IM-83 (Imunopharm)

10月20日，海西新药（02637.HK）顺利在港股上市，发行价为86.4港元/股，首日高开18.06%，截至收盘涨20.6%，报104.2港元/股，市值达到82.01亿港元。截至10月27日，以112.9港元/股收盘。 据了解，海西新药本应于10月17日敲钟，可就在即将上市的时候，该公司发布公告称，因需要额外时间完成配发结果公告的定稿及获取监管机构批准，公司的上市时间表将会顺延。幸好，最终只推迟了3天，且落地后走势良好。 这已是海西新药年内第二次冲击港股上市。今年1月首次递表后，因招股书6个月有效期届满未能推进，此次携更新数据卷土重来，终如愿。 海西新药发展历程 海西新药创始人康心汕，1971年出生于福建莆田，1993年本科毕业于中国科学技术大学高分子化学专业。同年6月，远渡重洋赴美国普林斯顿大学化学系留学深造。 1998年，他进入加洲大学旧金山分校，从事药物设计的博士后研究工作。1999年获得普林斯顿大学化学博士学位。 2001年，康心汕博士进入美国制药工业界，在多家美国著名制药公司从事新药的设计和研发工作。 2008年回国，先担任浙江贝达药业的首席药学家，2009年被聘请为福建省生物医药产业发展顾问，后续荣获国家和省市级的重点创业人才。2010年11月份在北京创建北京贝美拓新药研发有限公司，期间在肿瘤、肾病和糖尿病等治疗领域进行了多个新药项目的开发。2012年3月创立福建海西新药创制有限公司。 3年后，海西新药迎来历史性机遇——震惊中外的“722事件”，开启中国药政改革新纪元。之后药监局推动的一系列改革，从审评正常化到MAH制度试点到仿制药一致性评价，彻底扫清了研发药企申报仿制药的所有障碍。 【补充信息】2015年7月22日，CFDA(现NMPA)发出临床试验数据核查公告(2015年第117号)，组织对已申报生产或进口的待审药品开展临床试验数据自查核查工作。 从“722”公告发布起， 截止到2015年12月31日，申请人主动撤回药品注册申请达 1009 个，涉及药品企业数百家。最终，撤回和不予批准的总数为1277个，占应当核查的比重为89.4%。 2016年3月17日，海西新药化学药品三类药“阿齐沙坦片”获国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批件。5月12日，化学药品三类药 “索非布韦片”获国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批件。自此，海西新药借着行业的东风大刀阔斧向前冲。同时，逐步确立了仿制药与创新药研发并重的模式，利用“短、平、快”的仿制药快速实现自我造血。 2020年6月17日，海西新药首款仿制药“枸橼酸莫沙必利片”（安必力®）获国家药品监督管理局批准上市（批准文号：国药准字H20203264），主要用于治疗功能性消化不良。该产品于2021年入选第四批国家VBP（国家药品集中采购）计划，并已纳入国家医保目录，成为公司的营收主力。 2020年8月4日，获得福建省药品监督管理局颁发的福建省首张药品研发机构上市许可持有人（MAH）《药品生产许可证》。 截至2025年10月，海西新药共有15款仿制药获得国家药监局批准上市销售，已商业化产品多用于消化系统、心血管系统、内分泌系统、神经系统及炎症等疾病领域。 海西新药15款仿制药中，有4款进入国家集采，4款进入省集采。 2024年，枸橼酸莫沙必利片（安必力®）收入为1.46亿元，市场占有率25.7%，品类排名第二；氨氯地平阿托伐他汀钙片（海慧通®）【用于治疗高血压、冠心病及高胆固醇血症】收入为1.87亿元，市场占有率59.3%，品类排名第一；盐酸西那卡塞片（瑞安妥®）收入为0.48亿元，市场占有率16.7%，品类排名第二；硫酸羟氯喹片（赛西福®）收入为0.44亿元。这四款仿制药占比超九成。 借着集采政策的东风，公司近三年业绩实现了翻倍增长：2022年营收还只有2.12亿元，到2024年就涨到了4.66亿元；赚钱能力也同步提升，同期净利润从0.69亿元增加到1.36亿元。 国内仿制药行业受集采降价、产能折旧等因素影响，平均毛利率仅维持在40%-50%区间，即使是头部企业恒瑞医药，2024年毛利率约85%。而海西新药的毛利率已逼近甚至超过部分创新药同行企业，在以仿制药为主业的企业中，这样的盈利水平堪称突出。 在创新药方面，拥有4款在研创新药，主要针对肿瘤、眼科、呼吸疾病等，但全部停留在临床早期阶段，无接近商业化的候选药物。 海西新药核心在研产品C019199，是一款多靶点肿瘤免疫调节剂，适应症包括骨肉瘤、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌及TGCT（腱鞘巨细胞瘤）等，从适应症的最快进度来看，公司骨肉瘤治疗已完成I期临床并启动II期临床试验，预计于2025年下半年启动III期临床试验。