The global use of pesticides is increasing; however, few studies have examined the exposure of current-use pesticide exposure in Inuit populations. Some current use pesticides are also capable of long-range transport, potentially increasing exposures to northern populations. The study aim was to analyse pesticide (chlorophenoxy, organophosphates, and pyrethroid pesticide) biomarker levels in pooled samples from an Inuit population in Nunavik, Quebec. Thirty pooled samples from the Qanuilirpitaa? 2017 survey (Q2017) from individuals aged 16-80 years were included. Creatinine-adjusted arithmetic (AM) were compared by sex, age, and region sub-groups, and geometric mean concentrations (GM) were compared to those in the Canadian Health Measures Survey (CHMS). Most analysed pesticide biomarkers were detected, and PNP (a metabolite of methyl and ethyl parathion), trans-DCCA (a metabolite of pyrethroids), and 3,5,6-TCP (a metabolite of chlorpyrifos) had the highest concentrations. Concentrations in Q2017 were largely similar to or less than CHMS concentrations. Although not significant, there was a general increase in 2,4-D (a chlorophenoxy biomarker), 3,5,6-TCP, 3-PBA (a metabolite of pyrethroids), and trans-DCCA with increasing age. Concentrations were also somewhat higher in females versus males, but these were not significant. Environmental exposures to current use pesticides were detected in Nunavik and concentrations were similar to or less than those in the general Canadian population. Regular monitoring of current use pesticide exposures is recommended given the increasing global use of pesticides.

2024-12-01·Science of The Total Environment

Comparative study of fenpropathrin and its main metabolite in soil-earthworm microcosms: Toxicity, degradation, transcriptome, and oxidative stress

Article

作者: Yang, Cancan ; Ran, LuLu ; Tang, Can ; Zhang, Ping ; Ke, Xiaojiang ; Xu, Zhifeng

This study comprehensively investigated the comparative acute toxicities, degradation, transcriptome, and oxidative stress induction of fenpropathrin (FEN) and its main metabolite 3-phenoxybenzoic acid (3-PBA)in soil-earthworm microcosms. FEN degradation half-life ranged from 19.09 to 28.52 days, and the peak-shaped trends of 3-PBA were also observed in different soil types. The LC₅₀ values of FEN and 3-PBA were 12.75 and 7.49 μg/cm², respectively, suggesting that 3-PBA was more toxic to earthworms. Furthermore, the sub-lethal toxicities indicated that 3-PBA exerted more prominent alterations in protein content, enzyme activity, lipid peroxidation, and oxidative stress in earthworms. Additionally, integrated biomarker response evaluations indicated that 3-PBA induced more prominent sub-lethal toxicity in earthworms than FEN. Finally, exposure to FEN and 3-PBA resulted in distinct differentially expressed genes (DEGs) in earthworms. Enrichment analysis revealed that these DEGs were predominantly enriched in purine metabolism and bile secretion pathways in earthworms. Moreover, the p53 signaling pathway, cell cycle, DNA replication, drug metabolism, and pyrimidine metabolism were also enriched in earthworms after exposure to FEN and 3-PBA. These results suggested that FEN and 3-PBA induced varying toxicities in earthworms. This study highlighted the systemic differences in the toxicities, degradation, transcriptome, and oxidative stress induction between FEN and 3-PBA in soil-earthworm microcosms. Our findings could be used for a comprehensive risk assessment of FEN and 3-PBA in the soil ecosystem.

2024-11-01·Bioorganic & Medicinal Chemistry

Inhibition of LPS-induced inflammatory response in RAW264.7 cells by natural Chlorogenic acid isomers involved with AKR1B1 inhibition

