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项与 IM-83 (Imunopharm) 相关的临床试验Phase I Clinical Study to Evaluate the Safety and Efficacy of IM83 CAR-T Cells for the Treatment of Relapsed or Refractory Osteosarcoma
The purpose of this study, a single-center, open, single-dose clinical study, was to evaluate the safety, tolerability, and pharmacokinetic profile of IM83 CAR-T cells in the treatment of patients with relapsed or refractory osteosarcoma
Safety and Efficacy Evaluation of IM83 CAR-T Cells for Patients Wirh Advanced Liver Tumors
This is a open-label, single center, cohort study to determine the efficacy and safety of IM83 CAR-T cells in patients with advanced Liver Tumors.
评估IM83 CAR-T细胞治疗晚期肝癌的安全性和有效性的I期临床研究
评估IM83 CAR-T细胞治疗GPC3阳性肝细胞癌患者的安全性。
100 项与 IM-83 (Imunopharm) 相关的临床结果
100 项与 IM-83 (Imunopharm) 相关的转化医学
100 项与 IM-83 (Imunopharm) 相关的专利(医药)
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项与 IM-83 (Imunopharm) 相关的新闻(医药)OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系:王晨 180 1628 8769。
类器官技术在新药评价中的应用进展
类器官是在体外由干细胞驱动形成的具有来源器官显微解剖特征的多细胞三维结构,具有自我更新、自我组装、可长期传代培养、来源广泛、成功率高、建模时间较短等特点[1-2]。自2009年荷兰科学家Sato等[3]首次成功培育出小肠类器官以来,类器官相关研究得到了快速发展,并且分别在2013和2018年被Science杂志与Nature Methods杂志评为“年度十大技术”和“2017年度最佳方法”。随着多种类型的类器官如肠、肝脏、肾脏、肺脏、膀胱等在体外成功培养,其在药物研发、精准医疗、再生医学、基因编辑、器官发育等领域中也得到了广泛的应用[4-6]。
目前,新药评价过程中的临床前评价常采用二维细胞模型和动物模型,然而由于种属差异等原因,无法准确预测药物在人体内的作用,候选药物进入临床研究后常面临失败的结局。随着类器官的发展,因其能够在体外高度模拟体内器官的组织结构及代谢特征,为新药评价提供了新技术。本文主要介绍类器官在新药评价中相关应用情况,包括类器官在临床前和临床研究中的应用现状及相关政策法规监管等。
1类器官概述
广义的类器官是一类以干细胞衍生类器官、器官芯片以及这些产品组合等为代表的仿生组织器官的统称。类器官是将干细胞接种在基质胶或基底膜提取物中,并经过特定的细胞因子混合物作用,培养获得的具有器官特异性的三维细胞培养产物。类器官通常来源于胚胎干细胞(ESCs)、诱导多能干细胞(iPSCs)、成体干细胞(ASCs)等[7]。其中,ESCs类器官可以模拟体内器官组织发育,在形态学特征研究及器官移植方面应用较多;iPSCs和ASCs类器官在药物筛选、精准医疗、难治疾病建模等方面发挥较大作用[8-9](见图1)。器官芯片是在微流体芯片上构建迷你器官或组织以模拟人体器官或组织的结构、功能以及微环境的工程化微器件[10],在体外构建的高度复杂的器官微生理系统可以模仿人体组织的各种功能。类器官与器官芯片是2个独立的概念,类器官偏重于干细胞的自分化、自主装,而器官芯片则更偏重细胞微环境的模拟[11]。随着生物技术的发展,3D生物打印技术作为一项新兴的生物工程技术,使用活细胞、生物材料、生化因子等成分为原材料,按照仿生形态学及生物体功能的要求,在类器官、器官芯片、微生理系统等多种体外模型的构建中得到了广泛应用[12]。生物3D打印可提供一种高自由度和高标准化的平台技术,且具备高通量、可异质化等优势,可以实现复杂功能性的组织模型构建,在研究疾病发生机制、药物筛选等方面具有重要作用。
图 1 类器官的临床应用示意图
2类器官在药物评价中的应用现状
2.1类器官在临床前研究中的应用现状
目前,药物临床前研究主要利用二维细胞模型和动物模型进行药物靶点发现、药物疗效与安全性评价。然而,传统的二维细胞模型或动物模型在某些疾病研究上存在一定的局限性。例如,罕见疾病由于具有病情复杂、临床表现多样化、病种繁多等特点,难以建立稳健的疾病动物模型。类器官技术的出现在一定程度上能够克服动物实验模型与人体存在种属差异的挑战。
在药物靶点发现方面,科研人员可以通过类器官技术构建体外疾病模型,帮助理解疾病机制,从而发现潜在药物靶点,确定安全性或药效学生物标记物。有研究成功构建了肠道类器官模型,并模拟了新型冠状病毒感染肠道的全过程,结果显示其对不同上皮组织的感染方式具有相似性,进而可以帮助确定药物靶点的作用机制[13]。有研究人员从人类干细胞中培养出基因工程人类肾脏类器官模型,并通过体外及原位异种移植研究了罕见疾病结节性硬化症,结果显示TSC1或TSC2双等位基因失活会引发多效性发育后果,这为理解该疾病发病机制提供了重要支持[14]。
