KRAS G12D inhibitors (Shenzhen Forward Pharmaceuticals)

由泛生子策划出品的创新药物研发系列视频节目《药精准》第30期直播圆满结束，本期会议主题为【 聚焦药靶：KRAS靶向药物研发及进展 】，邀请了 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化内科副主任刘超、德昇济医药创始人陈之键、药物发现副总裁张晶、和誉医药转化医学和生物标志物研究高级总监张囡囡以及泛生子产品与转化总监曹丹丹 进行分享，共同探讨了KRAS靶向药物的研发进展及精准诊疗的应用前景。 主题：KRAS突变型CRC的临床诊疗挑战与精准治疗新进展 嘉宾：刘 超 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化内科二病房副主任 刘超教授指出，KRAS突变是肠癌发生和恶性演进的重要分子驱动事件，约40%-50%的转移性肠癌患者存在KRAS突变，尤其是KRAS G12C突变患者，其预后较差，接近“治疗黑洞”的BRAF突变型肠癌。由于KRAS突变导致肿瘤对EGFR信号依赖性降低，抗EGFR单抗疗效有限，目前主要依赖抗VEGF治疗，但疗效已接近瓶颈。其中，KRAS G12C因存在半胱氨酸残基，成为目前最具可成药性的突变亚型，索托拉西布、阿达格拉西布等抑制剂已获批上市，联合EGFR抑制剂或免疫治疗的研究也显示出更佳疗效。相比之下，KRAS G12D突变缺乏共价结合位点，成药难度更大，尽管新一代非共价抑制剂如MRTX1133、HRS4642已在早期临床中展现出一定活性，但仍面临研发挑战。 值得关注的是，KRAS G12D突变可能产生肿瘤特异性新抗原，在特定HLA背景下具备免疫原性潜力，相关疫苗、TCR-T疗法及免疫联合治疗正在探索中。刘超教授表示，无论是KRAS G12C还是G12D，单一治疗手段难以实现突破，未来更依赖靶向联合、靶免联合及精准人群筛选等综合策略。随着技术进步，KRAS这一“不可成药”靶点正逐步被攻破，为更多肠癌患者带来新的治疗希望。 主题：新一代KRAS G12C抑制剂D3S-001的发现与开发 嘉宾： 陈之键 德昇济医药创始人、CEO 张 晶 德昇济医药药物发现副总裁 张晶博士系统分享了新一代KRAS G12C抑制剂D3S-001的研发历程与临床前研究成果。她指出，KRAS作为最早被发现的癌基因之一，长期以来因蛋白结构“光滑”、缺乏结合口袋而被认为是“不可成药”的靶点，直到2013年才迎来突破性进展——科学家发现可在突变蛋白上结合共价小分子的隐秘口袋，为KRAS G12C抑制剂的研发打开了大门。目前已有多个KRAS G12C抑制剂进入临床，但其疗效仍存在肿瘤应答率低、疗效持续时间短等问题，尤其在结直肠癌（CRC）中表现更差。 张晶博士介绍，KRAS G12C突变与其它G12X突变一个重要的不同点在于，G12C突变催化GTP到GDP转化的内源性水解酶活性依然保持与野生型相当。所以，G12C突变肿瘤中，GDP到GTP的相互转化持续保持高循环状态（而在其它G12X 突变中，内源性水解酶活性是大大降低的，GDP到GTP转化处于一个很低的循环状态）。此外，由于KRAS G12C OFF抑制剂的结合位点只有在GDP状态下存在，而GDP的脱离速度T½约为10分钟，所以一个有效的、能够完全阻断GDP到GTP循环的OFF抑制剂必须具有高活性，同时其结合速度要快于GDP脱离的速度，才能完全阻断GDP到GTP的循环，有效抑制肿瘤细胞增殖。 D3S-001作为新一代KRAS G12C (OFF) 抑制剂，在活性、靶点覆盖率和结合速度等方面均显著优于第一代药物。