SNIPR-001

在抗生素耐药性日益严峻的当下，多重耐药菌引发的感染已成为临床诊疗的一大难题，尤其对于血液病造血干细胞移植患者，大肠杆菌血流感染更是致命威胁 —— 这类患者中，超 60% 的大肠杆菌感染对氟喹诺酮类抗生素耐药，感染致死率高达 30%。而传统噬菌体疗法靶向性不足、疗效有限，难以满足临床需求。 近日，《柳叶刀 - 微生物》（Lancet Microbe）发表了首款 CRISPR-Cas 武装噬菌体鸡尾酒疗法SNIPR001的首个人体 1 期临床试验结果，这项研究首次证实，这款工程化噬菌体疗法在健康人群中安全、耐受性良好，可靶向抑制肠道大肠杆菌且不破坏共生菌群，为预防血液病患者的耐药大肠杆菌感染提供了全新方案，更标志着 CRISPR 技术与噬菌体疗法的结合迈入临床应用新阶段。 ↓ 致命困境：血液病患者的耐药大肠杆菌感染危机 血液病患者在接受造血干细胞移植后，会出现严重的中性粒细胞减少，免疫力大幅下降，成为血流感染的高危人群。临床数据显示，大肠杆菌是这类患者最常见的血流感染致病菌，占比达 25%-30%，而其中 65% 的菌株为氟喹诺酮类耐药株 —— 氟喹诺酮是临床预防这类感染的常用抗生素，耐药性的蔓延让临床陷入 “无药可用” 的困境。 更可怕的是，耐药大肠杆菌感染与患者高死亡率直接相关，血液病合并中性粒细胞减少的患者，一旦发生这类感染，致死率可达 30%。研究还发现，患者的血流感染多由肠道内的大肠杆菌定植引发，肠道内大肠杆菌的过度增殖，会显著增加血流感染的风险。 在此背景下，SNIPR001 应运而生 —— 这款由丹麦 SNIPR Biome 公司研发的疗法，将 CRISPR-Cas 基因编辑技术与噬菌体疗法结合，打造出一款精准靶向大肠杆菌的 “生物导弹”，为解决耐药菌感染难题开辟了新路径。 全新突破：CRISPR-Cas 武装，噬菌体的 “精准升级” 与传统野生型噬菌体不同，SNIPR001 并非天然噬菌体，而是经过精准工程化改造的CRISPR-Cas 武装噬菌体鸡尾酒，由 4 种靶向大肠杆菌的噬菌体组成，每一种都搭载了 CRISPR-Cas 基因编辑系统，实现了 “精准靶向、高效杀伤” 的双重特性。 在临床前研究中，SNIPR001 就展现出了优异的性能：体外实验中，它对临床血液病患者血流感染分离出的大肠杆菌菌株覆盖率达90.3%，对氟喹诺酮耐药的大肠杆菌覆盖率更是高达93%，远超传统野生型噬菌体；在小鼠模型中，最高剂量的 SNIPR001 可使肠道大肠杆菌数量降低 4 个 log₁₀，靶向抑制效果显著；而在小型猪模型中，单次口服 2×10¹² PFU 的 SNIPR001 安全耐受，且能在胃肠道中保持活性，7 天后仍可在粪便中检测到。 这款疗法的另一大优势是对肠道共生菌群的 “零伤害”—— 其设计初衷就是仅靶向杀伤大肠杆菌，不影响其他肠道有益菌，这一点也为后续的人体试验奠定了重要基础。为了验证其在人体中的安全性、耐受性及药效，研究团队开展了这项首个人体 1 期临床试验，相关结果也成为了本次发表的核心内容。 人体试验：36 人验证，安全耐受且靶向性显著 这项试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增的单中心研究，于 2022 年 3 月至 11 月在美国辛辛那提的 Medpace 临床药理学中心开展，获得了美国 FDA 的新药研究申请批准，由 CARB-X（抗抗生素耐药细菌生物制药加速器）和 SNIPR Biome 联合资助，临床试验注册号为 NCT05277350。 严格筛选，36 名健康受试者入组 研究团队对 466 名志愿者进行了严格筛选，最终仅 36 人（8%）符合入组标准，所有受试者均完成了研究，无一人中途脱落（如图1）。 