在药物安全有效性评价方面,类器官模型具有高通量筛选的特点,能够高效地筛选化合物,进而可以筛选出具有潜在治疗作用的候选药物,可用于药物疗效与安全性方面的研究。在药物疗效研究中,有研究利用来自HUB Organoids生物样本库中72个大肠癌样本建立类器官模型,对500多个双特异性抗体进行筛选,从中发现了MCLA -158 EGFR x LGR5双特性抗体能够有效抑制结直肠癌类器官的生长,并防止转移的发生[15]。Han等[16]利用人源化多能干细胞建立了肺脏类器官和结肠类器官模型,对美国FDA批准的药物进行高通量筛选,结果显示伊马替尼、霉酚酸等小分子药物能够显著抑制严重急性呼吸综合征冠状病毒2型进入细胞,验证了类器官模型可用于新型冠状病毒感染患者候选药物的筛选。有研究利用肿瘤患者来源的转移性胃肠癌器官模型预测患者对抗肿瘤药物的治疗反应,结果显示阳性预测值为88%,阴性预测值为100%[17],表明患者来源的肿瘤类器官模型在临床试验中可反映药物对患者的疗效,可用于抗肿瘤药物有效性筛选。另有研究利用3D生物打印技术构建了肝癌簇大小可控的3D共培养微流控模型,用于新型抗CD147单克隆抗体metuzumab的药效学实验,结果显示与2D模型相比,新模型中肝癌细胞在迁移性能、增殖性能和蛋白表达水平方面受药物剂量增加的影响较小,且疗效结果与动物实验和类似抗CD147抗体药物的临床试验结果一致[18]。在药物安全性研究中,有研究报道了类器官可代替动物模型进行药物毒性研究,Shinozawa等[19]开发了基于人类肝脏类器官的高通量毒性筛查模型,对已上市的238种药物进行毒性研究,其中包括32个阴性对照药物和206个已证明可导致药物性肝损伤的药物,结果显示类器官模型具有较强的毒性预测能力。另有研究报道,通过利用集成仿生阵列芯片S1芯片建立了人原代肝细胞3D模型,该模型具有高度准确的预测药物性肝损伤能力,与传统2D培养模型相比,人原代肝细胞3D模型在预测敏感性和阳性预测率方面表现更好,并且能够减少动物实验的局限性,这一研究成果对于药物研发具有重要意义,有助于提升药物安全性评估的准确性,降低新药研发风险[20]。
2.2类器官在临床试验中的应用现状
2.2.1新药临床试验申请(IND)申报及临床开发情况
目前,国内外已有多个利用类器官技术申报获批的IND。国际上最早在2022年8月9日由赛诺菲公司和Hesperos器官芯片公司合作进行的新药SAR445088的IND申请获美国FDA批准,成为全球首个基于类器官芯片研究获得临床前数据的新药进入临床试验(NCT04658472)。值得注意的是,慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病是一种罕见疾病,这种疾病很难在动物模型中复制。然而,在新药开发过程中,研究人员利用类器官芯片系统成功模拟了罕见自身免疫性神经病变的疾病机制,测试候选药物对罕见病患者的疗效,以类器官芯片数据成功支持了SAR445088新药IND申报[21]。类器官技术在IND申请中获得药品监管机构的认可和批准,标志了这一创新技术在全球药品研发领域中的应用迈出了重要一步。
在我国,本土制药企业如恒瑞医药股份有限公司等也紧跟国际趋势,利用类器官数据推动和加速新药研发进程,且取得了显著成果。2023年5月,恒瑞医药股份有限公司HRS-1893片的IND申请获得我国国家药品监督管理局(NMPA)批准,是国内首个使用心脏器官芯片数据获批进入临床试验的新药。在临床前筛选过程中,研究团队利用心脏类器官收缩振幅及钙瞬变峰值的影响进行化合物体外活性和药物选择性的筛选[22]。紧随其后,2023年6月28日,北京艺妙神州医药科技有限公司自研的新一代抗肿瘤药物IM83嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)注射液也获得了NMPA的药物临床试验许可,用于治疗晚期肝癌。在此项目中,研究者利用肿瘤类器官模型对CAR-T药效进行评价,进而快速准确筛选出有效候选CAR-T药物[23]。2023年7月24日,齐鲁制药集团有限公司开发的双特异性抗体肿瘤Ⅰ类新药注射用QLF3108获得临床许可,目标适应证为晚期实体瘤。在IND申报过程中,研究团队利用IBAC O2芯片构建肿瘤类器官免疫共培养模型对QLF3108进行药效评价,为IND申报提供了关键性数据并最终成功获批[24]。
以上基于类器官数据成功获批的IND案例不仅展示了类器官技术在新药评价中的巨大潜力,也为我国乃至全球的药品研发领域带来了新的希望和动力。这些案例中,新药SAR445088 IND申请是完全基于类器官芯片研究获得的临床前数据,并且案例中的体外模型服务提供方在开展实验时,均具备常规开展药物临床前研究所需的各项资质,如ISO质量管理认证、GMP标准、CNAS认可等。
2.2.2我国临床试验注册中心临床试验登记情况
为了解类器官在我国临床试验注册中心的临床试验登记情况,以“类器官”或“芯片”为关键词在中国临床试验注册中心网站检索。截至2023年12月,中国临床试验注册中心共登记了53项类器官相关临床试验,包括35项观察性研究、11项干预性研究、2项诊断性研究、3项基础科学研究、1项病因学/相关因素研究、1项预后研究。其中,干预性研究按临床阶段分为0期(7项)、Ⅰ期(1项)、Ⅱ期(1项)和治疗新技术(2项)临床试验。其中,大部分为肿瘤类器官相关临床试验(52项),非肿瘤临床试验仅有1项。