Article

作者: Chen, Huan ; Liu, Fanglin ; Hou, Hongwei ; Han, Xu ; Wu, Xiaqing

Inflammation is the physiological response of the immune system to injury or infection, typically manifested by local tissue congestion, swelling, heat, and pain. Prolonged or excessive inflammation can lead to tissue damage and the development of many diseases. The anti-inflammatory effects of natural ingredients have been extensively researched and confirmed. This study investigated the effects of Chlorogenic acid (CGA) isomers -- 3-Caffeolyquninic acid (3-CQA), 4-Caffeolyquninic acid (4-CQA), and 5-Caffeolyquninic acid (5-CQA) -- on the inflammatory response and oxidative stress reaction induced by LPS in RAW264.7 cells. Overall, 3-CQA exhibited the most significant reduction in levels of TNF-α, IL-6, NO, and ROS. 4-CQA showed superior inhibition of TNF-α compared to 5-CQA (p < 0.05), while no significant difference in other parameters. We further used DARTS and CETSA to demonstrate that CGA isomers have stable affinity with AKR1B1. As a positive control, the AKR1B1 antagonist epalrestat exhibited similar effects to the CGA isomers. 3-CQA having the smallest half-inhibitory concentration (IC50) for AKR1B1, while 4-CQA and 5-CQA have similar values. AutoDock simulations of the docking conformations revealed minimal differences in the average binding energies of the CGA isomers. The main differences were that VAL47 formed a hydrogen bond with 3-CQA, whereas GLN49 formed hydrogen bonds with 4-CQA and 5-CQA. Additionally, the number of hydrophobic bonds involving PHE122 and LEU300 varies. Our conclusion is that differences in non-covalent interactions result in the varying inhibitory abilities of CGA isomers on AKR1B1, which further affect the anti-inflammatory and antioxidant effects of CGA isomers.