并于取得FDA的IND批准后在美国启动单药或联合抗PD-1单克隆抗体治疗骨肉瘤及乳腺癌的I/II期临床试验。 另一款值得关注的在研产品HXP056，为潜在用于治疗眼底病如湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病性黄斑水肿（DME）及视网膜静脉闭塞（RVO）的首款口服药物。海西新药已于2025年6月启动HXP056的I期临床试验，现阶段正积极招募患者，预期将于2025年底完成I期临床试验。 众所周知，创新药的研发从早期药物发现的高通量筛选、临床前研究的动物实验，到Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床试验的患者招募与数据监测，再到上市后的真实世界研究与全球市场推广，每个环节都需持续投入巨额资金，且研发周期长达10-15年。 市场普遍认为，海西新药对仿制药依赖度高，2024年仿制药收入占比高达98%。而且几个核心产品的集采协议将于2025年底到期，面临续约降价压力。创新药领域，在研创新药的竞争格局并不乐观。（全球有多款处于Ⅰ期临床阶段的针对骨肉瘤的创新药，比如正大天晴的TQB2928以及艺妙医疗的IM-83 (CAR-T)。以及多款处于II期、III期的骨肉瘤创新药，比如翰森制药的HS-20093，恩乐迈生物的ALMB-0168）同时，2024年，海西新药研发开支为6752.5万元，仅占营收的14.5%，低于创新药企平均研发费率水平。 海西新药的股权变革 起初，海西新药由福建省三大国有资产平台—— 大同创业（福建投资开发集团的全资附属公司，福建省国资委控制） 福州投资（福州金融控股集团的全资附属公司，福州市财政局全资附属） 华侨实业（福建省冶金（控股）有限责任公司的全资附属公司，福建省国资委控制） 联合康心汕共同发起设立，成立之初，初始注册资本金为人民币4000万元。大同创业持股37.5%，福州投资25%，华侨实业12.5%，合计持股75%，共计出资3000万元资本金。康心汕持股25%。 2013年8月23日，华侨实业将所持有的12.5%股份转让给福建医药集团（福建省国资委控制）。 2017年8月22日，大同创业被华兴创业吸收合并，大同创业所持有的37.5%股份一并转让给华兴创业。 2017年9月，福建医药集团将所持有的6.7%股份、华兴创业将所持有的20%的股份，福州投资将所持有的13.3%的股份共计40%的股份以2000万元对价（比原有股权溢价400万元）转让给康博士，该笔款项由康博士向华鑫悦投资贷款来支付。至此，康博士持有海西新药65%股份。 2017年12月7日，海西新药注册资本金从4000万元增加至4500万元，500万元的出资由泰瑞和投资（员工持股平台）以对价625万元认购。 2018年1月30日，福州投资将所持有的股份10.4%转让给福州创投（福州市财政局全资拥有的福州金融控股集团的全资附属公司）。 2018年6月7日，海西新药再次增资，注册资本金从4500万元增至52593750元，增加的注册资本金7593750元由展鸿达投资以对价2700万元认购。 2019年1月25日，海西新药再次增资，注册资本金从52593750元增至55406250元，增加的注册资本金2812500元由鸿壞投资以对价1000万元认购。 2020年12月18日，海西新药再次增资，注册资本金从55406250元增至62101170元，增加的注册资本金6694920元分别由金东石创投认购3924610元（对价4250万元）和歆睿投资认购2770310元（对价3000万元）。 2021年12月28日，华鑫悦投资行使换股权，康博士将所持有的5%股权（注册资本金3105060元）转让给华鑫悦投资。 2022年7月25日，海西新药再次增资，注册资本金从62101170元增至67207270元，所增加的5106100元资本金分别由金东泓创投认购4485090元（对价1.3亿元）、鸿磐投资认购396760元（对价1150万元）以及泰瑞泓投资（员工持股平台）认购224250元（对价650万元）。 2022年7月27日，康博士将所持有的0.33%股权（注册资本金224250元）转让给汇富创景，对价为650万元。 2022年11月15日，海西新药启动股改，福建海西新药创制有限公司变为福建海西新药创制股份有限公司。 2024年11月29日及2025年1月1日，康博士将其所持有的14.76%股权（注册资本金9918426元）转让给其配偶Feng女士，对价11443880元。 截至2025年1月，国有持股格局最终稳定，福建省国资委通过华兴创业、福建医药集团间接持股13.87%，福州市财政局通过福州创投持股6.96%，国有资本合计持股降至20.83%。   国有持股比例在13年间持续稀释，逐步完成从“主导”到“适度参与”的角色转变，公司控制权也彻底向核心创始人康心汕集中。康心汕通过直接持股18.97%、间接控制泰瑞和投资持股7.44%、妻子Feng Yan持股14.76%，合计掌控41.17%股权，成为海西新药绝对控股股东。 