肿瘤类器官相关临床试验中,研究最多的依次为乳腺癌(8项)、胰腺癌(6项)、胃癌(5项),见表1。这些研究涵盖了类器官技术、3D生物打印以及器官芯片等,例如“基于类器官技术的局部晚期乳腺癌患者个体化治疗观察性临床研究方案”(ChiCTR2100054884)回顾性验证类器官模型对局部晚期乳腺癌患者术前化疗药物敏感性的一致性,探索类器官模型是否可以为局部晚期乳腺癌患者从术前化疗中获得更高病理学完全缓解(pCR)率。另一个例子是“3D生物打印类器官药筛在胰腺癌辅助化疗中的临床应用”(ChiCTR2200066886),通过前瞻性多中心随机对照的临床试验设计,评估类器官平台辅助胰腺癌化疗对患者疗效和预后的影响,进一步规范胰腺癌辅助治疗的用药方案选择。此外,还有“基于微流控类器官芯片的免疫微环境评估模型指导临床肺癌精准免疫治疗”(ChiCTR2300070858),该研究通过创新式设计微流控肿瘤类器官芯片和构建串联式免疫微环境评估的体外仿生模型,模拟复杂的体内微环境,对比体外免疫微环境药物敏感性筛选结果与临床实际用药方案及疗效的一致性,确认类器官芯片在指导肿瘤精准免疫治疗方案制定中的可行性和优势。这些研究不仅突出了类器官技术在临床应用中的多样性和潜能,也为未来的精准医疗提供了新的思路和方法。
表 1 我国乳腺癌、胰腺癌、胃癌类器官临床试验登记情况(截至2023 年12月)
2.2.3美国临床试验注册库临床试验登记情况
截至2023年12月,美国临床试验注册库(Cliniacal-Trials.gov)中类器官相关临床试验登记有197项,包括117项观察性研究和80项干预性研究。其中,干预性研究按临床阶段分为0期(3项)、Ⅰ期(6项)、Ⅱ期(24项)、Ⅲ期(4项)临床试验和不适用(40项)。美国临床试验注册库中登记的临床试验分布在世界各地(见表2),如美国、中国、法国、荷兰、意大利、加拿大、德国、英国、比利时等。
与国内临床试验登记情况类似,美国临床试验注册库中登记的类器官临床试验以肿瘤相关研究为主(164项),非肿瘤类器官临床试验只有33项。其中,研究最多的为乳腺癌类器官相关临床试验(见表3),还有少部分肠道、脑、肺脏、肾脏、子宫内膜和胚胎等类器官的临床试验。美国登记注册的类器官临床试验内容与国内相似,主要利用人体来源的样本建立各种类器官模型,进行药物筛选、疗效和安全相关的评价,从而指导个体化治疗策略的制定。例如:一项“基于患者来源类器官模型对乳腺癌治疗进行药敏验证或预测的临床研究”(NCT03544047),旨在通过建立Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌患者来源类器官模型,预测紫杉醇治疗乳腺癌临床疗效的一致性和准确性。此外,还有研究“基于类器官的胰腺癌新辅助治疗及预后预测平台开发”(NCT04777604),通过获取患者来源的胰腺癌组织构建类器官,并通过细胞活力测定方法检测对胰腺癌新辅助化疗抗癌药物的反应性。另一项临床试验“子宫内膜3D类器官在子宫内膜损伤修复中的建立及应用”(NCT05521932),该研究通过建立来源于宫腔粘连患者的子宫内膜类器官,旨在深入研究宫腔粘连的发病机制并寻求个体化治疗方案。
表 3 美国乳腺癌类器官临床试验登记情况(16项,截至2023年12月)
3类器官相关政策法规
随着类器官技术的发展,其在生物医药领域中的优势逐渐彰显,引起了国内外关注。为了推动类器官技术在非临床和临床研究中的应用,相应的支持性政策法规也相继出台。2021年12月3日,我国国家药品监督管理局药品审评中心发布《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(试行)》和《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则(试行)》,这2份指导文件首次将类器官技术纳入基因治疗和基因修饰细胞治疗产品的非临床研究评价体系中,并指出类器官可用于评估药物的有效性和安全性[25-26]。随后,药品审评中心2024年1月18日发布的《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则》进一步指出:每种动物种属/模型均有其优点和不足,当缺少相关动物种属/模型时,基于细胞和组织的模型(如二维或三维组织模型、类器官和微流体模型等)可能为非临床有效性和安全性的评估提供有用的补充信息[27]。这些指导原则的发布和实施为类器官技术的应用提供了明确的法规框架和科学指导。
此外,美国也在积极推进相关立法工作,以促进和规范类器官技术在药物研发中的应用。2022年6月8日,美国国会众议院通过了《2022年食品和药品修正案》(H.R.7667-Food and Drug Amendments of 2022),首次将微生理系统、生物打印模型、计算机模型作为独立的药物非临床试验评估体系纳入法案中[28]。2022年9月29日,美国国会参议院通过《美国食品药品监督管理局现代化法案》(FDA Modernization Act 2.0),并于2022年12月下旬正式签署通过。该法案标志着一个重要的转折点,终止了对药物研发者的“动物实验强制令”,并以“非临床测试和试验”取代原先的“动物实验”。这里的“非临床测试和试验”涵盖了体外测试、计算机模拟评价、体外化学分析法和其他可能包括动物实验的非人体体内试验[29]。
4结语
类器官以其独特的三维培养方式、细胞组成和功能特征,在模拟真实人体器官结构和功能方面具有显著优势。与二维细胞培养相比,其更接近原位组织的生理功能;与动物实验相比,更容易操作,且能够更准确地模拟人类发育和疾病特征。由人体组织来源建立的类器官模型为研究组织发育、内环境稳态和发病机制提供了有力的工具,有助于揭示人体对治疗的反应,进而探索可行的个体化治疗方案,并在药物研发方面具有良好的发展前景。然而,类器官技术的发展仍面临一些挑战。目前尚缺乏统一的标准体系指导类器官的构建和评价,而且并非所有器官组织都能成功构建类器官模型。此外,现有的类器官模型中缺乏神经、血管及免疫细胞,使其不能完全表现出器官的全部特征,对于疾病过程的模拟也只能实现部分重现。随着类器官技术的不断进步,迫切需要建立和完善相关规范和监管政策,以确保该技术构建流程标准化和科学化。类器官技术作为一项新兴的具有广阔应用潜力的评价技术,具有广阔的应用前景。为了推动类器官技术在新药评价领域中应用和持续发展,需要不断加强学术界、产业界和监管机构等多方合作与交流。通过这种跨领域的协同努力,类器官技术有望在新药评价领域不断取得新的进展与突破,从而为药物研发和临床诊疗带来显著改善。
