KRAS G12D inhibitors (Shenzhen Forward Pharmaceuticals)

▲10月26-27日成都中国临床试验产业发展大会免费报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 药融圈获悉：2024年8月30日，上海艾力斯医药科技股份有限公司（艾力斯）（688578.SH）与加科思药业（1167.HK）签署战略合作协议，艾力斯获得在中国（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）研究、开发、生产、注册以及商业化KRAS G12C抑制剂戈来雷塞/Glecirasib和SHP2抑制剂JAB-3312的独占许可。 BD交易： 根据协议条款，艾力斯将就此2款新药合作授权向加科思支付1.5亿元首付款，最高达7.0亿元的开发及销售里程碑付款，以及两位数比例的销售提成，上述金额为含增值税金额。 除此之外，研发开支补偿及其他款项约人民币5000万元；JAB-3312的净销售额提成最高为20%。(交易价格最多达9亿+销售提成) 产品： 戈来雷塞用于KRAS G12C突变二线非小细胞肺癌的新药上市申请（NDA）已于2024年5月21日获得优先审评。2022年12月，戈来雷塞被国家药品监督管理局药品评审中心授予用于KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者二线及以上治疗的突破性治疗药物认定。2024年4月，加科思在ASCO Plenary Series公布的戈来雷塞二期注册性临床试验数据显示，在二线非小细胞肺癌患者中，确认客观缓解率（cORR）为47.9%（56/117），其中包括4例患者实现完全缓解（CR），36例患者肿瘤缩小超过50%，疾病控制率（DCR）为86.3%。中位无进展生存期（mPFS）为8.2个月，中位总生存期（mOS）为13.6个月。 JAB-3312是RAS信号通路关键节点SHP2的选择性变构抑制剂，是全球唯一进入三期试验的SHP2抑制剂，获美国FDA食道癌（包括食管鳞癌）的孤儿药认定。现有研究表明，JAB-3312可能对具有某些特定基因突变的非小细胞肺癌、头颈鳞癌、食管鳞癌、结直肠癌、胰腺癌的患者有效，以及患有第三类BRAF突变或NF1功能缺失突变实体瘤的患者或能从中获益。 戈来雷塞与SHP2抑制剂JAB-3312联合用药用于KRAS G12C突变的一线非小细胞肺癌（NSCLC）的三期注册临床试验已于2024年8月完成首例患者给药，是该适应症国内首个实现患者入组的注册临床。2024年6月，加科思在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布的I/IIa期数据显示，800毫克戈来雷塞与2毫克JAB-3312联用，确认客观缓解率（cORR）为77.4%（24/31），54.8%（17/31）的患者肿瘤缩小超过50%，达到深度缓解，展示出优秀的治疗效果，并且安全性良好。 除此之外，戈来雷塞单药用于KRAS G12C突变的二线及以上胰腺癌的二期注册临床正在入组中，戈来雷塞单药或与西妥昔单抗联合治疗用于KRAS G12C突变的结直肠癌的注册临床也已经获批。 戈来雷塞于2024年4月获得美国食品药品监督管理局（FDA）用于胰腺癌治疗的孤儿药认定；并于2023年8月获得国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）用于KRAS G12C突变的二线或以上胰腺癌治疗的突破性治疗药物认定。 艾力斯成立于2004年，是一家专注于为全球患者提供未满足临床需求的创新药企业，于2020年在上海证券交易所科创板上市。自成立以来，公司坚持自主创新，建立了完整的新药研发体系，涵盖小分子先导药物的发现、CMC、临床研究、生产及商业化等各个环节，并建立了大分子研发事业部，拓展新的治疗模式。艾力斯成功自主研发并获批两款一类新药，包括阿利沙坦（2012年转让给信立泰），及甲磺酸伏美替尼片（商品名艾弗沙®）。2024年上半年，艾力斯实现营收15.76亿元人民币，较去年同比增长110.57%，实现净利润6.56亿元，较去年同比增长214.82%。伏美替尼实现产品销售收入15.55亿元,销售费用、管理费用和研发费用分别为6.22亿元、6,874万元及1.31亿元。 艾力斯产品线pipeline(还有KRAS G12D在研) 加科思药业(1167.HK)致力于为患者提供突破性治疗方案。公司在研项目围绕KRAS、肿瘤免疫、肿瘤代谢、P53、RB、MYC六大肿瘤信号通路布局，核心项目以全球前三为目标。