医药市场概况 按销售收益计，预计中国医药市场规模将由2024年的人民币17816亿元增长至2032年的人民币29149亿元，复合年增长率达6.3%。其中，创新药市场规模预计将由2024年的人民币10743亿元增长至2032年的人民币20405亿元，复合年增长率达8.3%，而仿制药及生物类似药的市场规模预计将由2024年的人民币7073亿元增长至2032年的人民币8745亿元，复合年增长率为2.7%。 中国迅速老龄化的人口是推动医药市场增长的主要动力之一。随着人口结构改变，慢性疾病的患病率趋升，市场对有效药物治疗的需求不断增加。国际癌症研究机构（IARC）的报告指，2023年全球新增癌症病例达2000万宗，其中以肺癌及乳腺癌最普遍。在慢性疾病发病率上升的警号下，人们开始提高健康意识。随着生活水平提高，患者更倾向于寻求早期诊断并选择疗效更佳且副作用较少的药物，进一步刺激市场增长。 消化系统是人体最复杂的系统之一，复杂消化食物。其可以分为两个主要部分：消化道及消化腺。消化道是一个从口腔直至肛门的连续通道，包括口腔、咽、食道、胃、小肠及大肠。消化道的每一部分均充满着不同类型的上皮细胞，在消化过程中担当独特的角色。消化腺包括唾腺、肝脏、胰腺以及消化道内多种较细的腺体，分泌对分解食物不可缺少的消化酶。 常见的消化系统疾病包括功能性胃肠病（FGIDs）、炎症消化疾病、消化性溃疡及消化系统肿瘤。于2024年，中国约有4.931亿人受消化系统疾病的影响，预计到2032年，有关数字将增加至5.389亿人。由于消化系统疾病的流行，2024年中国消化系统疾病药物按销售收益计的市场规模为人民币1058亿元。 心血管系统是人体最重要的系统之一，负责传送养分及收集细胞代谢物。该系统由心脏及血管组成。心脏是人体最重要的器官，其有四个心室。心室有协调地扩张及收缩带动血液循环。血管分为动脉、静脉及毛细血管。血液在血管内不停流动对人体的新陈代谢发挥核心作用。常见的心血管疾病包括高血压、心功能障碍及冠心病（CHD）。 于2024年，中国约有1.469亿人受心血管疾病影响，预计到2032年，有关数字将增加至1.874亿人。按销售收益计算，中国心血管疾病药物的市场规模由2018年的人民币1396亿元下跌至2024年的人民币1302亿元，主要原因是公共卫生事件导致医疗机构服务受限，预计到2032年将上升至人民币1405亿元，复合年增长率为1.0%。 内分泌系统由一个分布于人体各处的内分泌腺及组成的网络组成。常见的内分泌腺及组织包括下丘脑、脑垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰腺、性腺等。每个腺体或组织将不同的激素分泌到血液中，激素在维持体内动态平衡方面扮演着重要角色。具有相关受体的目标细胞可以检测来自该等激素的生物信号并做出反应。激素生产过度（上调）及不足（下调）均可能干扰体内动态平衡，导致各种紊乱。甲状旁腺是位于前外侧气管两侧、甲状腺后方的小型内分泌腺。一般而言，每人有四条甲状旁腺，每侧成对出现，每个腺体约重35-50毫克。该等腺体会分泌甲状旁腺激素（PTH），对于维持体内钙及磷的平衡至关重要。甲状旁腺激素水平升高可导致高钙血症、骨质疏松症及肾结石等情况。继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）通常由于各种因素导致的长期低钙血症引起，当中最常见的致病原因包括肾功能不全、骨软化症及肠道吸收不良。 于2024年，中国约有1.674亿人受内分泌系统疾病的影响，预计到2032年，有关数字将增加至1.798亿人。按销售收益计算，中国内分泌系统疾病药物的市场规模由2018年的人民币827亿元上升至2024年的人民币997亿元，复合年增长率为3.2%，预计到2032年将上升至人民币1250亿元，复合年增长率为2.9%。 炎症回应或炎症反应是涉及免疫细胞、血管及分子介质的保护性反应。当身体因刺激受到感染（如病原体、受损细胞及刺激物）或损害时，宿主免疫反应会引发炎症反应，以对抗危险讯号。其会隔离感染及受损的部位，并试图恢复身体的平衡，涉及身体平衡的再生过程，例如伤口愈合及对抗病原体。 风湿是最常见的炎症疾病之一，也称为风湿病或风湿症。其指一种入侵（关节）或（关节周围软组织） 并引起慢性疼痛的疾病；受损组织包括：骨骼、软骨、肌肉、肌腱、韧带、筋膜及其他内在结缔组织。其症状通常间歇性出现，风湿病主要包括（但不限于）类风湿性关节炎、痛风性关节炎、红斑性狼疮等。 于2024年，中国约有2.123亿人受风湿性疾病影响，预计到2032年，有关数字将增加至2.469亿人。按销售收益计算，中国风湿性疾病药品的市场规模由2018年的人民币198亿元上升至2024年的人民币204亿元，复合年增长率为0.5%，预计到2032年将上升至人民币227亿元，复合年增长率为1.4%。 