其共价抑制活性达到10⁶水平，是目前GDP结合型KRAS G12C抑制剂中活性最高的分子。在细胞实验中，D3S-001展现出比一代药物高50~100倍的抗肿瘤活性，并能在极低浓度下实现100%靶点抑制。此外，D3S-001与KRAS G12C的结合速度T½为6分钟，远远快于GDP的脱离速度，从而可以更彻底的阻断KRAS从GDP向GTP状态转换，有效的抑制下游信号传导。 在临床前模型中，D3S-001在不同肿瘤类型中均展现出非常强劲的抗肿瘤药效。在CRC PDX panel中展现出优秀的40%的客观缓解率（ORR），联合EGFR抑制剂可提升至80%。同时，其在脑转移模型中也表现了出色的抗肿瘤活性。对于一代药物耐药问题，D3S-001在部分耐药机制（如KRAS基因扩增）中仍具疗效，并可通过联合MAPK通路抑制剂D3S-002进一步增强疗效。总体来看，D3S-001代表了新一代KRAS G12C抑制剂的技术进步，有望在临床上实现更深、更持久的治疗反应，为KRAS突变肿瘤患者带来新的希望。 陈之键博士分享了新一代KRAS G12C抑制剂D3S-001的临床研究进展与初步疗效数据。他指出，D3S-001基于其更强的靶点结合力、更快的结合速度和更高的靶点覆盖率，在临床试验中展现出令人鼓舞的疗效和良好的安全性。 在2024年ESMO会议公布的I期临床数据显示，D3S-001在42例晚期KRAS G12C突变患者（包括肺癌、结直肠癌和胰腺癌）中表现出良好的耐受性，未观察到剂量限制毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达，扩展推荐剂量为600mg QD。疗效方面，非小细胞肺癌患者确认缓解率（ORR）达66.7% (n=22)，疾病控制率（DCR）为100%；结直肠癌ORR接近90%（n=9），与临床前研究发现的D3S-001可以克服结肠癌中因RTK激活导致的GDP向GTP转换这一新机制高度一致。 陈之键博士特别指出，D3S-001在脑转移患者中也展现出优于一代药物的活性，部分患者治疗后脑部病灶明显缩小甚至消失。此外，在一代KRAS G12C抑制剂治疗后进展的患者中，D3S-001仍表现出一定疗效，尤其在携带KRAS G12C扩增等耐药机制的患者中，显示出良好的疾病控制能力。 通过ctDNA动态监测，研究团队进一步验证了D3S-001对不同耐药机制的覆盖能力，并为未来精准筛选优势人群提供了数据支持。目前，D3S-001的全球II期临床试验正在进行中，联合疗法（如与MAPK抑制剂D3S-002联用）也在探索中，未来有望为KRAS G12C突变肿瘤患者带来更优的标准治疗选择。 主题：KRAS G12D抑制剂研发进展：从不可成药靶点到临床突破 嘉宾：张囡囡 和誉医药转化医学和生物标志物研究高级总监 张囡囡博士指出，KRAS是癌症中最常见的突变驱动基因之一，尤其在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌中突变频率高，其中G12D突变占比显著。由于缺乏共价结合位点且内在GTP酶活性较低，G12D长期以来被认为“不可成药”，但近年来，随着新型小分子抑制剂、降解剂等技术的出现，该靶点的研发已进入临床突破阶段。 目前已有多个G12D靶向药物进入临床试验，机制多样，包括非选择性抑制剂、选择性抑制剂、蛋白降解剂等。其中，Revolution Medicine的RMC-6236是目前唯一进入III期的非选择性抑制剂，通过形成三元复合物抑制RAS信号。RMC-6236在临床前能显著抑制KRAS G12D与RAF的结合，并在多种携带G12D突变小鼠模型中引起肿瘤消退。