EPiC-enzymes(GSK)

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。自“五一”假期过后，一些网友晒出了自己核酸检测阳性结果，“二阳”话题也冲上热搜。初阳、二阳的案例在身边出现，有关问询新冠口服药该如何选择的需求也变多。截图来源：新浪微博2023年3月23日，国家药监局附条件批准众生睿创生物（众生药业子公司）申报的1类创新药来瑞特韦片（商品名称：乐睿灵）上市，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。截至目前国内一共有6款新冠小分子口服药上市，分别是2022年2月11日批准的Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片组合包装），2022年7月25日获批新冠适应症的阿兹夫定片，2022年12月29日获批的莫诺拉韦胶囊（商品名：利卓瑞/LAGEVRIO），2023年1月29日获批的先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名：先诺欣）和氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名称：民得维），和2023年3月23日获批的来瑞特韦（商品名：乐睿灵）。 1.无需联用利托那韦，单药给药优势明显：乐睿灵（来瑞特韦） 来瑞特韦片通过作用于新型冠状病毒（SARS-Cov-2）的3CL蛋白酶，抑制病毒多聚前体蛋白的切割，进而阻断病毒复制，达到抗新冠病毒的作用。来瑞特韦片在野生株、阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎（包括BA.5、BF.7）等多种新冠病毒感染的细胞模型中，可以有效抑制新冠病毒复制，展现了广谱抗新冠病毒的能力。来瑞特韦和Paxlovid同属于3CL抑制剂，均对病毒复制中所必需的病毒蛋白酶Mpro活性有抑制作用，二者作用机制和抗病毒效力相似，但在结构上存在明显差异。来瑞特韦不需要联用利托那韦，因而有效避免利托那韦带来的不良药物相互作用，具有更优越的药代动力学特性。临床数据临床试验结果也显示，来瑞特韦片可以缩短各单项症状的临床恢复时间，尤其是鼻塞、咽痛和呼吸急促，有效缩短核酸转阴时间。I期临床试验结果显示,来瑞特韦片在人体内具有良好的药代稳定性,血药暴露量良好；II期临床试验结果显示,来瑞特韦片单药能有效缩短核酸转阴时长及下降病毒载量,服药72小时后病毒滴度下降幅度超过安慰剂组的10倍。在更大规模的Ⅲ期临床试验中，研究数据显示，轻中度新冠感染患者单药使用来瑞特韦片4天后，病毒载量较安慰剂组相比平均降低近90%。对于病毒量较高(>8 log10拷贝/毫升)的受试者，来瑞特韦片组较安慰剂组也展示了较强的抗病毒效果。上海市医疗保障局，近期公示新冠治疗药品来瑞特韦片（商品名：乐睿灵）首发报价广东众生睿创生物科技有限公司来瑞特韦片（商品名：乐睿灵）首发价格信息公示，628元/瓶（10片/板，3板/袋，1袋/盒），单价大概20.93元/片。来瑞特韦片628元每个疗程的费用在国内3CL靶点新冠口服药中是属于相对较低的，该药的有条件获批上市，实现了单药给药方案的重要突破,丰富了我国药物储备,也为全球抗击新冠病毒治疗提供了更多的“中国方案”。 2.首个国产3CL靶点新冠口服药：先诺欣（先诺特韦片/利托那韦片组合包装） 先诺欣为首款获批国产3CL抗新冠创新药，是先诺特韦片/利托那韦片的组合包装。其中先诺特韦针对SARS-CoV-2病毒复制必须的3CL蛋白酶，与低剂量利托那韦联用有助于减缓先诺特韦在体内的代谢或分解，提高抗病毒效果。3CL蛋白酶是在冠状病毒中发现的主要蛋白酶，在病毒复制过程不可或缺，3CL切割位点高度保守，不易受病毒突变影响，具有广谱抗冠状病毒活性。在人体宿主内没有3CL同源蛋白，选择性、特异性较高，副作用风险较小。先诺欣®临床前研究未发现遗传学毒性，且多项临床研究证实其安全性良好。研究结果证实，先诺欣®对中国轻至中度COVID-19成年患者安全有效，有显著的临床疗效。加快症状恢复，缩短病程：在1208例有症状的轻中度COVID-19成年患者中，相较安慰剂，先诺欣®显著缩短11种目标COVID-19症状首次达到持续恢复时间约1.5天，其中重症高风险亚组人群显著缩短约2.4天，同时临床数据提示尽早使用先诺欣®疗效更优。显著的抗病毒效果：先诺欣®组病毒载量呈现快速、大幅的下降；用药后第5天，病毒载量对比安慰剂最大下降超96%。核酸转阴时间缩短：先诺欣®组核酸转阴时间较安慰剂组缩短约2.2天。根据北京医保局，公示新冠治疗药品先诺特韦片/利托那韦片组合包装首发报价750元/盒，价格远低于辉瑞的Paxlovid，在应对后续可能到来的新一轮新冠疫情提供了非常大的保障。不过有业内人士指出，在临床试验中先诺新的给药剂量是辉瑞Paxlovid两倍多，且同样联用利托那韦，也会造成与多款药物相互作用导致使用受限的问题（辉瑞Paxlovid同样存在类似问题），在临床应用中需要更加注重合理用药。 3.