SY-5933

KRAS靶点曾因表面缺乏理想的小分子药物结合口袋、与激活信号分子的亲和力极高，长期被学界公认为“不可成药”靶点，也因此造成了数十年的KRAS靶向药物研发空窗期。直到以索托拉西布（Sotorasib）、阿达格拉西布（Adagrasib）为代表的第一代KRAS G12C共价抑制剂成功获批上市，才彻底打破这一研发僵局，实现了KRAS靶向治疗的历史性破冰。 KRAS G12C也是第一个在RAS突变实现靶向药上市的位点。 （kras靶向药发展图）   然而，即便多款靶向药物已落地临床，KRAS G12C靶向治疗仍存在诸多固有短板与现实局限，尚未实现真正的临床破局，核心治疗困境仍有以下四大方面。 (RAS下游信号通路）   困境一：信号通路高度复杂，单靶点抑制难以阻断肿瘤逃逸。   现有KRAS G12C抑制剂仅可特异性结合并锁定KRAS蛋白的失活构象，阻断突变型KRAS的基础致癌信号。但RAS信号网络具有极强的代偿性与复杂性，单一靶点抑制无法完全截断上下游交叉调控、平行旁路联动的信号通路体系，无法彻底压制肿瘤细胞的增殖与侵袭潜能，为肿瘤细胞的耐药逃逸提供了天然条件。   困境二：单药疗效存在固有天花板，耐药高发且生存获益窗口有限 单药疗效不足、获得性耐药频发，是当前KRAS G12C靶向治疗最核心的临床痛点，也是限制患者长期生存获益的关键瓶颈。   KRAS G12C抑制剂单药治疗存在难以突破的疗效上限，且存在显著的癌种异质性。其中，经治转移性结直肠癌患者单药治疗获益有限，荟萃分析数据显示其客观缓解（ORR）仅16.7%；即便在疗效相对更优的晚期非小细胞肺癌中，单药ORR也仅维持在35%左右，仍有近半数患者存在原发治疗无效、疾病无法有效控制的问题。同时，STK11、KEAP1等高频共突变会进一步削弱药物敏感性，加剧原发耐药，进一步压缩单药治疗的获益空间。 其次，获得性耐药具有普遍性与突发性，是临床治疗的必然难题。 其核心机制主要分为两类：一是靶点源性耐药，KRAS基因发生Y96D、G13D、Q99L等二次突变，破坏药物结合位点，导致靶向药物彻底失效；二是旁路通路激活，也是临床最常见的耐药类型，肿瘤细胞可通过上游EGFR、MET受体激活，或下游PI3K/AKT、YAP/TAZ等平行通路代偿性重启致癌信号，摆脱KRAS单靶点抑制的束缚。 临床研究证实，绝大多数患者在接受KRAS G12C抑制剂单药治疗6~12个月内即会出现获得性耐药，进而发生疾病进展。耐药后患者缺乏标准化挽救治疗方案，只能选择预后更差的传统化疗等手段，极大缩短了有效生存获益窗口。   困境三：联合治疗是破局关键，但存在疗效与毒性的双重权衡难题 为突破单药治疗的固有局限，各类联合治疗方案成为当前临床研究的核心探索方向，但联合治疗是一把典型的“双刃剑”，临床落地难度极大。 在疗效获益层面，联合靶向方案可有效抵消通路代偿激活、克服原发与继发耐药，显著提升治疗有效率。结直肠癌领域的研究证实，KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗（西妥昔单抗、帕尼单抗）可实现显著疗效跃升，例如，加科思药业的Glecirasib联合西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌的临床数据显示，客观缓解率高达62.8%，疾病控制率（DCR）达到93%。这远高于单药治疗约20%的客观缓解率，强有力地证明了通过联合用药阻断旁路激活，可以极大提升疗效。 （戈来雷塞+sitneprotafib双靶联合方案总体疗效数据） 非小细胞肺癌领域，KRAS G12C抑制剂联合SHP2抑制剂可阻断RTK-SHP2-KRAS信号轴的反馈激活，有效改善耐药问题，在经治晚期患者中可获得稳定的抗肿瘤应答。   但是在临床安全性层面，联合方案的毒性叠加问题显著制约其广泛应用。相较于G12C单药治疗，靶向联合方案的3~4级严重治疗相关不良反应发生率显著升高，重度腹泻、肝功能损伤、皮疹、间质性肺病等高危并发症风险明显增加。毒性耐受问题不仅导致部分老年、体能状态差、合并基础疾病的患者无法接受联合治疗，还常引发药物剂量下调、治疗中断，最终削弱联合方案的预期疗效。此外，患者伴随突变状态的个体差异，也进一步增加了联合治疗的决策难度，难以形成统一的标准化治疗范式。   困境四：长期治疗经济负担较重，药物临床可及性受限   尽管国内外多款KRAS G12C抑制剂已获批上市，且部分药物纳入国家医保目录，大幅降低了治疗门槛，但长期靶向治疗的经济压力仍是制约临床普及的重要现实问题。此类靶向药物单价较高，患者需长期持续口服维持治疗，即便经过医保谈判降价与比例报销，长期累积的药物费用、复查监测费用仍对普通家庭构成沉重负担。对于晚期肿瘤患者而言，长期、持续性的治疗支出难以规避，导致部分患者无法坚持足疗程靶向治疗，间接影响整体治疗效果，限制了KRAS G12C靶向治疗的临床普及与长期获益。 