Bovine intestinal alkaline phosphatase(Alloksys Life Sciences BV)

//   前言 2006年，时任诺华LSC中国区总监的马法书博士站在位于常熟的一片荒滩上。作为最早加入苏州诺华的三位员工之一，他决心要在这里开疆拓土。七年的时间里，马法书和他的团队建立了中国制药行业最早的工艺安全实验室，诺华成为第一个做化学药工艺开发的外资药企：建立单台反应釜达到2500升规模的中试工厂，实现工艺放大，帮助苏州诺华在两年里实现产能翻倍。 多年后，苏州诺华团队中的很多人，都找到了各自擅长的创业新起点。后来，他们通过企业家沙龙“因诺汇”，又汇聚在一起。作为发起人，马法书博士说，之所以起名“因诺汇”，首先当然是因诺华而相识的缘分，除此之外，也取了innovation（创新）的谐音，同时，希望大家都能记得制药人对行业、对家人、对自己的承诺和初心。 最近几年，“因诺汇”队伍逐渐壮大，不定期开展一些行业话题的深度研讨、专业培训等。成员之间的彼此信任，也促成了一些合作。从本期开始，研发客推出系列文章，讲述这些从诺华“走出”的创业者们的星辰大海。 2023年9月，阿斯利康长效C5补体抑制剂ravulizumab在中国启动一项3期国际多中心临床研究，针对适应症为：预防体外心肺循环时慢性肾病（CKD）患者的严重肾脏不良事件。该研究将评估ravulizumab在预防CKD患者发生心脏手术相关急性肾损伤（CSA-AKI）和随后的严重肾脏不良事件（MAKE）方面的有效性。 这是目前全球范围内，针对急性肾损伤（AKI）研究进展最快的一款产品。另有一家荷兰制药公司Alloksys的bRESCAP也进入了临床3期。此外，诺华的一款针对Sepsis-AKI的产品Recombinant CD39，处在2期临床患者招募阶段。 在这条赛道上，全球为数不多的参与者中，有一家中国biotech公司，已将产品顺利推进至2期临床，研发进展位于全球前列。它也是目前唯一针对AKI开展新药临床研究的中国公司。 关于生物医药创新的讨论，敬请关注第八届研发客临床年会。（左右滑动查看讨论主题） 不烧钱，推进临床2期 时间回到2016年，原诺华全球化药研发总裁麦靖邦博士，着手创立了睿诺医疗，专注于线粒体损伤相关的机制和炎症通路研究。这位曾领导开发了格列卫、艾斯能、米芙等多款重磅药物的行业资深老兵，决定要在中国做真正意义上的创新药。 与大多数初创阶段的biotech公司有所不同，睿诺医疗在起步时没有选择资本驱动的方式。这在当年融资和IPO热潮的行业大环境之下，是非常难得的决策。 公司成立后不久，麦靖邦关注到由缺血再灌注引发的急性肾损伤这一适应症，在全球尚有未满足的临床需求。与肿瘤相比，这确实是一个冷门的赛道。但全球没有一款产品上市，让麦靖邦看到了它的价值和潜力。于是，在没有太多外部资金支持的情况下，睿诺通过与高校合作的方式，启动研发一款针对急性肾损伤、具有FIC潜力的药物。 2018年，麦靖邦邀请原先在诺华的老部下马法书来担任睿诺的CEO。 “我只用了五分钟就做出了的决定。做创新药一直是我的愿景，麦博士这位行业的引路人，在诺华时期就给了我很多支持和信任。我非常钦佩他的格局。”马法书在采访时说。 睿诺三位创始人：马法书博士（左）、麦靖邦博士和丁烨先生（右） 2019年之后，睿诺获得了天使投资人的两笔资金支持，共7000万元。很快，第一个在研产品RN-0001在2020年拿到了IND，用于重大手术后急性肾损伤的预防和治疗，并在2023年启动了2期临床试验。 在不烧钱的情况下实现高效的研发，行业内几乎很难找到第二个案例。根据沙利文的分析，国内临床1期的临床试验受试人均费用为4万~6万美元，临床2期和3期在5万~7万美元左右，国际多中心临床试验的受试人均费用一般在12万~18万美元。 “我们做了充分的调研和讨论，当时中国的很多biotech公司都走在同质化创新的路上，这样做虽然前期风险比较小，但是未来的商业化竞争非常激烈。我们坚持做从0~1的源头创新，以产品为驱动。麦博士经常提醒我们，尽可能在临床前考察得更完整，否则一旦进入临床，错误的代价很大。”马法书说，睿诺从一开始就决定做高质量创新。 RN-0001第一个适应症拿到IND的时候，睿诺整个团队只有5个人，直到现在，公司只有11名员工。