在胰腺癌和非小细胞肺癌中携带G12X突变的人群中初步显示ORR为27%-38%，PFS达8.5-9.8个月，耐受性方面以1级和2级不良反应为主，主要不良反应为皮疹和胃肠道反应。选择性抑制剂方面，MRTX1133已经终止了临床开发，但仍有很多抑制剂或降解剂在早期临床中展现出一定疗效，如HRS-4642、GFH375、TSN1611等，部分ORR可达40%以上。 张囡囡博士也介绍了和誉医药在KRAS G12D领域的布局，包括一款具有高口服生物利用度的选择性抑制剂和一款规避HRAS/NRAS活性的广谱KRAS抑制剂，旨在提升疗效与安全性。她强调，尽管KRAS G12D的研发仍处于早期阶段，但已初步验证其成药性。未来需进一步探索耐药机制，并通过联合治疗策略（如联合免疫或靶向药物）推动药物向一线治疗迈进，另外是在结直肠癌等单药疗效仍有限的适应症中。 圆桌讨论：KRAS精准诊疗生态圈：临床需求、研发突破与检测协同 主持人： 刘 超 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化内科二病房副主任 嘉 宾： 陈之键 德昇济医药创始人、CEO 张 晶 德昇济医药药物发现副总裁 张囡囡 和誉医药转化医学和生物标志物研究高级总监 曹丹丹 泛生子产品与转化总监 1、KRAS突变诊疗中的临床痛点与需求 刘超教授首先围绕KRAS突变诊疗中的临床痛点与需求展开讨论。他指出，作为消化肿瘤科医生，在临床实践中，KRAS突变患者主要集中在肠癌和胰腺癌中，尤其G12C和G12D突变比例高、预后差，但当前诊疗仍面临两大核心挑战：检测可及性不足和靶向药物可及性有限。 刘超教授指出，目前在检测方面，患者往往仅在一线治疗前进行一次基因检测，明确KRAS、NRAS、BRAF状态以指导是否使用EGFR抑制剂如西妥昔单抗或贝伐珠单抗。但进入后线治疗后，再次检测的意识和可及性明显不足，尤其是ctDNA动态监测尚未普及。此外，检测机构对KRAS突变亚型（如G12D）的生物学行为及临床意义解读滞后，未能有效支持临床决策。 在药物可及性方面，刘教授坦言，尽管KRAS G12C抑制剂已写入CSCO指南，但其价格高昂、临床可及性差，而G12D仍处于早期研发阶段，缺乏有效治疗手段。他强调，目前临床医生对KRAS突变患者的治疗潜力认识不足，未能形成类似BRAF V600E那样的“必须干预”意识。他呼吁，应将KRAS突变患者视为一个独立且亟需干预的群体，推动检测与药物的协同发展。 陈之键博士从药企角度回应了药物可及性问题。他指出，药企在开发KRAS抑制剂时，首要目标是实现疗效与安全性的平衡，因为这类药物往往需要长期使用，不良反应控制直接影响患者依从性与市场接受度。同时，他强调同步全球开发的重要性，建立全人群的有效性和安全性数据，并同时加速本土获批进程，以提升本土药物可及性。此外，他提出应通过多方合作，推动药物从研发到临床落地的全链条协同，并强调动态标志物检测对识别耐药机制的重要性。 张晶博士指出，KRAS靶点的认知随药物研发不断深化，从G12C开始逐步拓展到G12D、G13D等突变。她强调，小分子药物的研发不仅推动了临床治疗进步，也加深了对KRAS生物学机制的理解。未来，应通过基因检测识别快速进展患者，提前介入联合治疗策略，提升疗效。 张囡囡博士则聚焦KRAS G12D这一挑战性靶点。她指出，G12D突变缺乏共价结合位点、内在GTP酶活性低，成药难度远高于G12C。目前研发机制多样，包括选择性抑制剂、非选择性抑制剂、蛋白降解剂等，尚需更多临床数据判断哪种机制更具优势。她还呼吁，未来临床开发应探索拓展到更多适应症，如子宫内膜癌等，以覆盖更多KRAS突变人群。 