参考文献:略
版权声明:本文章内容来源于中国新药杂志2024年第33卷第20期
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兔年辞旧岁,龙年迎新程。繁星映夜空,岁月如梭行。值此新春佳节,生物谷特别推出本期内容,跟大家一起回顾兔年里,类器官与器官芯片领域发生了哪些大事吧。国内支持性政策持续推出2024年1月12日,国家药监局药审中心发布《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则》,原则中明确指出“当缺少相关动物种属/模型时,基于细胞和组织的模型(如二维或三维组织模型、类器官和微流体模型等)可能为非临床有效性和安全性的评估提供有用的补充信息。”这是继2021年发布《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(试行)》和《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则(试行)》之后,国家药监局药审中心再次出台政策,将类器官和微流体模型纳入药物评价体系。国内类器官学会与团体标准破土而出广东省精准医学应用学会类器官和器官芯片分会成立,南方医科大学南方医院耳鼻喉头颈外科主任医师李刚担任第一届委员会主任委员中国医药生物技术协会发布团体标准《人乳腺及乳腺癌类器官制备、冻存、复苏和鉴定操作指南》(T/CMBA 020-2023)中国研究型医院学会发布团体标准《人肝祖细胞类器官构建、质量控制与保藏操作指南》(T/CRHA 017-2023)中国研究型医院学会发布团体标准《人肝胆肿瘤细胞类器官构建、质量控制与保藏操作指南》(T/CRHA 018-2023)中国研究型医院学会发布团体标准《人胆系上皮组织类器官构建、质量控制与保藏操作指南》(T/CRHA 019-2023)上海都市型工业协会发布团体标准《脑肿瘤类器官模型构建技术规范》(T/SHDSGY 167—2023)中国抗癌协会制定团体标准《人肉瘤类器官》(征求意见稿)中国抗癌协会制定团体标准《人胃肿瘤类器官构建、质量控制与保藏操作指南》征求意见稿青岛市医养健康产业促进会《人中脑类器官构建与鉴定指南》团体标准立项国内头部企业蓄势发力使用器官芯片数据的三款新药获批进入临床试验恒瑞医药研发的HRS-1893片是一种通过特殊机制抑制心肌过度收缩的药物,用于治疗肥厚型心肌病以及由心肌肥厚导致的心力衰竭。恒瑞医药委托东南大学苏州医疗器械研究院、江苏艾玮得生物科技有限公司开展体外筛选工作,使用人体心脏器官芯片在8个多月的时间内成功筛选了数百种化合物,筛选出的HRS-1893获国家药监局批准进入临床研究。 备注:山东盛迪医药有限公司是江苏恒瑞医药股份有限公司的全资子公司齐鲁制药开发的双特异性抗体肿瘤I类新药注射用QLF3108获得临床许可,目标适应症为晚期实体瘤。在其研发过程中,北京大橡科技有限公司利用自主研发的IBAC O2芯片,构建肿瘤类器官免疫共培养模型,高度还原人体肿瘤免疫微环境,并对QLF3108进行了药效评价,为药物的研发和评估提供了更为有效的方法。 北京艺妙神州医药科技有限公司(简称“艺妙神州”)自研的新一代抗肿瘤药物IM83嵌合抗原受体T细胞注射液(IM83 CAR-T细胞注射液,简称“IM83”),获得国家药品监督管理局的药物临床试验许可,用于治疗晚期肝癌。北京大橡科技有限公司提供了基于肿瘤芯片模型的CAR-T药效评价服务,快速准确筛选出有效候选CAR-T药物,相关数据纳入IND申报数据包。完成国内首例太空器官芯片研究2023年8月19日,在载人航天工程空间应用与发展情况介绍会上,中国航天员系统副总设计师李莹辉表示,在中国空间站任务期间,科研团队完成了国内首例太空器官芯片研究,这也是国际上首例人工血管组织芯片研究。这标志着我国成为国际上第二个具有在轨开展器官芯片实验和分析能力的国家。该芯片由东南大学苏州医疗器械研究院顾忠泽院长团队、中国航天员科研训练中心、数字医学工程全国重点实验室及江苏艾玮得生物科技有限公司经过30多个月时间共同开发制作。 中国临床肿瘤类器官标准化实验室及样本库建设项目启动为深入贯彻落实类器官相关政策指导意见,推动肿瘤类器官技术标准化和规范化建设,促进该技术在我国广大临床科研机构的推广普及,最大化实现相关技术的临床精准治疗应用和科研相关价值转化。由国家癌症中心分子肿瘤学全国重点实验室、博鳌肿瘤创新研究院联合主办的“中国临床肿瘤类器官标准化实验室和样本库建设项目”于2024年1月在全国正式开展,推动中国临床肿瘤类器官技术发展进入高质量、智能化、普及化新纪元。 国际类器官技术实现新突破首个人眼结膜类器官(Hans Clevers团队,Cell Stem Cell. 2024 Feb 1;31(2):227-243.e12.)首个具备功能性小脑细胞的人脑类器官(Cell Stem Cell. 2024 Jan 4;31(1):39-51.e6.)利用人类胎儿脑组织培育大脑类器官(Hans Clevers团队,Cell. 2024 Feb 1;187(3):712-732.e38.)新型具有免疫系统的肠道类器官可评估肿瘤免疫治疗脱靶效应(Nat Biomed Eng. 2023 Dec 19.)建立神经内分泌肿瘤人源类器官生物样本库(Hans Clevers团队,Cancer Cell. 2023 Dec 11;41(12):2083-2099.e9.)首个多心室心脏类器官(Cell. 2023 Dec 7;186(25):5587-5605.e27.)