另一把抗击新冠利剑：民得维（VV116），临床数据荣登NEJM 民得维（氢溴酸氘瑞米德韦片，VV116）是一款我国自主研发的口服核苷类抗病毒药物，可抑制SARS-CoV-2复制，原理是通过靶向RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）抑制病毒RNA合成。VV116设计灵感来自于瑞德西韦，在上海药物所的沈敬山科研团队在去年8月发表了VV116的合成论文，介绍了通过设计合成GS-441524类似物的一系列具有广谱抑制新冠病毒的化合物，其中就包括巧妙规避了吉利德专利的氘化核苷药物VV116。2022年12月28日，国际顶级期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）刊登了VV116与奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid）口服治疗新冠感染患者的头对头比较III期临床研究（NCT05341609）结果，引起了业内轰动。这是NEJM发表的首个中国自主研发的新冠创新药物临床试验数据，具有非常重要的意义，虽然业内对该试验的设计和对照药临床终点等有着一定的争议，但是不可否认的是该药在国际上已经获得了相当程度的认可。在安全性方面，VV116组的AE发生率低于PAXLOVID组。对于有高危因素的轻中度COVID-19成人患者，基于RdRp抑制剂的该药物治疗新冠效果不输Paxlovid。在至持续临床康复时间方面，VV116非劣于PAXLOVID。目前民得维的定价尚未公布，作为与先诺欣同一天批准的国产口服新冠药物，其对国内抗击新冠疫情的重要性不言而喻。 4.首个国产小分子新冠药——真实生物阿兹夫定 2022年7月25日，国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请。河南真实生物科技有限公司自主研发的阿兹夫定是口服小分子新冠病毒肺炎治疗药物。早在2021年7月20日，国家药监局已附条件批准本品与其他逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者。此次为附条件批准新增适应症，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COVID-19）成年患者。早先公布的临床结果：关键Ⅲ期注册临床试验，是采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计，临床试验结果显示：（1）显著改善临床症状：阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（P值<0.001），受试者临床症状改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异（P值<0.001）。（2）抑制新冠病毒作用：阿兹夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。（3）安全性方面：阿兹夫定片总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。值得注意的是，阿兹夫定不具有预防新冠的效果，仅用于治疗普通型新冠感染成年患者；同时，根据此前CDE发布的阿兹夫定片审评报告，阿兹夫定片存在一定用药风险，根据过往动物试验结果显示，阿兹夫定具有高药物浓度下的遗传毒性和生殖毒性。阿兹夫定片价格为平均445元/疗程(医保前540元，医保后350元)，与Paxlovid相比，价格比较低廉。 5.Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片组合包装），被炒疯的新冠“特效药” 2021年11月，辉瑞的抗病毒口服新药Paxlovid面世，因其临床试验结果惊艳，获得美国食品药品监督管理局（FDA）紧急授权使用。2022年2月12日，中国国家药监局按照药品特别审批程序，应急审评审批，批准辉瑞公司Paxlovid的进口注册。作为第一款在国内上市的新冠口服药，该药被冠以“特效药”之名，寄托了许多人结束新冠疫情的希望（不排除炒作嫌疑）。值得澄清的是，Paxlovid并非真正意义上的“特效药”，最多是特定人群或特定条件下可以使用的某类有效药物。Paxlovid是由利托那韦（Ritonavir）和奈玛特韦（Nirmatrelvir）组成的复合药。两个药物合力抑制病毒复制，减轻病症的发展和恶化，在患者降低住院率和死亡率方面有着非常不错的效果。Paxlovid在国内批准上市后，一度被炒至数万元一盒的天价。Paxlovid的医保支付价格目前已经从2300元/盒降低至1890元/盒。在医保谈判中，该药由于报价问题导致谈判失败，随着国产3CL靶点药物的上市，Paxlovid的市场将大大压缩，炒到天价的现象将不会复现。临床疗效得到充分验证2021年11月5日，辉瑞发布了一项研究，宣称在第二和第三期EPIC-HR（指对高危患者的新冠肺炎的蛋白酶抑制进行评估）临床试验的中期分析中，新型抗新冠口服药Paxlovid将住院或死亡风险降低了89%。此前，顶级期刊《柳叶刀》发布了Paxlovid新冠口服药治疗中国香港奥密克戎感染者的真实研究，研究结果表明，早期使用Paxlovid能有效降低老年患者住院率与死亡率，并减少住院后的疾病进展与死亡风险。