神经系统疾病主要包括神经退行性疾病、外伤引起的头部及脊髓相关疾病、神经发育障碍及神经精神疾病，常见类型包括抑郁症、亨廷顿氏病、帕金森病及阿尔兹海默症等。中国神经系统疾病患病人数由2018年的4.296亿人稳步增加至2024年的4.575亿人，复合年增长率为1.1%，预计至2032年将进一步增加至4.954亿人，复合年增长率为1.0%。 抑郁症指一组精神障碍，特征包括情绪不安、失去兴趣及快乐，伴有或不伴有幻觉、妄想及躁动症状。抑郁症的病因包括遗传、生化、电生理及社会心理因素。中国抑郁症患病人数由2018年的4820万人稳步增加至2024年的5070万人，复合年增长率为0.8%，预计至2032年将进一步增加至5260万人，复合年增长率为0.5%。 药物治疗是抑郁症的首选治疗方法，针对生物化学破坏有多种获批选择。一线药物以其有效性及安全性著称，包括调节5-HT、NE或多巴胺水平的药物，如艾司西酞普兰、米安色林、曲挫酮及阿戈美拉汀。二线治疗包括三环（TCA）及四环抗抑郁药(TeCA），如阿米替林及氯米帕明，但依从性及安全性较低。三线选择如单胺氧化酶抑制剂（MAOI）由于其安全性问题、依从性问题及饮食限制，仅用于对其他药物无任何反应的患者。2024年，中国抗抑郁药的市场规模将由2018年的人民币81亿元增长至人民币96亿元，复合年增长率为2.9%，预计至2032年将增长至人民币153亿元，复合年增长率为6.0%。 全球肿瘤药物市场是医药市场一个分部，专注于癌症药物的发现及商业化。全球肿瘤药物市场过去显著扩张，预计未来增长步伐将继续加快。全球肿瘤药物市场的增长动力来自患者群的增长、先进治疗方案（如肿瘤精准治疗及肿瘤免疫治疗以及联合疗法）的发展、治疗的普及化以及中小型制药公司的崛起。 按销售收益计，全球肿瘤药物市场由2018年的1290亿美元快速增长至2024年的2621亿美元，复合年增长率达12.5% ，预计至2032年将达到5196亿美元，预测复合年增长率达8.9%。 自2018年至2024年，按销售收益计，中国肿瘤药物市场规模稳步扩张，由2018年的人民币1433亿元增加至2024年的人民币2676亿元，复合年增长率达11.0%。预计至2032年将达到人民币8503亿元，复合年增长率达到惊人的15.5%。 乳腺癌（乳癌）是全球女性中最常诊断的恶性肿瘤，亦为全球最致命的恶性肿瘤，2022年全球造成67万人死亡。该疾病源于异常乳腺细胞生长失控并形成肿瘤。虽然乳腺癌的成因众多，但遗传倾向（BRCA1或BRCA2突变）、雌激素及孕激素的刺激以及生活方式因素等均会增加风险。 全球乳腺癌的发病人数由2018年的208.88万人稳步增至2024年的239.7万人，复合年增长率为2.3%，预计至2032年将进一步增至274.88万人，复合年增长率为1.7%。 中国乳腺癌的发病人数亦由2018年的32.22万人持续增长至2024年的37.47万人，复合年增长率为2.5%，预计至2032年将进一步增至43.5万人，复合年增长率为1.9%。 全球乳腺癌药物市场由2018年的242亿美元增长至2024年的572亿美元，复合年增长率达到惊人的15.4%。预计该市场将于2032年达到886亿美元，复合年增长率为5.6%。 自2018年至2024年，按销售收益计，中国乳腺癌药物市场规模稳步增长，由2018年的人民币347亿元增至2024年的523亿元，复合年增长率为7.1%。预计增长趋势将会持续，按销售收益计，市场规模将于2032年达到人民币803亿元，复合年增长率为5.5%。 作为第三大常见恶性肿瘤及第二大致命癌症，2024年全球结直肠癌发病人数达到200万人，预计至2032年患者人数将增至250万人。增长主要由于老龄化趋势及人口增长的预测。2024年中国结直肠癌患者人数达55.64万人，预计至2032年患者人数将增加至69.97万人。 全球结直肠癌药物市场经历快速增长，由2018年的105亿美元增至2024年的143亿美元，复合年增长率为5.3%，预计至2032年将适度增长至164亿美元，复合年增长率为1.7%。 自2018年至2024年，中国的结直肠癌药物市场稳步增长，由2018年的人民币212亿元增至2024年的人民币318亿元，复合年增长率为6.9%，预计至2032年将达到人民币463亿元，复合年增长率为4.8%。 胰腺癌是一种高度侵袭性的疾病，其特征是胰腺细胞转化为具有侵袭周围组织潜力的恶性肿瘤。大多数胰腺癌病例（约85%）是胰腺腺癌，起源于负责产生消化酶的外分泌腺体。小部分病例（<5%）分类为胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET），源自胰腺的内分泌组织。非腺癌肿瘤在该领域较为罕见。胰腺癌大多发现均是晚期，80%至90%患者确诊时呈现不可切除的肿瘤，导致可用的治疗选择有限且结果不佳。 全球胰腺癌的发病率过去几年稳步增长，预计将继续上升。于2024年，胰腺癌患者人数达53.09万人，预计至2032年患者人数将达到66.16万人。中国胰腺癌的发病率多年来呈持续上升态势，预计将继续上升。