肝类器官+CRISPR用于脂肪肝的药物筛选筛选(Hans Clevers团队,Nat Biotechnol. 2023 Nov;41(11):1567-1581.)人类皮肤类器官揭秘猴痘病毒感染(Nat Microbiol. 2023 Nov;8(11):2067-2079.)肠道类器官+CRISPR破解肠道内分泌细胞的调控密码(Hans Clevers团队,Science. 2023 Oct 27;382(6669):451-458.)多重碱基编辑一步生成肿瘤类器官模型(Hans Clevers团队,Nat Commun. 2023 Aug 17;14(1):4998.)首个神经免疫类器官模型(Cell. 2023 May 11;186(10):2111-2126.e20.)新的一年聚道聚才聚前沿共探共促共未来3月7-8日,2024(第四届)类器官大会邀请到了类器官巨匠Hans Clevers及一众国内学界与产业界大佬,共同探讨类器官前沿技术发展与应用,敬请期待!撰文 | 汤睿智博士编辑 | lcc内容素材来源于网络,本文仅用于学术分享,转载请注明出处。若有侵权,请联系微信:bioonSir 删除或修改!精彩推荐:1、俗话说“千年王八万年龟”,长寿动物的秘密是什么?Cell独家揭秘长寿机制,致力于“科学炼丹”2、「最佳睡眠时长」竟不是“8小时”!Nature子刊:睡眠<7小时,心脏风险激增!>8小时死亡风险大幅增加!3、益生菌是智商税吗?其实是你没有吃对,益生菌不仅能改善肠道健康,还有抗抑郁潜力!4、各位deadline战士,拖延=无效焦虑|两大研究结果表明:越拖压力越大,且对健康不利5、你有多久没有一觉到天亮了?最新研究显示,碎片化睡眠会影响认知能力
CAR-T细胞疗法是一种基于免疫治疗的新型治疗方法,它利用重组DNA技术将人工合成的抗体结合到T细胞表面,使T细胞能够识别和攻击肿瘤细胞。CAR-T细胞疗法是一种个性化治疗方法,需要从患者中采集T细胞,进行基因改造后再注入患者体内。CAR-T细胞疗法的发展经历了多年的研究和临床试验,近年来取得了令人瞩目的成果。今年截止至7月26日,共有18种CAR-T药物向CDE递交IND申请,详情如下:HY004细胞注射液双靶点CAR-T细胞治疗产品(HY004细胞注射液),是一种靶向人CD22和CD19抗原的嵌合抗原受体修饰的T淋巴细胞注射液(CAR-T),是在体外利用慢病毒载体对患者自身T细胞进行基因修饰后而制备的细胞制剂,具有独特设计的 LOOP CAR结构,可以直接识别靶细胞表面CD19和CD22分子,能够同时靶向双抗原,靶向杀伤效果更强,并通过减少肿瘤细胞的抗原逃逸而减少疾病复发和保持疗效持久。合源生物COMPANY合源生物创立于2018年6月,是细胞与基因创新技术驱动的新一代生物医药企业,深度合作国家一流院所与临床研究中心,构建以CAR技术平台、iPSCs技术平台以及基因编辑技术平台等为核心的国际化新药研发创新体系,专注于免疫细胞治疗等创新型药物研发和商业化,致力于打造全球领先的细胞治疗药物研发、临床转化与商业化平台。公司管线CT041自体CAR-T细胞注射液CT041自体CAR-T细胞注射液是国际上首个针对Claudin18.2的CAR-T细胞疗法。Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白质家族的一员,位于细胞膜表面,正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞,但在病理状态下,Claudin18.2在多种肿瘤中有的表达显著上调,包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外,CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中,因此是具有潜力治疗癌症的热门靶点。CT041,一种靶向Claudin18.2(CLDN18.2)蛋白的自体CAR-T细胞候选产品,已获得国家药品监督管理局的IND批准用于CLDN18.2表达阳性的胰腺癌术后辅助治疗。科济药业COMPANY科济药业是一家在中国及美国拥有业务的生物制药公司,主要专注于治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法。科济药业的核心技术包括基因组学、蛋白质组学、生物信息学和化学合成等方面,同时公司还拥有先进的药物研发和生产能力。目前,公司正在进行多个临床研究项目,其中包括针对多种癌症类型的治疗方案。公司管线靶向BCMA-CD19的安全型嵌合抗原受体T细胞注射液今年3月,湖南思为康医药有限公司的“靶向BCMA-CD19的安全型嵌合抗原受体T细胞注射液”IND获受理。据CDE官网公示,今年5月30日该药物获得临床试验默示许可,适应症为复发、难治性多发性骨髓瘤,后续将通过完成一期、二期、三期临床实验实现产品上市,力争推出湖南第一款CAR T细胞治疗上市产品。思为康医药COMPANY湖南思为康医药有限公司(以下简称思为康)成立于2018年6月,以“造福更多白血病和恶性肿瘤患者”为使命,是一家致力于细胞免疫治疗的高科技企业,尤其是在嵌合抗原受体T细胞技术(CAR-T)方面的开发及临床治疗应用。公司自2018年12月开始与国内多家大型三甲医院血液科合作开展复发难治性白血病的CAR-T 治疗临床研究,已有数十例接受治疗的患者成功治愈出院。思为康将在血液肿瘤及实体瘤的细胞免疫治疗上不遗余力地加大投入,将时刻站在生物医学技术研究领域的前沿,用最先进的生物技术和产品解除病患痛苦、提高患者生命质量、造福社会,努力在未来几年里成为国内细胞免疫治疗领域里的领跑者。公司目前暂未披露管线。CBG002 CAR-T细胞注射液2023年3月7日,康佰裕生物的CBG002 CAR-T细胞注射液的IND已经获得受理。