因此新一代12C的靶向临床希望通过以下几个方向探索来提高疗效或克服耐药问题： 1.切换作用机制的“迭代”新药 靶向活化状态（ON）的抑制剂：早期的G12C抑制剂（如索托拉西布、阿达格拉西布）主要靶向处于“OFF”状态的KRAS蛋白。而新一代药物如Elironrasib (RMC-6291) 则直接靶向其“活化”状态，有望突破因KRAS蛋白在失活与活化状态间动态变化而产生的获得性耐药。临床试验中，该药在大量经过多线治疗（92%的患者对既往G12C抑制剂已耐药）的肺癌患者中，仍展现出较高的客观缓解率（ORR）。 2.更优化的下一代抑制剂 一些新药通过优化分子结构，试图提高疗效与覆盖耐药突变。 1）MK-1084 (Calderasib)：作为默沙东新一代选择性G12C抑制剂，在I期KANDLELIT-001研究中，单药治疗经治的结直肠癌患者，ORR达到了36%；与西妥昔单抗联用时，ORR提升至50%。其III期研究(KANDLELIT-012)已在2025年启动。 2）D3S-001：在2026年美国AACR年会上，D3S-001公布了针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的关键临床数据，在初治患者中刷新了第一代抑制剂的疗效上限，在耐药患者中也展示出可观的抗肿瘤活性。在既往未接受过任何KRAS G12C抑制剂治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为58.8%，意味着超过一半患者肿瘤显著缩小，疾病控制率（DCR）为98.5%，几乎全部患者疾病得到有效控制。中位无进展生存期（mPFS）为12.2个月，中位缓解持续时间（mDOR）为16.5个月，这两个指标远超第一代KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib、Adagrasib）的历史数据（第一代抑制剂mPFS约5-6个月，mDOR约8-11个月）。超过70%患者在治疗开始后6周内观察到肿瘤缩小，表明D3S-001起效迅速，为晚期患者争取了宝贵的治疗时间窗口。 对于第一代KRAS G12C抑制剂已耐药的患者，D3S-001仍然交出了令人鼓舞的成绩，ORR为32.3%，DCR为83.9%，mPFS为8.1个月，mDoR为15.6个月。 3. 联合用药，多靶点阻断信号通路 耐药往往伴随着肿瘤细胞激活其他信号通路来“绕过”KRAS抑制。联合用药的策略旨在同时阻断主要和“逃逸”通路。 联合EGFR抑制剂：这是目前最成熟的联合策略之一,已有组合获FDA批准。KRAS G12C抑制剂氟泽雷塞与西妥昔单抗联合用于晚期NSCLC一线治疗。 （氟泽雷塞联合西妥昔单抗） 客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）：在45例可评估的患者中ORR达到80.0%（36/45），其中57.8%（26/45）的患者肿瘤缩小≥50%。DCR为100%（45/45），显示出该联合方案在控制疾病进展方面的显著优势。此外，14例基线存在脑转移的患者中，71.4%患者达到系统性ORR。 索托拉西布+帕尼单抗：在针对化疗耐药的转移性结直肠癌的III期CodeBreaK 300研究中，该联合方案显著延长了患者的无进展生存期。   联合PD1/L1免疫治疗：将KRAS靶向药与PD-1抑制剂联用，旨在激活免疫系统协同抗肿瘤。 阿达格拉西布+ 帕博利珠单抗：II期KRYSTAL-7试验显示该组合在未经治疗的晚期G12C突变肺癌中表现出有希望的疗效和安全性。   联合FAK抑制剂：通过靶向肿瘤微环境中的关键因子，克服耐药。 IN10018 (FAK抑制剂) + D-1553 (KRAS G12C抑制剂)：一项III期临床试验正在评估该组合对比标准治疗方案，用于一线治疗G12C突变型非鳞非小细胞肺癌的效果。其目的之一就是通过新的机制延缓耐药。 根据2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的最新数据，截至2024年5月10日，共有33名受试者参与该项研究。在31名可评估患者中，客观缓解率（ORR）达到90.3%。31例患者中共计28例达到部分缓解（PR），2例达到稳定疾病（SD）。疾病控制率（DCR）达到96.8%，表明几乎所有患者的病情都得到了控制。   12C突变患者可参加临床项目汇总 当前临床探索聚焦于药物迭代、耐药逆转、疗效增强与联合策略优化，展现出更优的治疗潜力。甚至许多药物都是用的已经上市的靶向药做联合，有很多优秀选择。 一、初治患者 1）SY-5933片联合FAK抑制剂CT-707片（II期研究）   SY-5933：从源头阻断。它是一种高活性、高选择性的KRAS G12C抑制剂，直接作用于致癌驱动基因。CT-707：从通路封堵。它是一种高效的FAK抑制剂，精准打击代偿性激活的FAK-YAP通路，从侧面瓦解肿瘤的耐药。