2018年至2024年，中国胰腺癌发病例数量由10.62万例增加至12.5万例，预计该数量的增速略为放缓，至2032年达到14.9万例。 全球胰腺癌药物市场近年经历显著增长，受疾病患病率上升、治疗进步及医疗投资增加所推动，预计将持续扩大。按销售收益计，全球胰腺癌市场的规模由2018年的20亿美元增长至2024年的31亿美元，复合年增长率为7.9%，预计至2032年将达到52亿美元，复合年增长率为6.5%。 中国胰腺癌药物市场持续强劲增长。按销售收益计，市场规模由2018年的人民币13亿元增至2024年的人民币23亿元，复合年增长率为9.7%，预计至2032年将达到人民币48亿元，复合年增长率升至9.8%。 可借鉴的发展范式 通过以上梳理，我们发现，海西新药冲击资本市场并最终取得成功，至少做对了以下几件事： 1、较好地把握融资节奏与估值管理  医药企业的资本运作具有明显的阶段性特征：  早期： 依靠政府基金、天使投资支持基础研究 。海西新药成立之初，三大国企占股75%。 中期： 引入风险投资推进临床前和临床研究  后期： 通过PRE-IPO轮融资扩大生产规模，为商业化做准备   医药研发的长周期、高投入特性决定了企业必须精通资本运作。在不同发展阶段，企业需要制定不同的资本策略，平衡估值与融资效率的关系，为关键里程碑事件储备充足资金。 2、较好地平衡科学严谨与商业效率  海西新药的成功之处在于其临床策略—— 抓住行业变更，用仿制药提前布局医保、招标等关键环节，快速实现商业效益，为后续创新药研究及上市争取时间，同时实现内生造血。 采用“小而精”的团队，通过CRO合作推进临床试验，有效控制了研发成本，提高了运营效率。    对于中小型生物科技企业，采用虚拟临床运营或混合模式，可以有效降低固定成本，将有限资源集中在核心价值环节。 3、在研管线与医药行业趋势较好契合 全球及中国医药市场持续向重大疾病领域集中，肿瘤、代谢性疾病、自身免疫疾病等赛道因患者基数大、临床需求迫切而成为研发热点。 海西新药的创新药管线专注于具有各种适应症的在研药物，包括一款潜在属同类首款的在研肿瘤药物、一款潜在用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）/糖尿病性黄斑水肿（DME）/视网膜静脉阻塞（RVO）的首款口服药物及另外两款处于临床前阶段，用于治疗肿瘤及呼吸系统疾病的创新在研药物。 其中，C019199为一种靶向CSF-1R/DDR1/VEGFR2的多机制免疫调节剂，具备成为同类首款的潜力。我们正在开发C019199作为单药治疗以及与抗PD-1单克隆抗体（抗PD-1单克隆抗体）等药物治疗多种肿瘤疾病的联合疗法。C019199的适应症包括骨肉瘤、乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌及腱鞘巨细胞瘤等。C019199旨在成为全球潜在首个专门针对骨肉瘤的突破性疗法，填补二线及晚期骨肉瘤的治疗空白。 医药行业正处于转型升级的关键时期，资本市场的支持为创新型企业提供了前所未有的发展机遇。海西新药的IPO之旅，不仅是一家企业的发展里程碑，也为整个行业提供了可借鉴的发展范式。   对于医药企业决策者而言，深刻理解行业发展趋势，明确自身战略定位，把握资本市场节奏，才能在激烈的市场竞争中脱颖而出，为中国医药创新贡献价值。 参考文章： 《海西新药冲击IPO，用仿制药养创新药，销售费用率较高》（和讯网） 《毛利率逼近恒瑞，仿制药年赚1.4亿，海西新药为何二次递表港股？》（蓝鲸新闻） 《海西新药首日高开18.06%，看似亮眼实则平平？创新“硬骨头”到底有多难啃？》（东方财富网、钛媒体APP） 《海西新药招股说明书》

OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。 类器官技术在新药评价中的应用进展 类器官是在体外由干细胞驱动形成的具有来源器官显微解剖特征的多细胞三维结构，具有自我更新、自我组装、可长期传代培养、来源广泛、成功率高、建模时间较短等特点［１－２］。自2009年荷兰科学家Sato等［３］首次成功培育出小肠类器官以来，类器官相关研究得到了快速发展，并且分别在2013和2018年被Science杂志与Nature Methods杂志评为“年度十大技术”和“2017年度最佳方法”。随着多种类型的类器官如肠、肝脏、肾脏、肺脏、膀胱等在体外成功培养，其在药物研发、精准医疗、再生医学、基因编辑、器官发育等领域中也得到了广泛的应用［４－６］。 目前，新药评价过程中的临床前评价常采用二维细胞模型和动物模型，然而由于种属差异等原因，无法准确预测药物在人体内的作用，候选药物进入临床研究后常面临失败的结局。随着类器官的发展，因其能够在体外高度模拟体内器官的组织结构及代谢特征，为新药评价提供了新技术。本文主要介绍类器官在新药评价中相关应用情况，包括类器官在临床前和临床研究中的应用现状及相关政策法规监管等。 １类器官概述 广义的类器官是一类以干细胞衍生类器官、器官芯片以及这些产品组合等为代表的仿生组织器官的统称。类器官是将干细胞接种在基质胶或基底膜提取物中，并经过特定的细胞因子混合物作用，培养获得的具有器官特异性的三维细胞培养产物。类器官通常来源于胚胎干细胞（ESCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）、成体干细胞（ASCs）等［７］。其中，ESCs类器官可以模拟体内器官组织发育，在形态学特征研究及器官移植方面应用较多；iPSCs和ASCs类器官在药物筛选、精准医疗、难治疾病建模等方面发挥较大作用［８－９］（见图１）。器官芯片是在微流体芯片上构建迷你器官或组织以模拟人体器官或组织的结构、功能以及微环境的工程化微器件［１０］，在体外构建的高度复杂的器官微生理系统可以模仿人体组织的各种功能。类器官与器官芯片是2个独立的概念，类器官偏重于干细胞的自分化、自主装，而器官芯片则更偏重细胞微环境的模拟［１１］。随着生物技术的发展，3D生物打印技术作为一项新兴的生物工程技术，使用活细胞、生物材料、生化因子等成分为原材料，按照仿生形态学及生物体功能的要求，在类器官、器官芯片、微生理系统等多种体外模型的构建中得到了广泛应用［１２］。生物3D打印可提供一种高自由度和高标准化的平台技术，且具备高通量、可异质化等优势，可以实现复杂功能性的组织模型构建，在研究疾病发生机制、药物筛选等方面具有重要作用。 图 １ 类器官的临床应用示意图 ２类器官在药物评价中的应用现状 ２．１类器官在临床前研究中的应用现状 目前，药物临床前研究主要利用二维细胞模型和动物模型进行药物靶点发现、药物疗效与安全性评价。然而，传统的二维细胞模型或动物模型在某些疾病研究上存在一定的局限性。例如，罕见疾病由于具有病情复杂、临床表现多样化、病种繁多等特点，难以建立稳健的疾病动物模型。类器官技术的出现在一定程度上能够克服动物实验模型与人体存在种属差异的挑战。 在药物靶点发现方面，科研人员可以通过类器官技术构建体外疾病模型，帮助理解疾病机制，从而发现潜在药物靶点，确定安全性或药效学生物标记物。有研究成功构建了肠道类器官模型，并模拟了新型冠状病毒感染肠道的全过程，结果显示其对不同上皮组织的感染方式具有相似性，进而可以帮助确定药物靶点的作用机制［１３］。有研究人员从人类干细胞中培养出基因工程人类肾脏类器官模型，并通过体外及原位异种移植研究了罕见疾病结节性硬化症，结果显示TSC1或TSC2双等位基因失活会引发多效性发育后果，这为理解该疾病发病机制提供了重要支持［１４］。 在药物安全有效性评价方面，类器官模型具有高通量筛选的特点，能够高效地筛选化合物，进而可以筛选出具有潜在治疗作用的候选药物，可用于药物疗效与安全性方面的研究。在药物疗效研究中，有研究利用来自HUB Organoids生物样本库中72个大肠癌样本建立类器官模型，对500多个双特异性抗体进行筛选，从中发现了MCLA -158 EGFR x LGR5双特性抗体能够有效抑制结直肠癌类器官的生长，并防止转移的发生［１５］。Han等［１６］利用人源化多能干细胞建立了肺脏类器官和结肠类器官模型，对美国FDA批准的药物进行高通量筛选，结果显示伊马替尼、霉酚酸等小分子药物能够显著抑制严重急性呼吸综合征冠状病毒2型进入细胞，验证了类器官模型可用于新型冠状病毒感染患者候选药物的筛选。有研究利用肿瘤患者来源的转移性胃肠癌器官模型预测患者对抗肿瘤药物的治疗反应，结果显示阳性预测值为88%，阴性预测值为100%［１７］，表明患者来源的肿瘤类器官模型在临床试验中可反映药物对患者的疗效，可用于抗肿瘤药物有效性筛选。另有研究利用3D生物打印技术构建了肝癌簇大小可控的3D共培养微流控模型，用于新型抗CD147单克隆抗体metuzumab的药效学实验，结果显示与2D模型相比，新模型中肝癌细胞在迁移性能、增殖性能和蛋白表达水平方面受药物剂量增加的影响较小，且疗效结果与动物实验和类似抗CD147抗体药物的临床试验结果一致［１８］。在药物安全性研究中，有研究报道了类器官可代替动物模型进行药物毒性研究，Shinozawa等［１９］开发了基于人类肝脏类器官的高通量毒性筛查模型，对已上市的238种药物进行毒性研究，其中包括32个阴性对照药物和206个已证明可导致药物性肝损伤的药物，结果显示类器官模型具有较强的毒性预测能力。另有研究报道，通过利用集成仿生阵列芯片S1芯片建立了人原代肝细胞3D模型，该模型具有高度准确的预测药物性肝损伤能力，与传统2D培养模型相比，人原代肝细胞3D模型在预测敏感性和阳性预测率方面表现更好，并且能够减少动物实验的局限性，这一研究成果对于药物研发具有重要意义，有助于提升药物安全性评估的准确性，降低新药研发风险［２０］。 ２．２类器官在临床试验中的应用现状 ２．２．１新药临床试验申请（IND）申报及临床开发情况 目前，国内外已有多个利用类器官技术申报获批的IND。