项与 Apta-3 相关的新闻（医药）

2023-02-03

·生物制药小编

口服SERD冲破迷雾

去年，两家大药企在ER+/HER2-乳腺癌连环失败，再度令口服SERD开发者们望而止步，粉身碎骨的赛诺菲最终洒泪宣布退出赛道。不过，最近Stemline的Elacestrant（Orserdu）成功获批一扫阴霾，口服SERD开发久违的望见了第一丝希望。2023年1月27日，Stemline Therapeutics的口服SERD抑制剂Elacestrant获得FDA加速批准上市（商品名为Orserdu)，成为FDA批准的首款口服SERD，用于治疗ER+/HER2-/ESR1突变的晚期转移性乳腺癌。Elacestrant的获批是基于一项Ⅲ期临床数据EMERALD，相比于对照组，Elacestrant将ER+/HER2-晚期转移性乳腺癌的mPFS从1.9个月延长到3.8个月，疾病进展或死亡风险降低45%。SERD药物地位奠定临床上，乳腺癌患者通常按照激素受体HR（雌激素受体ER和孕激素受体-PR）和HER2分型进行治疗。其中ER+/HER2-型乳腺癌是最常见的亚型，约占总体乳腺癌的70%。作为一种性激素依赖性癌症，内分泌疗法是ER+/HER2-型乳腺癌最常用的治疗手段之一，包括雌激素受体调节剂（SERM）和芳香化酶抑制剂（AI)。不过，经过该类药物治疗的患者中出现相当高比列的复发。据统计，约有50%的患者在2~5年内会病情复发。SERD药物被认为是解决HR+型乳腺癌内分泌耐药的一种新的治疗手段。在内分泌治疗耐药的HR+乳腺癌患者中，雌激素受体1（ESR1）基因突变是其最常见的耐药机制。SERD抑制剂主要是通过与癌细胞表面的ER相结合，降低ER的稳定性，诱导其被细胞正常的蛋白降解机制降解，降低ER水平，从而抑制癌细胞的生长。而且，与抑制剂雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导ER的降解，能够更为全面地抑制ER的功能，并有可能解决ER突变产生的耐药。抑制和降解ER受体双重机制的开发前景，令SERD（雌激素受体降解剂）抑制剂的开发逐渐受到大药企们的关注。在Elacestrant之前，Fulvestrant是唯一获批上市的SERD药物。2002年，Fulvestrant的获批让SERD机制立于ER+乳腺癌内分泌疗法之列。虽然Fulvestrant作用机制佳，但受制于成药特征，Fulvestrant只能肌肉注射给药，导致剂量问题而不能发挥更大的疗效，其患者便利性和生物利用度被大大限制了。因此，SERD的口服药成为多家巨头目前最主要的开发方向。开发之路布满荆棘不过，口服SERD抑制剂研发难度之大已经埋葬不少大药企的研发管线。除了早年在临床早期就浅尝辄止的阿斯利康、诺华之外，去年赛诺菲和罗氏两家领先玩家相继在此领域折臂。阿斯利康的AZD-9496，最早于2014年进入临床阶段，最后一次更新的时间为2021年8月25日，接下来再无消息，销声匿迹。诺华的LSZ-102，最早于2016年进入临床阶段，最后一次更新信息的时间为2021年10月11日，试验终止。恒瑞医药的SHR9549，最早于2018年进入临床阶段（CTR20181130），最后一次更新信息的时间为2019年10月14日，试验终止。这是最早一批倒在SERD研发路上的企业。几年之后，赛诺菲、罗氏也再次相继折在这个领域。2022年3月，赛诺菲口服SERD抑制剂Amcenestrant单药二线治疗ER+/HER2-乳腺癌患者的Ⅱ期临床AMEERA-3宣告失败。之后8月中旬赛诺菲再次宣布，Amcenestrant联用Palbociclib治疗一线ER+/HER2-乳腺癌患者的Ⅲ期临床AMEERA-5中期分析无法达到临床终点。为此，赛诺菲丧失了继续开发口服SERD的信心，公司宣布停止Amcenestrant全部的开发工作。除赛诺菲之外，罗氏口服SERD抑制剂也遭受了挫折。2022年4月，罗氏宣布其口服SERD抑制剂giredestrantⅡ期临床试验acelERA未达到改善PFS的主要终点。但罗氏并未因为这次失败而砍掉Giredestrant管线。目前，Giredestrant仍在开展多项III期研究。而在赛诺菲、罗氏之后，口服SERD罕见的传来了好消息。2022年10月26日，阿斯利康宣布其口服SERD抑制剂camizestrant在一项II期试验成功，该临床达到了改善无进展生存期（PFS）的主要终点。小编总结在赛诺菲，罗氏两家大药企相继挑战失败，令口服SERD蒙上阴霾，Elacestrant的成功获批力挽狂澜，为口服SERD的开发注入了一剂强心剂，阿斯利康camizestrant的Ⅱ临床成功消息也一定程度鼓舞了士气。目前Fulvestranti已即将面临专利到期，这是一个等待口服SERD大展身手的领域。参考出处：https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-elacestrant-er-positive-her2-negative-esr1-mutated-advanced-or-metastatic-breast-cancerSanofi折臂SERD“绞肉机”/空之客SERD：Big Pharma的噩梦，Biotech的坟场/丰硕研究