图 1：虚线表示，在安全审查委员会确认了先前给药剂量的安全性之后，才会启动剂量水平更高的后续组别。CFU=菌落形成单位。E coli=大肠杆菌。PFU=噬菌落形成单位。 入组标准明确要求：受试者年龄在 18-65 岁之间，粪便中大肠杆菌数量≥10⁷ CFU/g（保证有足够的靶向靶点），且至少有一株大肠杆菌对 SNIPR001 敏感；同时排除了近 30 天使用过抗生素、近 1 年接受过粪菌移植、胃肠道功能异常的人群，确保试验结果的可靠性。 36 名受试者被分为 3 个剂量组，采用 2:1 的比例随机分配至治疗组和安慰剂组，安慰剂为不含 SNIPR001 的磷酸盐缓冲液，具体分组为：10⁸ PFU / 剂组（6 治疗 2 安慰）、10¹⁰ PFU / 剂组（6 治疗 2 安慰）、10¹² PFU / 剂组（12 治疗 8 安慰），所有治疗组受试者均为每日两次口服 SNIPR001，连续给药 7 天，给药前 15 分钟需口服泡腾片中和胃酸，保护噬菌体顺利通过胃肠道。 受试者基线特征显示，平均年龄 42.1 岁，女性占 39%，男性占 61%，身体质量指数（BMI）平均 25.8 kg/m²，粪便中基线大肠杆菌数量平均 7.7 log₁₀ CFU/g，各项指标均无显著组间差异，保证了试验的均衡性。 核心结果 1：全程安全，无严重不良事件 安全性是首个人体试验的核心评估指标，研究结果显示，SNIPR001 在所有剂量组中均表现出优异的安全性和耐受性： 1.仅出现轻中度不良事件：所有治疗组受试者仅出现 1-2 级轻中度不良事件，无 3-4 级严重不良事件，也无任何与研究药物相关的严重不良事件；安慰剂组虽出现 1 例严重不良事件，但与车祸相关，与研究无关。 2.不良事件发生率与安慰剂无差异：治疗组的不良事件发生率为 46%，安慰剂组为 67%，经统计学检验，两组无显著差异（p=0.94），且安慰剂组的不良事件总数多于治疗组，说明 SNIPR001 不会增加不良反应风险。 3.无肝肾功能损伤：作为重点监测的安全指标，肝毒性相关的 AST/ALT 比值在治疗组与安慰剂组间无显著差异，未检测到药物相关的肝肾功能损伤，也无任何需要医学关注的不良事件。 研究中最常见的不良事件为头痛和腹泻，均为轻度，且可自行缓解，这一结果证实，即使是最高剂量的 SNIPR001，在人体中也具有良好的安全性。 核心结果 2：仅作用于胃肠道，无全身分布 药代动力学结果显示，SNIPR001 具有高度的胃肠道靶向性，无有意义的全身分布，这一特性避免了全身副作用，更符合肠道大肠杆菌定植的治疗需求： 1.粪便中剂量依赖性检出：SNIPR001 可在受试者粪便中稳定检出，且检出浓度与给药剂量呈正相关 —— 给药 7 天时，10⁸、10¹⁰、10¹² PFU / 剂组的粪便噬菌体滴度分别为 1.7×10³、7.0×10⁵、2.6×10⁸ PFU/g，说明噬菌体可在胃肠道中保持活性并发挥作用。 2.几乎无全身渗透：仅在最高剂量组中，各有 1 例受试者在血浆和尿液中检测到单个噬菌体噬斑，浓度极低（血浆 30 PFU/mL、尿液 5 PFU/mL），属于偶发情况，无临床意义，证实 SNIPR001 不会进入全身循环。 3.可完全清除，无长期残留：给药后 120 天，仅有 8% 的受试者粪便中仍可检测到 SNIPR001，而在给药后 187 天（约 6 个月），所有受试者的粪便中均未检测到噬菌体，说明其可在体内完全清除，符合药品监管的相关要求。 