专利显示,该BCMA CAR-T可能为人CD8先导肽、BCMA scFv、人CD8铰链跨膜区、人4-1BB胞内区、人CD3ζ胞内区、P2A肽、人CD27所组成的四代BCMA,最大特色是实现4-1BB和CD27两种共刺激信号通路的非偶联式激活。且CBG002 CAR-T细胞注射液是使用全球首创临床级规模化生产精纯逆转录病毒制备的,适应症为复发/难治性多发性骨髓瘤。且CDE官网公示,此药于今年5月30日获得临床默示许可。康佰裕生物COMPANY康佰裕是由海内外知名科学家联合创办的集研发、生产和销售于一体的高科技生物医药创新企业,其核心团队由多名国际知名的医学科学家组成;公司通过引入全球领先的肿瘤免疫精准治疗技术平台,致力于推动新一代肿瘤免疫精准治疗技术的临床应用转化,创建具有全球影响力的、创新的、抗肿瘤免疫精准治疗的生物科技公司。 公司管线BD001细胞注射液3月22日,由宾德生物提交的"BD001细胞注射液"临床试验申请获得受理,但目前暂没有关于BD001细胞注射液这款药物的靶点及适应症官方信息披露。关注公众号细胞基因研究圈,我们将密切关注该药的后续研发成果。宾德生物COMPANY宾德生物集团(BindeBio)成立于2015年,深圳宾德生物技术有限公司为控股公司。宾德生物得到深圳市政府的大力支持,与中科院及全国多家权威医院建立了广泛的深度合作,是以免疫细胞治疗癌症为主要业务的生物科技集团公司。宾德生物以国际上领先的CAR-T和TCR-T免疫细胞技术为基础,致力于免疫疗法的研发和上市。公司管线SENL101自体T细胞注射液SENL101自体T细胞注射液(简称“SENL101”)针对CD7阳性T细胞起源的血液淋巴系统恶性疾病开发的 CAR-T产品,CD7阳性的恶性肿瘤大多属于高侵袭性淋巴瘤或者白血病,病程进展快,预后差,大部分患者化疗缓解后短期内就发生复发。根据2022 ASH公布的数据,在复发/难治性T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(R/R T-ALL/LBL)患者中,中位随访时间为206(45-574)天,在第28天,95.8%(46/48)患者的骨髓/外周血(BM/PB)实现了最小残留病灶(MRD)阴性的完全缓解(CR)。53名患者的18个月总生存(OS)率和无事件生存(EFS)率分别为75.0%和53.1%。此药已于六月获得临床试验默示许可。森朗生物COMPANY河北森朗生物科技有限公司成立于2016年,是专注于创新型免疫细胞治疗药物研发、应用的高科技生物医药企业。公司目前已拥有5000㎡参照国际标准建设的研发生产基地,甄选组合了国际一流的CAR-T研发、生产、检测设备,已建成一站式自主基因细胞药物研发和产业化平台、纳米抗体开发和筛选平台,掌握规模化质粒制备、慢病毒载体制备、原代免疫细胞制备等核心技术,是中国北方最大的全产业链CAR-T研发生产转化平台;公司主导产品“CAR-T细胞免疫治疗恶性肿瘤I 类新药”,拥有多项自主知识产权,在急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤治疗上产生了令人惊艳的治疗结果。公司管线抗CD30嵌合抗原受体自体T细胞注射液4月10日,明慧基因的抗CD30嵌合抗原受体自体T细胞注射液的临床试验申请获CDE受理。CD30又称TNFRSF8,是位于激活的淋巴细胞上的一种膜蛋白受体,是肿瘤坏死因子受体超家族的一员,主要表达于霍奇金淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤等难治性疾病中,在正常细胞和组织表面表达非常低甚至不表达。目前,CD30-ADC已经改变了CD30阳性肿瘤的治疗现状,期待CD30 CAR-T在淋巴瘤治疗中的表现。明慧(南京)基因COMPANY明慧(南京)基因生物技术有限公司(以下简称“明慧基因”)成立于2021年,是一家专注于全球领先靶点的创新型生物医药公司,由国内外著名学府的博士团队及经验丰富的管理团队组成,致力于开发治疗肿瘤疾病、罕见病、免疫疾病和神经性疾病等领域的细胞治疗和基因治疗药物,具备丰富的新药研发经验。明慧基因凭借成熟的AAV、慢病毒载体基因治疗技术平台,建立了丰富的产品管线,包含CAR-T细胞治疗管线、PID基因新药管线、RP基因新药管线。其中霍奇金淋巴瘤CAR-T (ICAR30)项目的研发工作已经完成,并积累了10余例的临床研究数据,临床前动物试验已经完成初步试验,后面的动物试验正在进行中,预计9月份能够召开IND的第一次会议,有望从本质上治疗霍奇金淋巴瘤疾病,实现肿瘤治疗的可负担性、可及性和普及性,为患者带来新的曙光。未来我们将建立AAV重组疫苗(含抗新冠疫苗及其他)以及其他AAV载体单基因遗传疾病(如针对脊肌肉萎缩症的AAV载体基因治疗药物)的药物研发中心。公司管线该公司目前披露的暂时只有抗CD30嵌合抗原受体自体T细胞注射液这一款药物,已进入临床申请阶段。IM83嵌合抗原受体T细胞注射液(IM83 CAR-T细胞注射液)IM83 CAR-T细胞注射液于今年4月申请IND,并于6月底获得临床试验默示许可,这是艺妙神州获批的第4个CAR-T细胞药物临床批件,也是第一个用于治疗实体肿瘤的CAR-T细胞药物临床批件。作为艺妙神州新一代实体肿瘤CAR-T细胞产品,IM83在针对肝癌免疫抑制性强和CAR-T扩增能力弱的问题上,采用了全新的CAR分子设计,显著提高了CAR-T细胞在体内抑瘤的持续性,使其能更有效和持久地与肿瘤细胞战斗。在研究者发起的临床研究中,该产品展现出了积极的有效性和良好的安全性,被证实能够有效杀伤靶点阳性的肝癌细胞。艺妙神州COMPANY艺妙神州成立于2015年,总部位于北京,以“让癌症不再是绝症”为使命,致力于将创新的基因细胞药物技术应用于恶性肿瘤治疗。