临床3期上市批准临床2期加速审批临床失败

2023-01-13

·生物制药小编

2022年--抗肿瘤药领域的高光与挫折

抗肿瘤药物的开发向来十分火爆，根据nature reviews drug discovery期刊统计，2022年FDA共批准了37款新分子实体/新生物制品，其中抗肿瘤药物依然占据主导地位，共有12款，占比32.4%。这一年，抗肿瘤领域也取得不少令人振奋的临床突破，肿瘤患者迎来了新的希望和治疗选择。另一方面，抗肿瘤的新药开发亦是九死一生，一些探索先锋也遭受了重大的临床失败。DS8201令众ADC尽失色DS8201当之无愧是2022年抗肿瘤领域最亮的星，不仅革新了整个了HER-2乳腺癌治疗格局，也在胃癌、肺癌等其他HER-2实体瘤领域大放异彩。2022年6月5日，第一三共/阿斯利康宣布其王炸HER2-ADC药物DS8201针对HER2低表达晚期乳腺癌患者Ⅲ期临床DESTINY-Breast04达到了主要终点和次要终点。与标准治疗相比，该试验在无进展生存期和总生存期方面显示出具有统计学意义和临床意义的益处。临床意义：HER2低表达晚期乳腺癌患者既往无任何靶向药治疗方案，DESTINY-Breast04是全球首个在HER2低表达乳腺癌治疗获得阳性结果的Ⅲ期研究。2022年8月，该适应症提前取得了FDA的批准。BTK抑制剂争王百济胜在BTK抑制剂市场领域，艾伯维的伊布替尼凭借先发优势一直在市场上占据主导地位，2021年的以其高达96.83亿美元全球销售额令其他BTK抑制剂难以望其项背。而随着潜在Best in class挑战者来袭，BTK抑制剂的市场将望见新的竞争格局。2022年10月12日，百济神州宣布其泽布替尼对比伊布替尼Ⅲ期头对头ALPINE临床成功。经独立评审委员会（IRC）及研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼取得无进展生存期（PFS）的优效性结果。泽布替尼总体耐受性良好，安全性结果与既往报告中一致。临床意义：泽布替尼为目前首个在慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）中，头对头PK伊布替尼在PFS方面达到优效性的BTK抑制剂，且成为了我国首个与跨国巨头药物开展头对头Ⅲ期临床研究，且取得优效性试验结果的本土研发抗癌新药。而泽布替尼的单挑成功，也意味伊布替尼保持了数十年的市场地位将会受到动摇。实体瘤遇见新克星长期以来，针对细胞外抗原开发的各种靶向药已经发展为医药行业的重要支柱。许多细胞内抗原才是疾病症结所在，传统的抗体药物难以进入细胞内与之结合。TCR疗法Kimmtrak的成功获批作为一种可靶向的疗法，为胞内抗原靶标药物的开发打开了一个更大的想象空间。2022年1月26日，Immunocore公司TCR疗法--Tebentafusp（商品名为Kimmtrak）提前获得了FDA批准上市，用以治疗HLA-A*02:01阳性转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)成人患者。在疗效方面，Kimmtrak也是首个在实体瘤Ⅲ期临床取得成功的TCR疗法。根据其提交的上市申请的临床数据显示，相比其他治疗组（82%帕博利珠单抗；12%伊匹木单抗；6%达卡巴嗪），Kimmtrak在转移性葡萄膜黑色素瘤患者总生存率上取得了显著的提升，Kimmtrak组的中位总生存期为21.7个月，对照组为16.0个月，患者的死亡风险降低了49%。并且在安全性方面良好并没有出现4级以上毒副作用。临床意义：Kimmtrak的获批取得两个重要里程碑，第一个是作为首个突破实体瘤的TCR疗法获批上市。第二个，作为转移性葡萄膜黑色素瘤时隔40年迎来的首个新疗法，意义重大。Claudin18.2成药性得验证Claudin18.2是目前是肿瘤靶向治疗的一大热门靶点，七年前以黑马身份在ASCO会议亮相，随之变得炙手可热。围绕该靶点进行了单抗、双抗、ADC以及CAR-T等多个技术路线靶向药的开发。而经过5年的临床推进，这个靶点的开发终于交出令人满意的答卷。2022年11月23日，该靶点最为领先的玩家安斯泰来宣布，其Claudin18.2抗体Zolbetuximab作为Claudin18.2阳性胃癌/胃食管交界腺癌的一线用药的III期临床试验达到其PFS和OS的临床终点，成功验证了这个靶点的成药性，这也是在Ⅲ期临床取得成功的首个Claudin 18.2靶向药。之后，2022年12年16日，安斯泰来又宣布其第二项III期临床试验GLOW成功，该临床达到了无进展生存期（PFS）的主要终点和总生存期（OS）的关键次要终点。临床意义：Zolbetuximab这两个III期临床的成功验证了这个靶点的成药性，Claudin18.2迎来首个上市产品在望。细胞凋亡喜迎新突破细胞凋亡相对是一个小众领域，具有很高的开发门槛。迄今为止，这个领域成功上市的药物也仅有艾伯维/基因泰克Venetoclax这一款。随着APG-2575在临床上取得重大进展，这个领域终于有望迎来第二款上市药物。在2022年12月的美国血液病协会（ASH）年会上，亚盛医药口头报告了其Bcl-2选择性抑制剂APG-2575单药或联合治疗复发或难治（R/R）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者的全球II期临床数据。首次报告的联合疗法的临床数据堪称惊艳，APG-2575+Acalabrutinib的联合用药组的ORR达到了98.6%（72/73），在既往BTK难治或不耐受的患者组的ORR也高达88%。