公司的愿景是与合作伙伴携手共进，成为全球认可的药物研发领导者。加科思的实验室坐落于中国北京、上海和美国波士顿，拥有诱导变构药物发现平台和iADC药物研发平台。 2024年8月21日，加科思发布2024中报及2023年报的补充公告，其中提到终止另一款SHP2变构抑制剂JAB-3068的临床开发。及时止损，是战略平衡。 参考：NMPA/CDE； 药融云数据，www.pharnexcloud.com； FDA/EMA/PMDA； 相关公司公开披露；Biotech：达成合作不容易，想要“离婚”也很难； https://www.jacobiopharma.com/； https://www.allist.com.cn/newsd/101/2086.html；等等。  本文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场，不作任何用药推荐 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

海外一项大获成功的临床，激发了人们对于“攻克癌王”的遐想和热情。 7月15日晚，Revolution Medicines公布泛RAS抑制剂RMC-6236的1b期临床积极结果：RMC-6236单药二线治疗KRAS G12X突变PDAC（胰腺导管腺癌）患者，可使患者的中位无进展生存期（PFS）达8.1个月，疾病控制率（DCR）达近90%。 据悉，Revolution Medicines已经在准备开展PDAC患者二线疗法的全球性随机临床3期试验，以比较每日一次的RMC-6236对比化疗在二线PDAC患者治疗的差异性。 数据公布后，尽管Revolution Medicines当日涨幅并不惊人，但未公布该项数据前，这仅仅是一家只有三款早期临床管线的Biotech，市值就已经高达70亿美金（折合人民币约508.6亿）。 如此夸张的市值呈现，到底是RAS赛道的赋能、Baker兄弟重仓加持，还是公司本身技术和管线所展现出的巨大前景？这显然值得投资者深思。 （Revolution Medicines管线  图源：公司官网） 仅仅从胰腺癌的数据呈现上，能看出Revolution Medicines真的有些东西。 01 KRAS抑制剂潜力与RVMD技术策略的独特性 据统计，全球约30%的癌症病例与RAS基因突变有关，其中KRAS细胞信号通路中的关键分子开关，其突变导致癌症占所有RAS突变的85%，在胰腺癌（90%）、结直肠癌（30～50%）、非小细胞肺癌（15～20%）等癌症中普遍存在。 KRAS最常见的突变位点是G12（占到所有突变位点的83%），主要突变类型有G12D（33%）、G12V（23%）、G12C（11%）和G13D（12%）。 KRAS抑制剂的广阔潜力毋庸置疑，据分析，KRAS抑制剂2022年市场规模将达到2.4亿美元，预计到2032可达100亿美元，CARG高达36%。 不过，目前KRAS抑制剂市场爆发也遇到一些障碍： 1）尽管KRAS突变胰腺癌中更为常见，但受限于研发管线的突破，而使得非小细胞肺癌、结直肠癌被市场视为KRAS抑制剂的第一、二大适应症市场； 2）全球已获批的KRAS抑制剂Sotorasib和Adagasib均存在一定的瑕疵，一方面治疗缓解率均不超过30-40%、mPFS普遍在6个月左右（并非理想的疗效）；另一方面，Sotorasib和Adagasib在商业化上市后销售进展均不及预期（两个方面是结合的，疗效非突破性且同类其他靶点竞品较多，导致潜在商业化不及预期）。 Revolution Medicines旗下RMC-6236管线在二线胰腺癌上的突破给了KRAS抑制剂一个喷发口，无论是胰腺癌患者大量的未满足需求，还是RMC-623潜在能够极大提升胰腺癌患者生存期的疗效，都足以让其成为重磅药物。 这里就不得不提RMC-6236与现有KRAS抑制剂的差异。 不同于现有获批的KRAS G12C抑制剂仅针对一种特定的突变，RMC-6236是一款泛KRAS抑制剂，它对典型RAS亚型的突变型和其它变体均具备活性，KRAS G12X称呼的由来也是如此（X = A、D、R、S或V），这意味着RMC-6236拥有更广阔的效力和市场空间。 更独特的，是Revolution Medicines三元复合物抑制剂平台。 该平台可以设计一种与CypA（亲环蛋白A）结合的分子，与CypA结合后的二元复合物对RAS（ON）蛋白有着高亲和力，最终与不同的RAS（ON）蛋白结合成三元复合物，阻断了KRAS与其下游信号因子之间的相互作用，达到抑制肿瘤的目的（RAS蛋白是二元分子开关，分别有“ON”、“OFF”两种状态，研究表明RAS（ON）是KRAS驱动的肿瘤发生和肿瘤维持所必需的。）