（FAK-YAP信号通路的异常激活是导致获得性耐药的核心机制之一） 受试患者：非小细胞肺癌、肠癌患者 2）IN10018联合D-1553 （III 期研究）   D-1553（格索雷塞）24年已上市与FAK抑制剂IN10018（Ifebemtinib），上文已介绍过此组合在非小细胞肺癌中的数据。   而在针对后线结直肠癌患者的随机对照II期研究中，联合治疗组的ORR达到44.4%，显著高于D-1553单药的16.7% 。此外，联合治疗组的中位PFS也延长至7.7个月，优于单药组的4.0个月；联合组的疾病控制率（DCR）更是达到100%. 受试患者： 3）GH21 (SHP2抑制剂) + D-1553 (KRAS G12C抑制剂)   SHP2是位于KRAS上游的关键信号节点。抑制SHP2可以将KRAS蛋白“锁定”在更有利于G12C抑制剂结合的失活状态，起到增强协同作用，产生抗肿瘤效应。 受试患者： 二、经治患者 1）ABSK043（口服小分子PD-L1抑制剂）联合枸橼酸戈来雷塞（上市药）治疗携带KRAS G12C（II期研究） ABSK043 (单药)的I期结果：在2024年ESMO Asia大会上公布的数据显示，它单药就已展现出良好的安全性和抗肿瘤活性，尤其是在PD-L1高表达、EGFR或KRAS突变的患者中，有效率更高。戈来雷塞已于2025年5月获得NMPA批准上市治疗NSCLC，并在胰腺癌等适应症中获得了美国和中国的孤儿药/突破性疗法认定，其单药疗效和安全性已经过验证。 受试患者：非小细胞肺癌二三线 2）JAB-21822（上市药）单药治疗晚期实体瘤（II期研究）   自研发以来，该药已经多次获CDE 认可，曾在三大癌种上都被纳入突破性治疗品种名单，分别针对：既往接受过至少一种系统性治疗（至多不超过三线治疗）的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性 NSCLC； 既往经过吉西他滨联合白蛋白紫杉醇或FOLFIRINOX 方案治疗后出现疾病进展的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性胰腺癌； 联合西妥昔单抗注射液拟用于经2 线标准治疗（包括奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶，联合或不联合抗 VEGF 单抗）失败、KRAS G12C 突变阳性的手术无法切除的局部晚期或转移性结直肠癌。 目前在拓展适应症阶段：晚期小肠癌（壶腹癌、回盲肠癌、十二指肠癌）、妇瘤、泌尿肿瘤（尿路上皮癌）、胃癌的经治患者均可尝试入组。  三、既往使用靶向药耐药队列   目前有少量下一代12C抑制剂正在聚焦既往使用靶向药耐药的患者，有需要了解的患者可以私信详细了解。 想优先用上这些新疗法的长按二维码识别进群发病史或报告申请或会诊  全国顶级专家免费多学科会诊群 更多学习资源免费共享以及互帮互助、全国顶级专家免费多学科会诊平台，实时更新万份肿瘤 PPT、最新肿瘤指南、各种手册宝典、晋升考试资料及科研论文干货等等，尽在 防治肿瘤，赢在整合！ 如何领先用上抗肿瘤新药？绿色通道已开通，详情请点击下方全国抗癌新药地图  ▼ 全国抗癌新药地图 ★★★★★ 邱立新医生，复旦大学附属肿瘤医院（上海肿瘤医院）肿瘤内科副主任医师，复旦大学肿瘤学博士毕业。擅长恶性肿瘤的免疫治疗、细胞治疗、靶向治疗、化疗等精准治疗、综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。特别对世界前沿的抗癌新药新技术治疗研究很深很全面。创办的微信公众号“邱立新医生”全国闻名，涵盖了全球肿瘤治疗最前沿的新药新技术和最全面的科普文章。在国际肿瘤学（International Journal of Cancer )、欧洲肿瘤学（European Journal of Cancer)等国际英文杂志发表研究论文65篇，累计影响因子超300 分。副主编、参编人民卫生出版社等出版的书籍3本。第一负责人完成国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等课题多项。主笔完成获得中华人民共和国教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖等多个奖项 。邱立新医生门诊地点及时间。 邱立新医生出诊时间及地点(近期门诊时间变动较大，请加邱医生微信号qiuyisheng22申请，前面微信发生故障时才能加备用的qiuyisheng222请不要同时加，耐心等待回复，提前确认，避免白跑一趟) 邱立新医生门诊挂号操作指南 复旦大学附属肿瘤医院官方微信公众号挂号流程：微信搜索：复旦大学附属肿瘤医院 周五上午    徐汇院区1号楼6楼606   鼓励优先选择    周六上午   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