临床意义：APG-2575是继艾伯维的Venetoclax后全球第二个进入临床阶段的Bcl-2选择性抑制剂，这个临床数据的公布进一步说明了APG-2575具备与Venetoclax分庭抗礼的潜力，有望成为全球第二款上市的Bcl-2抑制剂。IL-2转化之路道阻且长IL-2一直是细胞因子药物开发中的热门，作为这个领域最为领先的玩家--NKTR-214此前被业内寄于了很大期望。此前在2017年SITC会议上公布的早期临床数据不但促成了Nektar与BMS高达36亿美元的合作，也推动了Nektar公司股价的多倍上涨。2022年3月14日，IL-2领域头部玩家百时美施贵宝/Nektar宣布IL-2受体激动剂疗法Bempegaldesleukin（NKTR-214）联合Opdivo治疗转移性黑色素瘤的Ⅲ期临床（PIVOT IO-001）失败，试验没有达到PFS和ORR的主要终点。经分析，与Opdivo单药治疗相比，NKTR-214+Opdivo联合疗法并没有额外的临床获益，未达到试验的PFS和ORR等临床主要终点指标，并且在总生存时间OS上也没有统计上差别。该临床的失败也直接导致了所有IL-2+Opdivo临床试验的终止。事件影响：这此临床失败不仅令IL-2的整个开发整个蒙上了一层阴影，也导致了Nektar与BMS合作关系的破裂，并进一步导致了Nektar公司承受了巨大经营压力。在该在消息公布的一个月后，Nektar Therapeutics宣布裁员70%，公司首席医疗官Dimitry Nuyten医学博士和首席商务官John Northcott也都相继卸任。另外，公司已大幅削减其产品管线，将重点转移到另外两项临床阶段资产。PDC药物Pepaxto昙花一现PDC药物Pepaxto的批准上市曾引发了一波对PDC的关注热潮，大家对PDC药物也寄于了下一代ADC接班人的期待，相继有十余多企业参与开发。但获批上市不到半年，Pepaxto的验证性临床试验OCEAN就报告了令人失望的结果。该试验不仅未能达到总生存期（OS）的临床终点，且Pepaxto治疗组患者的死亡人数比对照组更高（总体生存风险比1.104），这个不利的生存风险也导致了FDA立即该临床试验以及其他正在进行的临床试验入组。验证临床的失败使得美国监管机构对Oncopeptides对Pepaxto的受益风险抱有质疑。在Oncopeptide公司宣布自愿撤市然后迅速反悔中，FDA再度召开了ODAC会议，而Pepaxto得到了压倒性（14反对：2赞成）的反对批准。2022年12月7日，FDA遵循了专家会成员的意见，正式宣布撤销对Pepaxto的加速批准，禁止其继续在市销售。事件影响：Pepaxto真正的有效销售时间不足半年，商业化之路戛然而止。而结合PDC药物整体研发进展来看，作为一种全新的药物类型，PDC药物的安全性和有效性都需要经过更多时间的考验。TIGIT靶点前路存疑TIGIT从2020年的ASCO会议上开始被广泛注意到。罗氏/Genentech的TIGIT单抗tiragolumab在这个会议上的惊艳亮相，令这个靶点受到不少企业的追逐，大家对其TIGIT寄于了很高的厚望。作为这个靶点的领路人罗氏/Genentech却在2022年3月30日宣布，tiragolumab+T药+化疗的联合方案的Ⅲ期临床SKYSCRAPER-02失败（广泛期小细胞肺癌一线治疗），未达到其无进展生存期共同主要终点。两个月后（2022年5月11日），罗氏又宣布了第二个Ⅲ期临床失败，tiragolumab联合T药一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）III期SKYSCRAPER-01究未达到其无进展生存期（PFS）的共同主要终点，另一个主要终点总生存期（OS）数据尚未成熟。彼时，这两个Ⅲ临床失败彼时也没令罗氏完全丧失信心，并表示将以总生存期（OS）数据做出下一步决定。但根据2022年ASCO年会上报告的SKYSCRAPER-02 Ⅲ期临床数据显示，tiragolumab+T药+化疗的联合方案相比对照组没有提高患者生存率。事件影响：Tiragolumab作为全球最为领先，并最有希望成为首个获批的TIGIT靶向药，其临床进展对于其他布局者是个重要的指向标。罗氏在两个月内接连宣布Tiragolumab两项Ⅲ期临床失败，无疑给TIGIT的研发蒙上了一层阴影。该临床消息公布后，有相关产品线布局的企业也都遭到了股市打击。口服SERD绞肉机Fulvestrant以一己之力让SERD机制立于ER+乳腺癌内分泌疗法之列，而其注射剂型、PK性质不佳、以及对ESR1突变患者有效性不足等问题令其口服药物成为多家巨头开发的重点方向。不过，口服SERD抑制剂研发之路荆棘丛生，除了早年在临床早期就浅尝辄止的AZ、Novartis之外，去年赛诺菲和罗氏两家领先玩家相继在此领域折臂。2022年3月，赛诺菲口服SERD抑制剂Amcenestrant单药二线治疗ER+/HER2-乳腺癌患者的Ⅱ期临床AMEERA-3宣告失败。之后8月中旬，赛诺菲再次宣布Amcenestrant联用Palbociclib治疗一线ER+/HER2-乳腺癌患者的Ⅲ期临床AMEERA-5中期分析发现无法达到临床终点。为此，赛诺菲已停止了Amcenestrant的全球临床开发计划。除赛诺菲之外，罗氏口服SERD抑制剂也遭受了挫折。2022年4月罗氏宣布，其口服SERD抑制剂giredestrant在晚期乳腺癌开展的Ⅱ期临床试验acelERA未达到改善PFS的主要终点。事件影响：目前，全球尚无任何一款口服SERD抑制剂获批上市，Sanofi应该本有望成为第一个冲线的口服SERD抑制剂、却率先折臂。而对任何一家制药公司而言，失去一款Ⅲ期临床候选药物都是一个不小的打击。Amcenestrant停止开发后，赛诺菲在Ⅲ期临床阶段的肿瘤管线只剩下一款ADC药物tusamitamab ravtansine。