国际上最早在2022年8月9日由赛诺菲公司和Hesperos器官芯片公司合作进行的新药SAR445088的IND申请获美国FDA批准，成为全球首个基于类器官芯片研究获得临床前数据的新药进入临床试验（NCT04658472）。值得注意的是，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病是一种罕见疾病，这种疾病很难在动物模型中复制。然而，在新药开发过程中，研究人员利用类器官芯片系统成功模拟了罕见自身免疫性神经病变的疾病机制，测试候选药物对罕见病患者的疗效，以类器官芯片数据成功支持了SAR445088新药IND申报［２１］。类器官技术在IND申请中获得药品监管机构的认可和批准，标志了这一创新技术在全球药品研发领域中的应用迈出了重要一步。 在我国，本土制药企业如恒瑞医药股份有限公司等也紧跟国际趋势，利用类器官数据推动和加速新药研发进程，且取得了显著成果。2023年5月，恒瑞医药股份有限公司HRS-1893片的IND申请获得我国国家药品监督管理局（NMPA）批准，是国内首个使用心脏器官芯片数据获批进入临床试验的新药。在临床前筛选过程中，研究团队利用心脏类器官收缩振幅及钙瞬变峰值的影响进行化合物体外活性和药物选择性的筛选［２２］。紧随其后，2023年6月28日，北京艺妙神州医药科技有限公司自研的新一代抗肿瘤药物IM83嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）注射液也获得了NMPA的药物临床试验许可，用于治疗晚期肝癌。在此项目中，研究者利用肿瘤类器官模型对CAR-T药效进行评价，进而快速准确筛选出有效候选CAR-T药物［２３］。2023年7月24日，齐鲁制药集团有限公司开发的双特异性抗体肿瘤Ⅰ类新药注射用QLF3108获得临床许可，目标适应证为晚期实体瘤。在IND申报过程中，研究团队利用IBAC O2芯片构建肿瘤类器官免疫共培养模型对QLF3108进行药效评价，为IND申报提供了关键性数据并最终成功获批［２４］。 以上基于类器官数据成功获批的IND案例不仅展示了类器官技术在新药评价中的巨大潜力，也为我国乃至全球的药品研发领域带来了新的希望和动力。这些案例中，新药SAR445088 IND申请是完全基于类器官芯片研究获得的临床前数据，并且案例中的体外模型服务提供方在开展实验时，均具备常规开展药物临床前研究所需的各项资质，如ISO质量管理认证、GMP标准、CNAS认可等。 ２．２．２我国临床试验注册中心临床试验登记情况 为了解类器官在我国临床试验注册中心的临床试验登记情况，以“类器官”或“芯片”为关键词在中国临床试验注册中心网站检索。截至2023年12月，中国临床试验注册中心共登记了53项类器官相关临床试验，包括35项观察性研究、11项干预性研究、2项诊断性研究、3项基础科学研究、1项病因学／相关因素研究、1项预后研究。其中，干预性研究按临床阶段分为0期（7项）、Ⅰ期（1项）、Ⅱ期（1项）和治疗新技术（2项）临床试验。其中，大部分为肿瘤类器官相关临床试验（52项），非肿瘤临床试验仅有1项。 肿瘤类器官相关临床试验中，研究最多的依次为乳腺癌（8项）、胰腺癌（6项）、胃癌（5项），见表1。这些研究涵盖了类器官技术、3D生物打印以及器官芯片等，例如“基于类器官技术的局部晚期乳腺癌患者个体化治疗观察性临床研究方案”（ChiCTR2100054884）回顾性验证类器官模型对局部晚期乳腺癌患者术前化疗药物敏感性的一致性，探索类器官模型是否可以为局部晚期乳腺癌患者从术前化疗中获得更高病理学完全缓解（pCR）率。另一个例子是“3D生物打印类器官药筛在胰腺癌辅助化疗中的临床应用”（ChiCTR2200066886），通过前瞻性多中心随机对照的临床试验设计，评估类器官平台辅助胰腺癌化疗对患者疗效和预后的影响，进一步规范胰腺癌辅助治疗的用药方案选择。此外，还有“基于微流控类器官芯片的免疫微环境评估模型指导临床肺癌精准免疫治疗”（ChiCTR2300070858），该研究通过创新式设计微流控肿瘤类器官芯片和构建串联式免疫微环境评估的体外仿生模型，模拟复杂的体内微环境，对比体外免疫微环境药物敏感性筛选结果与临床实际用药方案及疗效的一致性，确认类器官芯片在指导肿瘤精准免疫治疗方案制定中的可行性和优势。这些研究不仅突出了类器官技术在临床应用中的多样性和潜能，也为未来的精准医疗提供了新的思路和方法。 表 １ 我国乳腺癌、胰腺癌、胃癌类器官临床试验登记情况（截至2023 年12月） ２．２．３美国临床试验注册库临床试验登记情况 截至2023年12月，美国临床试验注册库（Cliniacal-Trials.gov)中类器官相关临床试验登记有197项，包括117项观察性研究和80项干预性研究。其中，干预性研究按临床阶段分为0期（3项）、Ⅰ期（6项）、Ⅱ期（24项）、Ⅲ期（4项）临床试验和不适用（40项）。美国临床试验注册库中登记的临床试验分布在世界各地（见表2），如美国、中国、法国、荷兰、意大利、加拿大、德国、英国、比利时等。 