CRAB (TenNor Therapeutics)

*仅供医学专业人士阅读参考2017年，世界卫生组织发布了一个“追杀”名单。名单按照紧急程度，列举了多种亟需开发新抗生素的耐药细菌。其中排名第一的是多重/广泛耐药的结核分枝杆菌，排名第二的是耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）。虽然鲍曼不动杆菌的知名度不如结核分枝杆菌高，但是对被誉为人类对抗细菌感染“最后一道防线”的碳青霉烯类抗生素因耐药的CRAB，仍让医生胆寒。据估算，侵袭性CRAB感染的死亡率在40%到60%之间，缺少有效治疗方法是其推高死亡率的主要原因之一。更可怕的是，FDA已经有50多年没有批准治疗CRAB感染的新抗生素上市了。好消息是，近日由罗氏Kenneth A. Bradley和Michael A. Lobritz领衔的研究团队，在顶级期刊《自然》上发表了一项突破性研究成果[1]。他们宣布找到了一个以脂多糖转运体为靶点的新型抗生素zosurabalpin，它可以抑制CRAB合成的内毒素脂多糖外排，导致细胞内脂多糖浓度过高，CRAB中毒身亡。论文首页截图值得注意的是，由哈佛大学Daniel Kahne和哈佛医学院Andrew C. Kruse领衔的研究团队，从结构生物学、生物化学和遗传学的角度，详细阐述了zosurabalpin抑制脂多糖转运体外排脂多糖的机制[2]，进一步证实了这一全新机制的存在。据了解，这也是科学家首次发现脂多糖转运体可以作为抗生素的作用靶点。论文首页截图正如前文所言，耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）感染导致的超高死亡率是临床医生的噩梦。为了找到对抗CRAB的新型抗生素，Bradley团队对Tranzyme Pharma公司生产的44985种大环肽（MCPs）进行筛选。他们发现其中一个编号为RO7036668的大环肽对鲍曼不动杆菌有活性，但对其他革兰氏阴性菌无活性，对革兰氏阳性菌和酵母菌的活性也非常有限，且没有发现细胞毒性。为了进一步提高这个大环肽的杀菌活性，研究人员对它做了初步改造，得到了先导化合物RO7075573。两种化合物的分子结构在改造之后，RO7075573对一组鲍曼不动杆菌的药效是RO7036668的4到64倍，而且选择性变得更强了。由于RO7075573对抗生素敏感型和多耐药（MDR）型鲍曼不动杆菌的抗菌活性相似，Bradley团队推测RO7075573可能作用于一个新的靶点。基于小鼠模型的研究也证实，RO7075573在体内也有与体外相似的强大抗菌活性。这也促使研究团队有信心进一步开发这个大环肽。体内药代动力学显示，RO7075573具有良好的吸收、分布、代谢和消除特性，但是耐受性似乎不行，会导致血脂异常，进而导致模式动物死亡。于是他们进一步对RO7075573做了改造，降低它的亲脂性，得到了zosurabalpin（ZAB）。研究结果显示，模式动物对zosurabalpin耐受良好。ZAB本尊接下来的工作就是寻找zosurabalpin的作用靶点，以及它在体内的疗效。Bradley团队寻找作用靶点的方法简单粗暴，就是通过不断提升培养基中zosurabalpin的浓度，让鲍曼不动杆菌自己进化出自发耐药，然后通过基因测序分析突变的位点。在汇总测序结果之后，他们发现突变主要发生在编码脂多糖（LPS）转运和生物合成的基因中，尤其是构成脂多糖转运系统的LptB2FGC复合物中的多种蛋白（LptF和LptG等）。显然，zosurabalpin肯定是影响了脂多糖的转运。随后的生化实验证实了zosurabalpin是以内膜LptB2FGC复合物为靶点，阻断了脂多糖的转运，导致这种内毒素在细胞内积累，最终导致细菌的死亡。哈佛大学Daniel Kahne和哈佛医学院Andrew C. Kruse团队，进一步从结构生物学角度证实了上述发现。值得注意的是，这个靶点之前没有被当做抗生素的靶点。作用机制示意图[3]在研究的最后，Bradley团队测试了zosurabalpin治疗严重侵袭性CRAB感染的潜力。他们对分离自患者不同感染部位的129株鲍曼不动杆菌分离株进行了体外活性评估，其中78%是难治性鲍曼不动杆菌，80%属于多耐药鲍曼不动杆菌。体外数据显示，zosurabalpin对这些菌株有极强的抑菌活性。将上述菌株接种到模式小鼠体内之后，zosurabalpin仍有强大的抑菌活性，而且细菌的负担呈剂量依赖性下降。不同剂量zosurabalpin的治疗效果总的来说，Bradley团队发现了一种对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌和泛耐药鲍曼不动杆菌有强力抑菌活性的抗生素，并发现了一个之前不为人所知的新的抗生素靶点LptB2FGC复合物，这也为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等革兰氏阴性菌抗生素的开发提供了思路。