核心结果 3：不破坏肠道菌群，靶向抑制大肠杆菌 肠道共生菌群是人体的 “第二器官”，而传统抗生素的一大弊端就是破坏菌群平衡，SNIPR001 的一大设计亮点就是精准靶向，不影响共生菌群，这一点也在试验中得到了验证： 研究团队通过宏基因组测序分析了受试者的肠道菌群，采用 Bray-Curtis 相异指数评估菌群多样性，结果显示，治疗组与安慰剂组的肠道菌群 α/β 多样性均无显著差异（p>0.05），且未检测到克雷伯菌、沙门氏菌、艰难梭菌等常见肠道机会致病菌的过度生长，证实 SNIPR001 不会扰动肠道菌群平衡。 在药效学方面，研究团队采用线性混合效应模型分析了 SNIPR001 对肠道大肠杆菌的抑制效果，结果显示，最高剂量组（10¹² PFU / 剂）在给药 14 天对大肠杆菌的抑制率达 78%（-0.65 log₁₀），虽因样本量较小未达到统计学显著差异（p=0.811），但已展现出明确的靶向抑制信号；此外，各剂量组在给药 7 天的大肠杆菌抑制率分别为 52.1%、60.2%、66.9%，呈现出剂量依赖性的抑制趋势。 同时，研究还检测了大肠杆菌的抗生素耐药性，发现治疗组的抗生素最低抑菌浓度（MIC）与安慰剂组无显著差异，未观察到耐药性升高，说明 SNIPR001 的使用不会加剧大肠杆菌的抗生素耐药性。 临床展望：获 FDA 快速通道，即将迈入血液病患者试验 基于这项 1 期临床试验的优异结果，SNIPR001 已获得美国 FDA 的快速通道资格，用于预防中性粒细胞减少的血液病癌症患者的大肠杆菌血流感染，研究团队也已启动针对该目标人群的 1b/2a 期临床试验（注册号 NCT06938867），预计将为这款疗法的临床应用提供更直接的证据。 与传统抗生素相比，SNIPR001 在血液病患者中具有独特的临床优势：一方面，其对耐药大肠杆菌的高覆盖率可弥补抗生素的不足，解决 “无药可用” 的困境；另一方面，其仅作用于胃肠道且不破坏共生菌群的特性，可降低因菌群紊乱导致的移植物抗宿主病风险，与造血干细胞移植的治疗需求高度契合。 除了血液病患者，SNIPR001 还有望拓展至其他免疫低下人群，如实体肿瘤化疗后中性粒细胞减少的患者、终末期肝硬化患者、实体器官移植患者等，这类人群同样是大肠杆菌肠道定植和血流感染的高危人群，这款疗法有望为其提供新的预防方案。 当然，目前的研究仍存在一定局限性：样本量较小、中剂量组无女性受试者、未评估与氟喹诺酮类抗生素的联用效果等，这些问题都将在后续的临床试验中逐步解决。但不可否认的是，这项研究首次证实了 CRISPR-Cas 武装噬菌体疗法在人体中的安全性和靶向性，为抗生素耐药菌感染的治疗开辟了全新路径。 结语：噬菌体疗法 + CRISPR，开启精准抗菌新时代 从青霉素的发现到抗生素的广泛应用，人类在与细菌的博弈中取得了一次又一次胜利，但抗生素的滥用却让耐药菌不断 “进化”，多重耐药菌、泛耐药菌的出现，让人类再次面临 “后抗生素时代” 的危机。而噬菌体疗法与 CRISPR 基因编辑技术的结合，为精准抗菌带来了新的希望 —— 通过工程化改造，让噬菌体成为 “精准制导的生物导弹”，既可以高效杀伤耐药菌，又可以避免抗生素的全身副作用和菌群破坏问题。SNIPR001 的首个人体试验成功，不仅是这款疗法的重要里程碑，更是整个 CRISPR 噬菌体疗法领域的重要突破。随着后续临床试验的推进，相信这款疗法将很快为血液病患者带来新的治疗选择，而更多工程化噬菌体疗法的研发，也将为解决抗生素耐药性问题提供更多可能，开启精准抗菌的新时代。 本文来源于：Safety, recovery, and pharmacodynamics of CRISPR–Cas therapeutic SNIPR001: a phase 1, randomised, double-blind, ffrst-in-human, dose-escalation study.