与国内临床试验登记情况类似，美国临床试验注册库中登记的类器官临床试验以肿瘤相关研究为主（164项），非肿瘤类器官临床试验只有33项。其中，研究最多的为乳腺癌类器官相关临床试验（见表3），还有少部分肠道、脑、肺脏、肾脏、子宫内膜和胚胎等类器官的临床试验。美国登记注册的类器官临床试验内容与国内相似，主要利用人体来源的样本建立各种类器官模型，进行药物筛选、疗效和安全相关的评价，从而指导个体化治疗策略的制定。例如：一项“基于患者来源类器官模型对乳腺癌治疗进行药敏验证或预测的临床研究”（NCT03544047），旨在通过建立Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者来源类器官模型，预测紫杉醇治疗乳腺癌临床疗效的一致性和准确性。此外，还有研究“基于类器官的胰腺癌新辅助治疗及预后预测平台开发”（NCT04777604），通过获取患者来源的胰腺癌组织构建类器官，并通过细胞活力测定方法检测对胰腺癌新辅助化疗抗癌药物的反应性。另一项临床试验“子宫内膜3D类器官在子宫内膜损伤修复中的建立及应用”（NCT05521932），该研究通过建立来源于宫腔粘连患者的子宫内膜类器官，旨在深入研究宫腔粘连的发病机制并寻求个体化治疗方案。 表 ３ 美国乳腺癌类器官临床试验登记情况（16项，截至2023年12月） ３类器官相关政策法规 随着类器官技术的发展，其在生物医药领域中的优势逐渐彰显，引起了国内外关注。为了推动类器官技术在非临床和临床研究中的应用，相应的支持性政策法规也相继出台。2021年12月3日，我国国家药品监督管理局药品审评中心发布《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》和《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则（试行）》，这2份指导文件首次将类器官技术纳入基因治疗和基因修饰细胞治疗产品的非临床研究评价体系中，并指出类器官可用于评估药物的有效性和安全性［２５－２６］。随后，药品审评中心2024年1月18日发布的《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则》进一步指出：每种动物种属／模型均有其优点和不足，当缺少相关动物种属／模型时，基于细胞和组织的模型（如二维或三维组织模型、类器官和微流体模型等）可能为非临床有效性和安全性的评估提供有用的补充信息［２７］。这些指导原则的发布和实施为类器官技术的应用提供了明确的法规框架和科学指导。 此外，美国也在积极推进相关立法工作，以促进和规范类器官技术在药物研发中的应用。2022年6月8日，美国国会众议院通过了《2022年食品和药品修正案》（H.R.7667-Food and Drug Amendments of 2022），首次将微生理系统、生物打印模型、计算机模型作为独立的药物非临床试验评估体系纳入法案中［２８］。2022年9月29日，美国国会参议院通过《美国食品药品监督管理局现代化法案》（FDA Modernization Act 2.0)，并于2022年12月下旬正式签署通过。该法案标志着一个重要的转折点，终止了对药物研发者的“动物实验强制令”，并以“非临床测试和试验”取代原先的“动物实验”。这里的“非临床测试和试验”涵盖了体外测试、计算机模拟评价、体外化学分析法和其他可能包括动物实验的非人体体内试验［２９］。 ４结语 类器官以其独特的三维培养方式、细胞组成和功能特征，在模拟真实人体器官结构和功能方面具有显著优势。与二维细胞培养相比，其更接近原位组织的生理功能；与动物实验相比，更容易操作，且能够更准确地模拟人类发育和疾病特征。由人体组织来源建立的类器官模型为研究组织发育、内环境稳态和发病机制提供了有力的工具，有助于揭示人体对治疗的反应，进而探索可行的个体化治疗方案，并在药物研发方面具有良好的发展前景。然而，类器官技术的发展仍面临一些挑战。目前尚缺乏统一的标准体系指导类器官的构建和评价，而且并非所有器官组织都能成功构建类器官模型。此外，现有的类器官模型中缺乏神经、血管及免疫细胞，使其不能完全表现出器官的全部特征，对于疾病过程的模拟也只能实现部分重现。随着类器官技术的不断进步，迫切需要建立和完善相关规范和监管政策，以确保该技术构建流程标准化和科学化。类器官技术作为一项新兴的具有广阔应用潜力的评价技术，具有广阔的应用前景。为了推动类器官技术在新药评价领域中应用和持续发展，需要不断加强学术界、产业界和监管机构等多方合作与交流。通过这种跨领域的协同努力，类器官技术有望在新药评价领域不断取得新的进展与突破，从而为药物研发和临床诊疗带来显著改善。 参考文献：略 版权声明：本文章内容来源于中国新药杂志2024年第33卷第20期 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。