公司拥有一站式自主基因细胞药物研发和产业化平台,掌握规模化质粒制备、慢病毒载体制备、原代免疫细胞制备等核心技术,荣获全国颠覆性技术创新大赛总决赛最高奖优胜奖,获批国家药监局4项CAR-T药物临床试验批准通知书和北京首张基因细胞药物《药品生产许可证》,研发管线覆盖淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等血液肿瘤和肝癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌等实体肿瘤,已成为国内自主基因细胞药物领域的引领性创新平台。公司管线抗人CD70 T细胞注射液2023年4月19日,恒润达生自主研发的抗人CD70 T细胞注射液(代号:HR010,适应症:晚期/转移性肾癌)正式获国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)受理,紧接着在7月12日获得注册临床默示许可。作为国内首个获IND受理的CD70 单靶点CAR-T细胞治疗药物,标志着恒润达生在实体瘤CAR-T治疗研究上获得了重大突破。CD70是肿瘤坏死因子超家族成员之一,在多种恶性肿瘤尤其是肾癌中表达量高且阳性检出率高,成为治疗肾癌的兼具有效性和安全性的潜力靶点,目前全球有三款CD70 CAR-T细胞治疗产品获得IND批准进入注册临床以探索实体瘤的治疗。HR010是公司自主研发的一款靶向CD70的CAR-T细胞治疗产品。公司通过纳米抗体库筛选的全新CD70抗体序列,优化并验证了HR010的CAR结构和功能。HR010已在动物模型上显示出显著药效,达到完全清除肿瘤的效果,当体内肿瘤细胞被清除的小鼠被再次接种同样的肿瘤细胞后,肿瘤细胞的增殖继续被抑制,揭示HR010可在小鼠体内形成免疫记忆。恒润达声COMPANY恒润达生是一家专注于突破性免疫细胞治疗药物研发与生产的创新生物医药公司,主要聚焦恶性血液病和实体肿瘤等治疗领域。公司以CAR-T产品自主研发为先导,同步布局CAR-NK等国际前沿技术,形成了从早期研发到成熟临床试验阶段的产品管线布局,兼具梯次丰富性和技术前瞻性,是拥有4个1类创新型生物制品(CAR-T细胞治疗产品)注册临床批件且同时推进的创新医药企业。公司管线靶向CD19基因修饰的异体嵌合抗原受体T细胞注射液2023年5月6日,上海邦耀生物的两款名为“靶向CD19基因修饰的异体嵌合抗原受体T细胞注射液”(研发代号分别为:BRL-301、BRL-301A)产品的临床试验申请(IND),正式取得中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)的受理。邦耀生物的两款CD19 UCAR-T产品是基于自主研发的通用型细胞平台(TyUCell®)开发的全新一代UCAR-T产品,主要利用基因编辑技术改造异体免疫细胞,有效避免了异体细胞移植中可能存在的GVHD风险,在保障细胞产品安全性和有效性的基础上,真正实现了免疫细胞治疗产品的通用化。两款产品适应症分别针对B细胞恶性肿瘤、自身免疫系统疾病,其中BRL-301A也是全球首个针对自身免疫疾病的UCAR-T产品。上海邦耀生物COMPANY上海邦耀生物科技有限公司依托自主研发中心及与高校共建的“上海基因编辑与细胞治疗研究中心”,过去7年已产生100多项专利成果,有5个项目在8所知名医院开展研究者发起的临床试验,2个项目已获批IND,正式进入注册临床试验阶段,还有多个项目进入IND申报阶段。其中,基因编辑治疗β-地中海贫血症、非病毒PD1定点整合CAR-T、以及UCART等项目已经取得优异临床效果,具有全球领先性,并在Nature、Nature Medicine、Nature biotechnology等知名学术期刊上发表多篇学术论文。邦耀生物已搭建基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台五大具有自主知识产权的技术平台。公司管线靶向GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞注射液GPRC5D 是 G 蛋白偶联受体家族 C 组 5 成员 D,属于一种孤儿受体,为 7 次跨膜蛋白,在多发性骨髓瘤细胞中特异性高表达,几乎不在正常组织上表达。GPRC5D 在 CD138+ 细胞上与 BCMA 呈独立表达。原启生物的靶向GPRC5D嵌合抗原受体自体T细胞注射液(OriCAR-017)根据公布的数据,在剂量递升的Ⅰ期临床中,结果显示:在疗效方面,OriCAR-017治疗的客观缓解率(ORR)为100%,完全缓解/严格意义的完全缓解(CR/sCR)率为60%。既往接受过抗BCMA CAR-T治疗的5例患者可进行疗效评估,2例达到sCR,2例达到VGPR,1例达到PR。在安全性方面,未出现剂量限制性毒性。最常见的治疗期间出现的不良事件(TEAE)为中性粒细胞减少症、血小板减少症、白细胞减少症、淋巴细胞减少症和贫血。未报告神经系统毒性。所有患者均出现细胞因子释放综合征(CRS),有9例等级为1级,1例等级为2级。原启生物科技(上海)COMPANY原启生物成立于2015年,立足开拓创新,为全球未被满足的临床需求开发效价可及的药物,致力成为全球领先的肿瘤免疫治疗新药的创制者。原启生物斥资构建了协同增效的创新型产品研发技术平台,聚焦全球肝癌、卵巢癌、胃癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等未被满足的临床治疗需求,开发创新型、有临床价值的细胞药物和双抗是原启生物的长期发展战略。公司管线自体抗CLL-1嵌合抗原受体T细胞注射液百暨基因自体抗CLL-1嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)注射液临床试验申请(IND)已获受理。百暨基因自主研发的Anti-CLL1 CAR-T注射液用于治疗复发或难治性急性髓细胞白血病,其具有三个优势:一是抗体具有高特异性、高亲和力;二是持久、高效的癌细胞杀伤能力。