马法书告诉研发客，创始人不拿工资，大家都是艰苦创业的状态。 多条FIC潜力管线，主打器官保护 急性肾损伤的发病因素非常多，包括重大手术、感染等。全球每年新发超1300万人。每5个重症监护病房以及接受开胸手术的病人就有1位急性肾损伤，其中50%的病人需要透析治疗，死亡率在20%。2013年一项研究显示，中国每年急性肾损伤需要入院治疗的人群约有300万例。 目前，该疾病在全球范围内无针对性药物上市，主要治疗手段是去除危险因素、对症支持疗法和肾脏替代疗法（RRT），包括肾透析、肾移植。 睿诺的RN-0001是一款针对新机制和靶点的离子通道抑制剂，具有FIC潜力。 已完成的1期临床试验，入组的80例健康志愿者未发生严重的不良反应。 2024年7月，2期临床的180例患者全部入组（80例给药：80例安慰剂对照）。“我们已经在动物上证明了RN-0001的有效性，并且验证了它在人体的安全性，接下来，我们要完成人体有效性的概念性验证。”马法书说，“目前，跑在最前面的是阿斯利康的C5补体抑制剂，睿诺的RN-0001处在全球前三到前五的位置。根据国内一家咨询公司测算，RN-0001在急性肾损伤的预期销售峰额将在30亿人民币左右。” 急性胰腺炎（AP）是RN-0001拓展的第二个适应症。“RN-0001的作用机制和靶点与线粒体相关，而全身高能耗器官的细胞里含有大量的线粒体。我们就做了一个动物实验，来证实这款产品是否可以在这些器官里富集。”马法书说。 组织分布研究显示，结果如睿诺团队所想，药物主要暴露于肝、胰腺、 脾、肾、肺、心脏等，给药后能快速富集和作用于靶器官。“我们觉得有潜力适用于多种器官保护和损伤治疗。因此，在AKI之后，紧跟着就开展了急性胰腺炎的适应症。” 急性胰腺炎在临床上的主要治疗手段是消炎止痛加上蛋白酶抑制剂。但目前并没有一款药物真正从保护细胞、保护器官本身的角度去发挥作用。中国AP诊治指南指出，蛋白酶抑制剂及胰酶抑制剂在AP治疗中尚缺乏高质量临床证据。 马法书说，通过调研发现，国内外临床医生对急性胰腺炎的新药临床试验热情很高，都希望有一款能真正解决问题的药物。 临床前数据显示出RN-0001对胰腺有保护作用，可显著改善胰腺水肿及炎症，降低血清脂肪酶，具有统计学意义。公司正在计划开展针对急性胰腺炎的2期临床试验。 目前，全球范围内，针对该适应症处于临床阶段的新产品并不多，并且还没有一款进入3期临床。据马法书介绍，RN-0001不取代现有的治疗方案，而是在原有的消炎止痛+蛋白酶抑制剂的基础上，叠加这款药物，从而避免从轻症转为重症，危及生命。 除了上述两个管线之外，据马法书介绍，睿诺还有多个具有FIC潜力的在研产品：RN-1056的适应症是药物性肝损伤、急性肺损伤、心肌损伤/心梗，已进入到PCC阶段；RN-0003针对神经退行疾病（缺血性脑卒中和渐冻症），在生物标志物、行为学、病理上都显示出不错的信号；此外还有自免和乙肝的产品处在早期阶段。 寻找合作伙伴共同推进生产和商业化 “我们这个赛道确实挺难的，但我们就是要做这些难而正确的事。”马法书说，“如果我们做成了，应该会是一个具有很大市场潜力的产品。把这条路走通之后，未来可能会不断地拓展新的适应症。器官保护除了肾脏、胰腺之外，还有其他比如心脏、肝脏、肺，这扇门一旦打开，我相信后续会有一系列产品推出。” 随着临床试验的不断推进，以及管线的丰富，睿诺开始为下一个阶段的里程碑做准备。作为CEO，融资与合作是马法书现在最重要的两项工作。“我们的优势主要是药物开发和早期研究，后期开发、生产和商业化希望能找到战略合作伙伴来共同实现。” 对于融资，在马法书看来，融资必然要有退出，这个闭环在中国目前的大环境之下会有什么样的变化还不太确定。采访中，他多次强调，并不想为了上市而上市。 “我们认为生物制药公司最终追求的是产品上市，是创新驱动和产品驱动，上市是水到渠成。现在行业的投融资整体遇冷，投资人的保守也有他们合理的理由。在这种情况下，一些公司开始选择并购交易的方式。睿诺对合作的策略保持灵活的态度，当然也不排除与MNC合作的可能。” 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2240期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com