抗体药物偶联物临床3期引进/卖出临床结果临床2期

2022-03-15

·新浪医药

未能改善无进展生存期！赛诺菲口服SERD药物amcenestrant治疗乳腺癌二期临床失败

3月14日，赛诺菲公布amcenestrant作为单药疗法二线或多线治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌临床试验（AMEERA-3）结果。结果显示，该试验没有达到主要终点：根据独立中心审查评估，与医生选择的单一制剂内分泌疗法相比，amcenestrant没有改善无进展生存期（PFS）。 AMEERA-3是一项开放标签2期试验，在367例先前接受过激素疗法的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中开展，评估了amcenestrant【一种口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）】作为单药疗法的疗效和安全性，并与医生选择的单一制剂内分泌疗法（包括阿斯利康已获批的口服SERD Faslodex）进行了比较。目前，赛诺菲仍在继续推进另外2项amcenestrant试验。这些试验包括amcenestrant与辉瑞的CKD4/6抑制剂Ibrance联合用于一线治疗ER+/HER2-转移性乳腺癌，以及辅助治疗早期乳腺癌。 AMEERA-3试验结果原本预期是在2021年第二季度公布。随着目标日期的连续延迟，投行Jefferies分析师已对amcenestrant二线或多线治疗的前景“普遍持怀疑态度”。参考来源：Sanofi Long wait for pivotal data on Sanofi's oral SERD ends in failure 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除，谢谢

免疫疗法

100 项与 Apta-3 相关的药物交易

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