FDA 批准的基因编辑噬菌体抗癌感染临床，核心是CRISPR-Cas 武装噬菌体（SNIPR001） 用于预防血液肿瘤患者的耐药大肠杆菌血流感染，是全球首个进入癌症患者临床的基因编辑噬菌体疗法，2022 年获 FDA IND 与快速通道，2025 年启动 1b 期癌症患者试验。 一、项目概况（SNIPR001） 研发公司：丹麦 SNIPR Biome FDA 认定：2022 年 1 月 IND 批准（试验许可）+ 快速通道（Fast Track） 适应症：预防血液肿瘤（白血病 / 淋巴瘤 / 骨髓移植）患者 耐氟喹诺酮大肠杆菌 血流感染 临床阶段： 1a 期（健康人）：2022 年 4 月启动，2026 年 3 月发表于 Lancet Microbe 1b 期（癌症患者）：2025 年 6 月 全球首位癌症患者给药 试验编号：NCT05277350 二、技术原理：CRISPR 武装噬菌体（CAPs） 1. 什么是基因编辑噬菌体 天然噬菌体：感染并裂解细菌的病毒，只杀细菌、不伤人细胞 CRISPR-Cas 武装：用基因编辑给噬菌体加装精准制导 + 基因武器 靶向识别：只杀耐氟喹诺酮大肠杆菌 基因剪切：进入细菌后，Cas 酶切割耐药基因（qnr）与细菌基因组 不扰菌群：对肠道有益菌（拟杆菌、乳酸菌）无活性 2. SNIPR001 组成（4 种噬菌体鸡尾酒） 4 株基因编辑 T4/λ 类噬菌体，互补覆盖主流耐药大肠杆菌 口服给药，定植肠道，持续清除耐药菌 机制：精准裂解 + CRISPR 基因沉默 → 阻断细菌易位入血 三、临床核心数据（1a 期健康人，2026） 设计：随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增 剂量：10⁹ ~ 10¹² PFU/次，每日 2 次 ×7 天 安全性： 最高剂量耐受良好，无严重不良事件 常见：轻度腹胀、腹泻（与安慰剂无差异） 有效性： 肠道目标大肠杆菌显著下降（呈剂量相关） 肠道菌群整体多样性无破坏（关键优势） 噬菌体仅在肠道存在，不入血、无全身暴露 四、癌症患者 1b 期试验设计（2025 启动） 人群：24 例 造血干细胞移植 / 化疗 血液肿瘤患者 高危原因： 化疗致粒细胞缺乏、肠道黏膜破损 耐药大肠杆菌从肠道易位入血 → 败血症 → 死亡率 15–20% 传统抗生素失效、破坏菌群、加重耐药 方案： 口服 SNIPR001 / 安慰剂，化疗 / 移植前预防 连续 7 天，监测血流感染率、肠道大肠杆菌载量、菌群、耐药性 终点：安全性、血流感染发生率、细菌清除率 五、与传统抗生素 / 普通噬菌体的关键优势 超高精准：只杀目标耐药菌，保有益菌群 → 少腹泻、少二重感染 抗耐药：双机制（裂解 + CRISPR），细菌难同时耐药 无全身毒：口服、肠道局部作用，不入血、无肝肾负担 预防为主：化疗前清菌，阻断感染源头（传统为感染后抢救） 口服便利：无需静脉，居家可用，适配门诊化疗 六、临床意义与价值 解决癌症未满足刚需 血液肿瘤化疗 / 移植感染致死主要原因之一 多重耐药菌无药可用，此疗法为全新类别 合成生物学里程碑 CRISPR + 噬菌体首次用于癌症感染临床 证明活体基因编辑生物制剂可安全用于免疫低下人群 耐药时代新范式 从 “广谱杀菌” 转向精准靶向、保护微生态 可扩展到肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌等超级细菌 七、当前进展与时间表 2025.6：首位癌症患者给药（1b 期） 2026：1b 期数据读出，计划2b 期扩大至 100 + 患者 预计2028–2029：申请上市，有望成为首个 FDA 批准基因编辑噬菌体药物 八、局限与挑战 宿主谱窄：目前仅覆盖特定大肠杆菌，需多产品组合 免疫原性：长期反复使用可能诱导抗噬菌体抗体 生产质控：活病毒制剂规模化、纯度、稳定性要求高 医保定价：生物制剂成本高，需慢病 / 感染防控支付支持