2、伴随诊断在KRAS靶向药物研发与临床应用中的关键作用 随后嘉宾们围绕伴随诊断在KRAS靶向药物研发与临床应用中的关键作用展开讨论。包含药物研发、检测合作模式、液体活检与多基因检测的应用等多个维度话题。 刘超教授指出，伴随诊断是精准治疗的核心支撑，尤其在KRAS靶向药物开发中，基因检测不仅决定患者是否入组，也直接影响疗效判断和后续治疗选择。他特别提出，KRAS突变状态在治疗过程中可能发生变化，例如G12C患者在治疗后突变可能“消失”，临床医生亟需动态检测手段来评估是否继续用药。 陈之键博士从新药研发角度强调，伴随诊断是药物研发的“指南针”，尤其在早期临床试验中，检测策略必须与药物机制高度匹配。他指出：一线患者因治疗需求迫切，对等待基因检测的时效性要求极高，检测流程若不够高效，可能会影响临床试验的入组质量。ctDNA动态监测在识别早期复发、探索耐药机制方面具有重要价值，例如通过动态检测co-mutation，可提前发现疾病进展信号，为治疗调整提供依据。随着伴随诊断与药物开发的深度融合，同步开发、同步获批将成为未来趋势，尤其在法规日益严格的背景下。 张晶博士从靶点生物学机制角度补充指出，在KRAS突变患者中，部分共突变（如STK11、KEAP1、CDKN2A）可预示疾病进展速度，若能提前识别这些“快速进展者”，有助于设计更合理的联合治疗方案。她呼吁检测机构在panel设计中纳入更多预后相关标志物，帮助临床医生更精准判断患者生存趋势和治疗响应，以相应调整治疗强度和联用策略。 张囡囡博士从法规与商业化的角度指出，伴随诊断已成为靶向药物获批的标配，尤其在美国，FDA要求药物与伴随诊断同步获批。国内虽然尚未强制要求，但监管趋势正逐步向国际靠拢，未来伴随诊断的法规合规性将成为药物开发必须考量的因素。从商业化角度看，伴随诊断有助于精准筛选目标人群，提高药物市场渗透率和治疗效果，是药企推广成功的重要支撑。 曹丹丹博士从技术落地与临床应用角度分享了伴随诊断需根据药物研发阶段选择合适技术路径。她表示，早期可采用PCR等快速检测手段，后期推荐NGS大panel，兼顾变异类型、LOD灵敏度及动态监测需求；液态活检技术在肿瘤异质性识别、耐药机制追踪中具有显著优势，尤其适用于无法获取组织样本的晚期患者。她强调，药企与检测公司应在药物研发早期就开展深度合作，共同设计检测panel、验证检测方法，确保伴随诊断在临床试验和后续推广中的准确性和实用性。此外，检测公司也需不断优化检测解读系统，如纳入HLA分型、免疫相关标志物等信息，为免疫治疗、疫苗治疗等新型疗法提供支持。 3、KRAS靶向治疗全流程中的检测、用药和疗效监测协同机制 最后，各位嘉宾从专业视角出发，围绕KRAS靶向治疗全流程中的检测、用药和疗效监测协同机制，分享各自的思考与展望。 刘超教授首先从临床医生角度指出，高质量临床研究数据是推动KRAS靶向治疗发展的基石。他强调，当前肠癌患者对靶向治疗的期待强烈，尤其是一些年长、对化疗耐受性差的患者，更渴望精准、低毒的治疗选择。作为临床医生，应在临床试验中严谨设计、科学执行，获取高质量疗效数据，为后续治疗决策提供坚实依据。 张晶博士从药物研发角度提出，“好分子是疗效的基础”。她指出，理想的靶向药物应在临床暴露剂量下实现对靶点的“完全抑制”，否则会因残留驱动信号导致快速耐药。她以肺癌靶向药物迭代为例，强调通过不断优化分子结构，逐步提升疗效和生存获益。她认为，KRAS G12D等难治突变虽挑战更大，但已有多个候选分子展现出良好潜力，未来将逐步实现从“不可成药”到“可成药”的转变。她呼吁临床与检测领域提前布局针对G12D的伴随诊断，推动药物与检测协同发展。 