。 02 胰腺癌的难题 Revolution Medicines这个技术平台的特性，用RMC-6236的早期临床成果取得了很好的市场验证，这可能意味着公司有机会在更多的“不可成药靶点”上取得成功。 显然，攻克“癌王”这种问题难度系数拉满，市场同样给予了Revolution Medicines馈赠。 公司材料指出，美国每年有6万的新发胰腺癌病例，其中92%具有RAS驱动突变，有85%患者是KRAS G12X突变。 更早的数据显示，2022年全球胰腺癌发病人数约超过50万，胰腺癌的发病率和死亡率呈逐年上升趋势。同时，胰腺癌的治疗手段非常有限（主要以化疗为主），缺乏有效的靶向或免疫疗法。 目前，胰腺癌的一线治疗方案是NALIRIFOX方案（伊立替康脂质体+5-氟尿嘧啶/亚叶酸+奥沙利铂），中位OS、中位PFS分别为11.9个月、7.4个月。 一线治疗曾经经历过迭代（从双联方案到NALIRIFOX），但接受化疗后二线及以上患者的有效治疗方案非常紧缺，二线标准治疗的化疗药物仅有6%-17%的有效率，PFS为2-3.5个月。 从上述对比，不难看出RMC-6236对二线胰腺癌治疗的“革命性”突破： 1）鉴于超过90%胰腺癌患者具有RAS基因驱动突变，RMC-6236可覆盖绝大多数KRAS G12突变亚型，治疗范围不受局限； 2）尚不考虑不同试验ORR的差异性，对比二线标准疗法，RMC-6236单药显著提升了患者的PFS，其mPFS甚至超越了过去大部分试验的患者总生存期； 3）RMC-6236的安全性可控，并未有患者因为不良反应而退出临床，试验三级及以上不良反应事件率约22%，最经常发生的事件为皮疹。 值得注意的是，RMC-6236一期试验的优异数据并不是小样本人群得出的，其胰腺癌入组人群高达171人，这也是为何公司经与FDA沟通后直接着手准备三期临床的原因，RMC-6236可以说是目前二线治疗胰腺癌潜在的最优解管线之一。 03 国内药企不断发起冲击 针对KRAS靶向疗法，国内临床在研管线几乎“清一色”扎堆KRAS G12C，但该驱动突变仅在2%的胰腺癌中出现，几乎很少在研管线开胰腺癌临床；另外，开始有零星的KRAS G12D管线进入临床（最高状态为恒瑞医药处于临床一期的HRS-4642），KRAS G12D是胰腺癌中最常见的KRAS基因突变，约占41%。 由于KRAS G12D尚未有国产分子的临床数据公布，最备受关注的胰腺癌探索管线是加科思的格来雷塞。2024初，加科思公布了格来雷塞最新I/II期数据：二线及以后的KRAS G12C突变胰腺癌患者中，接受格来雷塞治疗组的ORR为41.9%，DCR为93.5%，mPFS为5.6个月，mOS为10.7个月。 尽管格来雷塞数据对比现有二线治疗标准非常出色，胰腺癌患者中KRAS G12C突变较少，所以相关治疗药物在胰腺癌市场潜力较为受限，但更强大的国产分子正在兑现，ADC、双抗都在努力突围。 信达生物环绕CLDN18.2靶点布局的ADC管线IBI-343和双抗（IBI-389）在早期数据中展现出了出色的潜力。 IBI343在接受至少一线治疗胰腺癌患者的一期数据显示：10位CLDN18.2高表达（IHC检测≥60%）接受IBI343治疗的胰腺癌患者中，ORR达到40%，DCR高达90%； IBI389一期临床数据显示：在27例接受治疗并至少接受一次基线后肿瘤评估的胰腺癌患者中，ORR为29.6%，确诊客观缓解率（cORR）为25.9%，DCR为70.4%。 乐普生物的TF ADC管线MRG004A，在胰腺癌同样也具备较好的成药潜力。 MRG004A在ASCO大会最新公布的I/II期临床数据显示，在12名中位治疗线数为3的胰腺癌患者中，有4例部分缓解（PR）和6例疾病稳定（SD），整体ORR为33.3%，DCR为83.3%。其中，5名患者为TF高表达（TF≥50%），包括4名患者达到PR、1名患者SD。 无论是信达生物还是乐普生物管线的早期数据，我们都看到了现有二线胰腺癌临床获益获得极大提升的曙光，这将有助于延长该疾病领域患者的总生存期和预后，扩充治疗药物的市场空间。 同时，和黄医药的呋喹替尼、科济药业的CT031等更多国产临床阶段分子也正在努力。 结语：泛RAS抑制剂的前景广阔，国内Biotech们虽然没有跟上这条路线，但依旧有机会跟着这条线进行后续研发。反过来在ADC、双抗领域，国内Biotech通过不同消化道癌症靶点的探索，在胰腺癌的布局上取得了先机，期待后续更多临床数据。 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！