博士师从哈佛大学诺贝尔化学奖得主E.J.Corey教授，从事药物开发研究工作20余年，有领导从立项到药物上市的完整产业链经验，在抗感染、抗病毒及抗癌新药研发领域有极深的造诣与卓越成就。 王喆博士拥有美国田纳西大学博士学位和哈佛大学博士后研究经历，曾在美国宝洁制药（P&G Pharmaceuticals）、杜邦制药（DuPont Pharmaceuticals）、Enanta Pharmaceuticals等多家美国上市药企担任核心高管、首席科学家、研发资深科学家等职务，在美期间主持开发了超过5个在不同临床阶段的新药，其中抗丙肝新药ABT-450(Paritaprevir)、VIEKIRA XR、Technivie及ABT-493(Glecaprevir)均已在全球上市，也都取得了卓越的商业化业绩。王喆博士在美国获得超过100个发明专利，多项成果专利实现商业化转让。发表SCI论文30余篇，承担多个国家及上海市重大专项课题。 陈明久 博奥信创始人、CEO 陈明久博士，博奥信生物技术（南京）有限公司 创始人 首席执行官。回国创业前，陈博士曾任美国SDIX资深运营总监，艾伯维公司资深研究员等职务。陈博士拥有近三十年创新抗体药物发现与开发经验，曾带领团队完成100多项创新抗体药物发现与临床前开发项目。陈博士拥有国际专利申报近30项，其主导或主要参与的数十项候选抗体药物处于不同的临床开发阶段。陈博士毕业于美国德克萨斯大学医学中心，获分子医学博士学位。 郑 彪   邦耀生物CEO 郑彪博士毕业于浙江大学医学院医学系，获临床医学学士学位；随后分别获得上海复旦大学医学院免疫学硕士及伦敦大学国王学院免疫学博士学位。曾在美国马里兰大学医学院及杜克大学医学中心任教；随后任职于美国贝勒医学院 为该校病理和免疫系终身教授。郑彪博士学术著作丰厚，其中多篇论文发表在 Nature和 Science 等世界顶尖杂志上。 郑彪博士于2010 年加入葛兰素史克 ( 研发中心负责免疫学研究工作；2015年起担任美国强生公司全球副总裁，负责亚太地区免疫领域创新药物研发，包括肿瘤免疫及自身免疫性疾病。加入上海邦耀生物科技有限公司之前，担任 驯鹿医疗公司 首席科学官。 郑彪博士在制药行业，特别是在免疫治疗领域（如大分子抗体药、细胞治疗药物）深耕超过 30 年，对药物开发、国际医药环境、市场准入和商业化等有着深刻洞察和丰富经验。 刘翠华   百奥泰生物高级副总裁 刘翠华博士现任百奥泰生物的高级副总裁，负责公司发展战略与新兴市场开拓 （自2023.07起）和 产品管线CMC相关技术开发工作（2018.03-2023.06）。刘博士有20余年的美中生物制药工业经验，先后在美国的Pfizer和J&J，和中国的创诺、华海、康宁杰瑞、海普瑞任职，作用从技术带领的首席科学家到高级执行管理。她富有国际环境下的研发体系建设和项目管理经验，为多家生物医药业务和管理做了国际化战略策划。她带领管理了50余个复杂生化混合物和生物制品的CMC从早期到产业化不同阶段的开发，其中多个产品成功获得在欧美/中国上市许可。共发表25余篇国际论文和15余项专利。获加拿大西安大略大学生物物理化学博士和美国麻州大学Amherst分校遗传转录结构生物学博士后。 吕彬华   泽璟制药董事、副总经理、执行副总裁 吕彬华博士，现任苏州泽璟生物制药股份有限公司董事、副总经理、执行副总裁。专注癌症、自免、代谢等疾病领域全新小分子药物和创新抗体药物的研究和开发。领导和参与了多个新药从立项到上市的全过程研发，包括多纳非尼、吉卡昔替尼、Bexagliflozin等。 吕彬华博士毕业于中国科学院成都有机化学研究所有机化学专业，获博士学位。拥有近20年新药研发、产业化应用和知识产权管理等方面的经验，是50多项国际国内发明专利的主要发明人。 《大国新药》往期回顾 01 mRNA技术与药物创新 02 ADC药物研发的挑战和机遇 03 多视角下，免疫细胞治疗的技术创新与临床转化 04 连续反应技术在制药业的生态革命 05 中国创新药出海的“槛”与“路” 06 资本寒冬下的Biotech企业生存策略 07 CGT药物的开发与临床应用前景挑战 08 创新药国际多中心临床试验的策略制定与考量 09 出海背景下的药物研发与制剂创新突破 10 双抗之战中国Biotech的制胜之道 11 从AACR、ASCO看未来肿瘤药物创新与差异化 12 RDC能否成为下一个ADC？ 13 ADC能否开启黄金十年? 14 巨头角力的GLP-1赛道还有哪些挑战与机遇？ 15 如何开发出一个卓越的ADC药物？ 16 从胰岛素到GLP-1，多肽药物“黄金时代”如何突围？ 扫码观看回放 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