张囡囡博士则强调，分子设计的“完美性”与转化研究的深度是药物研发成功的关键。她指出，理想的药物应在活性、选择性和药代动力学（DMPK）等方面达到最优平衡，同时需要通过临床数据反哺靶点认知，推动下一代抑制剂的开发。此外，她还提出应拓展适应症边界，将已有疗效的分子推广到更多癌种，惠及更多KRAS突变患者。 曹丹丹博士从技术落地角度分享了观点。她表示，当前药企、检测公司与临床医生已形成高度共识，伴随诊断正从“辅助工具”走向“核心环节”。她介绍，泛生子已布局qPCR、NGS等多种技术平台，满足药物研发不同阶段的检测需求。同时，她指出，液体活检在胰腺癌等致密性肿瘤中面临灵敏度挑战，未来或可通过联合外周血与腹腔液等多样本类型提升检测准确性。她呼吁行业在药物研发早期就与检测企业深度协同，共同推进伴随诊断开发与临床转化。

深冬的张江，一间会议室的屏幕两端，一个是上海的研发团队，一个是硅谷的基金合伙人。四个月前还在彼此试探的双方，如今对着一页页里程碑和风险清单，迅速敲定条款。你可能会问，跨洋BD何以进入“快进键”？答案藏在一组反差强烈的数据：过去一年，中国创新药对外授权金额突破千亿美元、笔数超过150起，浦东一地的BD交易额就占到全球的约14%；而这里已获批的CAR-T产品数量占到全球大约三成。从“追随者”到“首创者”，这不是口号，而是产业底层结构的重塑。 速度与性价比：全球合作的“引力场” 在药物发现到IND的链条上，中国企业推进速度普遍是海外同业的两到三倍；进入临床后，患者招募的效率又是对手的两到五倍，而每位受试者的成本大约只有欧美的一半。速度与成本的双螺旋，正在把全球资本与大型药企的注意力吸向中国管线。 这不是抽象的宏观叙事，几家样本企业把细节讲得很清楚。扎根浦东的迈威生物年内先后与Calico和Aditum旗下平台达成两笔全球合作：前者围绕IL‑11靶点的单抗，瞄准衰老与年龄相关疾病；后者则把双靶点siRNA的心血管管线推向国际化开发。条款的结构也在演化：一次性与近端付款合计千万级美元起步，后续里程碑上限做到十亿美元量级，叠加低个位数的版税；更重要的是，双方成立联合委员会，不走“一卖了之”的老路，用信息互通和资源共担降低执行风险。 另一边，金赛药业的TSHR拮抗抗体走出大中华区，海外合作方一次性与近期里程碑合计1.2亿美元，后续里程碑最高能到13.65亿美元，净销售额的分成超过10%。这些数字背后，是海外伙伴对临床价值与可申报路径的认可，也是对中国团队在CMC、转化医学和注册策略上的信任。 我们常说，资本的选择是对预期现金流的投票。在当前的存量博弈环境中，能把研发速度与成本效率转化为确定性里程碑的企业，自然具备更强的“引力场”。 从授权到商业化：第二曲线的搭建 中国创新药的第一条曲线，是靠授权出海兑现研发价值；但行业真正的分水岭，在于第二条曲线——商业化出海的能力。浦东已有二十款创新药实现商业化，单年销售额超过百亿元人民币，像伏美替尼、呋喹替尼等进入十亿级别，说明国内“全球化商业能力”的基础正在夯实。 君实生物是这条曲线的代表样本。特瑞普利单抗成为首个在美国获批的中国自研生物药后，迅速进入全球四十多个国家与地区，商业网络铺向六大洲八十多个国家。这不是简单复制国内打法，而是基于“符合当地临床未竟需求”的价值锚点，做差异化的路径设计：在某些地区选择对外授权，以速度与合规降低风险；在另一些市场组建合资或自建团队，掌握准入与推广的主导权。欧美的首批获批，给了后续多国注册的“背书效应”，加速了申报与支付谈判。 没有万能解法，只有因地制宜的组合拳。能否把产品的创新性、疗效与安全性三维度打磨到国际水准，是第二曲线能不能跑通的关键。否则，授权金额再高，也难以形成可持续的现金流复利。 