需要指出的是，虽然zosurabalpin是个作用于全新靶点的抗生素，按理说现阶段临床上不会出现耐药的情况；但是在抗生素的压力之下，几乎所有的抗生素最终都会面临耐药问题，正如在本研究中，Bradley团队自己也筛选出了耐药株。不过，在合理使用的情况下，必定会减轻耐药性的发生。据了解，目前zosurabalpin已经进入临床测试阶段。如果试验顺利，耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌给临床医生带来的噩梦有可能就此终结。参考文献：[1].Zampaloni, C., Mattei, P., Bleicher, K. et al. A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter. Nature. 2024. doi: 10.1038/s41586-023-06873-0[2].Pahil, K.S., Gilman, M.S.A., Baidin, V. et al. A new antibiotic traps lipopolysaccharide in its intermembrane transporter. Nature. 2024. doi: 10.1038/s41586-023-06799-7[3].Gugger MK, Hergenrother PJ. A new type of antibiotic targets a drug-resistant bacterium. Nature. 2024. doi:10.1038/d41586-023-03988-2本文作者丨BioTalker

▎药明康德内容团队报道9月15日消息，信诺维医药宣布其开发的新型抗菌药XNW4107已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准开展3期临床，拟开发与亚胺培南/西司他丁钠联合用于革兰阴性菌引起的医院获得性细菌性肺炎（HABP）和呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）。今年4月，该3期临床方案也已获得美国FDA批准。细菌耐药已经成为当前全球公共健康领域的重大挑战。世界卫生组织（WHO）将耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）、耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）和耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌（CRAB）列为具有严重威胁的耐药菌。针对这些耐药菌，亟需开发新一代抗耐药菌药物来有效解决。XNW4107是信诺维自主研发的新一代β-内酰胺酶类广谱抗耐药菌药物，专门针对细菌耐药挑战而设计。该药能够在体外有效抑制OXA类β-内酰胺酶，这类酶是鲍曼不动杆菌对碳青霉烯耐药的主要机制。对于近年来逐年增加的碳青霉烯耐药的细菌感染，如CRAB、CRPA和CRE等，XNW4107与亚胺培南西司他丁（β-内酰胺类抗生素）联用具有良好的抗菌疗效。2021年1月，该药已获得FDA授予的合格传染病产品资格（QIDP）和快速通道资格。2022年4月，FDA批准XNW4107联合亚胺培南/西司他丁用于医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎适应症的关键3期临床方案。本次该3期临床方案获得NMPA批准是XNW4107的又一重要进展。信诺维在新闻稿中表示，该公司将于近期正式启动XNW4107的全球多中心关键3期临床研究，在全球超过100个研究中心开展，包括中国、美国和部分欧洲国家和地区。信诺维首席执行官乐美杰先生表示，根据开展的一系列体外药敏试验和动物体内感染模型研究，XNW4107与亚胺培南以及西司他丁联合应用，对于WHO发布的需要迫切解决的三大碳青霉烯耐药菌有着非常好的的抗菌活性。公司相信，XNW4107未来若成功获批并顺利实现商业化，将有望为多种细菌耐药提供更好的解决方案，为广大病患者带来更多福音。参考文献：[1]信诺维新一代β-内酰胺酶抑制剂XNW4107获中国III期临床批件. Retrieved Sep 15， 2022. From  https://mp.weixin.qq.com/s/Isi4tF3JEFv_KxaaQQWgmg本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。