三是安全性良好,具有可成药性。该注射液不仅提高了CAR-T的靶向性,而且在治疗疾病的同时不会对造血系统、免疫系统造成严重破坏。该药物已获得临床默示许可。广州百暨基因COMPANY广州百暨基因科技有限公司成立于2015年,为七喜集团控股子公司。公司在广州科学城建立了符合GMP规范的慢病毒和CAR-T的生产车间,研发生产设备价值超过3000万元,满足新药I期临床试验的条件。公司已就新一代 CAR-T 细胞治疗产品的结构序列、制备方法等核心技术申请了32项专利,其中PCT专利6项,授权发明专利10余项,建立了强大的知识产权壁垒。公司多项自主创新产品进入临床试验,已着手申报IND。其中针对AML的自体CAR-T产品在多中心IIT研究的10余例患者中表现出优秀的疗效和安全性;基于γδT的通用型细胞治疗产品解决了扩增和感染的难题,在动物实验中与自体CD19 CAR-T疗效相当。实体瘤方面,公司针对皮肤肿瘤和消化道肿瘤的CAR-T产品已经着手开展IIT研究。公司管线HD CD19 CAR-T细胞CD19 CAR-T细胞注射液就是华道生物研发管线的第一个产品,针对的靶点是CD19抗原。其治疗原理利用患者自身免疫细胞T细胞进行遗传修饰,靶向癌细胞表面上的称为CD19的分子。临床研究表明,经过HD CD19 CAR-T治疗的病人其回输的T细胞在体内能够长时间维持,并具有国外同类药物相当的治疗效果。华道(上海)生物医药COMPANY华道生物成立于2017年9月,专注于血液瘤和实体瘤自体CAR-T细胞治疗产品开发以及细胞免疫治疗产业全产业链自主创新。2019年10月,其首个细胞药物品种CD19-CART细胞获国家CDE批准开展临床试验。此外,还有多款CAR-T产品正在研发中。华道生物CAR-T细胞制品生产全产业链生产体系,涵盖工程菌发酵、质粒纯化、病毒包装、病毒纯化、T细胞获得、T细胞转染和T细胞扩增收获冷冻等全部相关工艺,已完成符合GMP标准的CAR慢病毒载体工程化生产体系的开发,正在进一步完善自主知识产权的CAR-T细胞制备工程化制备体系的开发。公司管线该公司目前披露的暂时只有HD CD19 CAR-T细胞注射液这一款药物。KQ-2003自体嵌合抗原受体T细胞注射液今年五月,科棋药业递交的“KQ-2003自体嵌合抗原受体T细胞注射液”IND申请受理。对于今年的这款新药,科棋目前还没有披露太多相关消息。此前,科棋药业研发的针对BCMA + CD19靶点的血液瘤CAR-T药物已进入二期临床,而去年递交IND申请的针对TM4SF1的实体瘤CAR-T药物也已受理,那么今年的新药是否会带来新的靶点呢?让我们拭目以待科棋药业COMPANY科棋药业是科医联创的全资子公司,主要针对CAR-T细胞免疫疗法的研发与临床应用。公司团队自2013年涉足精准免疫疗法领域,建立了完整的从抗体筛选到CAR-T制备的研究和生产平台,重点发展国际领先的原创性的治疗产品。目前已获得授权发明专利3项,美国授权发明专利2项,另申请中国发明专利1项。公司管线KT032细胞注射液KT032细胞注射液是南京卡提开发的一款基于DAP-CAR平台技术的新型多链CAR-T,适应症为晚期卵巢癌。卡提医学研发的DAP-CAR平台为T细胞提供天然免疫受体信号。该受体设计将识别功能区与激活功能区进行拆分,能够让T细胞在耦合激活和解耦静息状态中进行转换,维持T细胞在实体瘤肿瘤微环境中的CAR表达水平,避免CAR-T细胞耗竭和失能,从而使CAR-T发挥出更好的抗实体瘤疗效。南京卡提医学COMPANY南京卡提医学科技有限公司是一家处于临床阶段的新药研发公司。公司致力于治疗恶性实体肿瘤的新型CAR-T细胞药物的研发。依托公司先进的免疫受体库技术平台,卡提医学已成功开发多条针对恶性实体肿瘤的CAR-T一类新药研发管线,包括抵御肿瘤微环境的DAP-CAR-T、促持久抗耗竭的分泌型CAR-T、低成本快速生产制造的VIVO CAR、重定向TCR信号的TCR-T、双表位双靶向CAR-T,已申报国内外专利数三十八件,授权专利四件。公司管线MC-1-50细胞制剂MC-1-50是基于PrimeCARTM平台开发的一款靶向CD19的CAR-T细胞疗法。临床前的研究显示,该候选产品较常规制备方案生产的产品显示出更高的疗效,更低的毒副作用,和更持久的体内保护效能。重庆精准生物的PrimeCARTM平台是为解决CAR-T高副反应和高费用两大痛点而开发的新一代细胞制备工艺。该平台可以在48小时内产生CAR-T细胞,并配合严密的质控体系,能够实现患者7天内完成细胞输注,减少患者等待时间,同时极大提高生产效率、降低生产成本。此外,利用该平台生产的细胞具有较高的TNative细胞比例,可以在极少量的输注剂量下发挥治疗效果,以提升安全性。重庆精准生物COMPANY重庆精准生物技术有限公司(以下简称公司)成立于2016年,公司以细胞治疗技术为切入点,主营基因与细胞药物开发应用,目前已成为国内CAR-T/NK领域头部企业。公司作为硬核科技创新型企业,掌握细胞领域关键技术,申请发明专利122项,并在发达国家和地区进行了专利布局;公司实施推进了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肠胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等10余项CAR-T产品研发管线,获得三个CAR-T细胞一类生物新药、六项适应症的默示许可,注册临床正在顺利推进并取得了优异的临床数据,针对儿童白血病的CAR-T今年有望成为国内首款新药上市,同时公司实现了CAR-T治疗肾癌、结直肠癌、胃癌等实体瘤技术的全国首家获批注册临床,全球领先推进药物注册临床。公司管线来源:CDE官网、各公司官网推荐阅读:50款细胞治疗IND申请受理!2023上半年成绩斐然END
100 项与 IM-83 (Imunopharm) 相关的药物交易