源头创新与BD飞轮：从“跟随”到“首创” 你可能会问，速度与成本优势，会不会最终变成同质化竞争？答案取决于源头创新的强度，以及BD的结构能否形成飞轮效应。劲方医药的路径给出一个值得参考的样本：把核心管线锚定在“全球尚未完成概念验证”的领域，绕开跟风赛道的红海，优先押注RAS通路、肿瘤恶病质与下一代ADC平台。 他们的KRAS G12C是全球第三个获批，口服KRAS G12D单药临床推进居于全球前列，恶病质双抗的剂量爬坡临近尾声，FAScon平台也获得了海外大药企的关注。更关键的是，BD被当作战略工具而非融资手段：在行业资本寒冬时落地交易，既缓解现金压力，也形成对外的信心信号，进而撬动后续融资。这样一来，BD不只是卖出一个资产，更是把外部资源与内部研发迭代串联成飞轮。 在波特的竞争战略框架里，真正的护城河往往来自差异化与规模经济的叠加。对创新药而言，“差异化”是源头靶点与机制的独特性，“规模经济”则体现在跨区域的注册与商业网络。两者相乘，才可能突破估值与增长的天花板。 枢纽的炼成：产业氛围、人才与链条的共振 浦东何以成为国内对接全球市场的核心枢纽？答案不在补贴，而在“看不见的手”：成熟的产业氛围、足够深的人才池、与高度完备的产业链。 氛围是第一性变量。多家跨国药企早年在张江建立研发中心，带入了对知识产权的敬畏与专业的合作流程，在长期互动中形成了行业“行规”。人才则是飞轮的齿轮。跨国药企与CRO、CDMO迁徙的专业人才，携带了国际化的流程与管理，构成本土企业迈向全球的“组织肌肉”。数据也在印证：浦东生物医药产业青年人才占比超过六成，研发类超过三分之一，生物药研发人才的占比一年内显著上升。 至于产业链，这里几乎把“就近协同”做到了极致。把一些昂贵的检测与实验服务外包给周边的CRO与CDMO，降低资本开支，同时保留研发的操盘权。对初创到成长期的企业，这种“轻资产、强控制”的组合，显著提高了研发效率与现金流稳健度。 制度层面的加码，正在为枢纽加固护城河。浦东提出打造“首发地、首选地、首创地”的“三地”目标，依托国家药、械分中心，推行研审联动，在临床、许可、检验、注册等关键环节提前介入，打通监管科学与原创研发的通路。更细的区域分工——张江做研发与中试、外高桥承接细胞基因与器械的跨境研发生产、老港发力医用同位素与化药CDMO、金桥集聚制造——把生态从“聚合”进化为“协同”。 理论对标与底层逻辑 德鲁克提醒我们，创新不是灵光一现，而是系统化的工作。把“系统性”落到药企的实践，就会看到四个关键环节的互相强化：以临床未竟需求为价值锚点的源头创新；以里程碑与版税为结构的BD交易；以多路径出海为商业化的风险分散；以产业枢纽为制度与资源的托底。当这四环形成闭环，企业才可能穿越周期、摆脱单一产品的波动。 而在《有限与无限的游戏》的视角下，创新药产业的胜负不在一城一池的销量，而在能否延展游戏边界：从国内走向全球，从“授权一次性收益”走向“商业化持续现金流”，从单点技术突破走向平台化能力。有限游戏要赢，必须盯住对手；无限游戏要持续，就要创造规则。浦东的路径，显然是后者。 面向未来的三点判断 - 出海将成为未来三到五年的主旋律，但真正的分化点在于“首创力”与“商业网络”的乘积，而非单一的成本优势。 - BD交易进入高频时代，结构与协同机制的优劣会直接决定项目存活率；“卖断式”合作将被“共管式”推进取代。 - 枢纽的制度与生态将形成马太效应，人才、资本与技术会继续向少数高质量集群集中，推动产业从量变走向质变。 所有热闹的交易背后，是冷静的长期主义。创新药的终局，不只是更多的获批与更高的估值，更是以更快速度、更优性价比，把真正有效的疗法送到患者手中。当商业与社会价值同频共振，增长才会成为可以复利的事。