上海仁济医院也曾开展相关研究，研究发现，与延迟使用Paxlovid治疗的患者相比，在诊断后5天之内就开始使用Paxlovid的免疫抑制患者，病毒清除时间可以提早约6天。在2022年10月发表于《柳叶刀》的一项临床研究中，研究团队使用了来自香港医院管理局的数据，以确定在2022年2月26日至6月26日期间被诊断为SARS-CoV-2感染的未住院患者患者，共计1074856人，在此期间，奥密克戎亚型BA.2.2在香港占主导地位。结果显示，在香港的奥密克戎亚型BA.2.2暴发期间，在非住院COVID-19患者早期使用Molnupiravir或Paxlovid治疗，与死亡风险降低和住院后疾病进展风险降低显著相关，Paxlovid治疗还与住院风险降低显著相关。局限性也明显2022年6月15日，辉瑞在官网发布公告，新冠口服药Paxlovid一项名为EPIC-SR的II/III期临床研究失败。EPIC-SR是一项评估针对未接种疫苗的成年人、具有一种或多种进展为重症疾病风险因素的已接种疫苗成年人的研究。简单来说，就是对于一般风险人群的研究。由于在标准风险患者群体中观察到的住院率或死亡率非常低，辉瑞决定停止EPIC-SR临床试验。Paxlovid能够显著降低65岁及以上的老年人的住院风险（降低73%）或死亡风险（降低79%），但在更年轻的人群中没有明显帮助。临床试验中Paxlovid常见不良反应包括味觉改变、腹泻、高血压、肌肉疼痛、腹痛、恶心等，用药组的不良反应低于安慰剂组。该药对肝肾功能会有影响，不建议患有严重肝病和肾病的患者服用。由于Paxlovid会影响很多药物的代谢，所以Paxlovid需要避免和某些药物同时使，服用该药需要严格遵循医嘱，详细参考药品说明书和药物相互作用详细资料。 6.莫诺拉韦（Molnupiravir）：争议颇多的全球首款新冠口服药物 莫诺拉韦（Molnupiravir）是全球首个获批上市的口服小分子新型冠状病毒肺炎“特效药”，是一种高效核糖核苷类似物的口服生物可利用形式。从作用机制来看，莫诺拉韦属于RNA聚合酶抑制剂（RdRp聚合酶），可与新冠病毒的RNA聚合酶结合，在新合成的RNA分子中引入错误的核苷酸，从而起到抑制或清除病毒的作用。2021年11月4日，英国药品和保健产品监管局（MHRA）批准Molnupiravir上市，用于治疗重症和住院风险较高的轻至中症新冠肺炎（COVID-19）成人患者。2021年12月23日，Molnupiravir获得美国食品药品监督管理局（FDA）紧急使用授权，用于治疗新型冠状病毒（SARS-CoV-2）检测为阳性，且有较高风险发展为重症的轻症或中症新冠肺炎（COVID-19）成年患者。2022年12月29日，中国国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准默沙东公司新冠病毒治疗药物莫诺拉韦胶囊（商品名称：利卓瑞/LAGEVRIO）进口注册。临床数据在一项III期MOVe-OUT临床试验（NCT04575597）中，共有1433例轻症或中症新冠肺炎成年患者（18岁及以上）被随机1:1接受800 mg Molnupiravir或安慰剂治疗。在基线时，所有随机受试者的中位年龄为43岁；17%的受试者年龄在60岁以上，3%的受试者年龄在75岁或以上；49%为男性。48%的受试者在COVID-19症状出现3天内接受了Molnupiravir或安慰剂。最常见的危险因素是肥胖（74%）、60岁以上（17%）和糖尿病（16%）。在792例具有可用基线SARS-CoV-2变体/分支鉴定结果的受试者中（占随机总人群的55%），58%的人感染了德尔塔（Delta）病毒、20%感染Mu变异毒株、11%的人感染了Gamma毒株，其余感染了其他变异/进化支。试验的主要终点是在第29天因任何原因住院或死亡的患者百分比结果。有效性结果基于18岁及以上未接种疫苗的成年人，并具有一种或多种预先定义的疾病进展危险因素：60岁以上、糖尿病、肥胖（BMI≥30）、慢性肾病、严重心脏病、慢性阻塞性肺疾病或活动性癌症。试验结果显示，Molnupiravir治疗组VS安慰剂治疗组的第29天因任何原因住院或死亡的患者百分比为6.8%VS 9.7%。此外，在29天的随访中，全因死亡率为0.1%VS 1.3%。总结来说，数据显示Molnupiravir可以将患者的住院或死亡风险降低约30%。但是该药随着临床研究的不断加深，也伴随了更多争议。2022年12月22日，英国牛津大学在《柳叶刀》上发表论文，报道一项在英国奥密克戎感染期间的莫诺拉韦临床数据，证明莫诺拉韦不能降低新冠相关的住院和死亡！不过，试验还是发现了莫诺拉韦的有益的次要目标：与对照组相比，接受莫诺拉韦治疗的患者恢复得更快。默沙东曾在2022年10月6日发布消息，针对具有疫苗高接种率，且年龄大多数小于65岁的人群，常规治疗加莫诺拉韦与常规治疗对比，截至第28天在降低住院率和死亡率方面没有统计学差异，没有达到主要终点。2022年11月，默沙东与国药控股分销中心有限公司就莫诺拉韦在中国的进口和经销事宜签署经销协议，在国内的商业化定价为1500元一瓶，远低于其在美国市场的700美元一个疗程（辉瑞新冠口服药的政府采购价是每疗程约530美元）。 结语 目前虽然出现不少初阳和二阳的病例，但疫情整体处于一个稳定可控的局面，新冠逐渐像流感一样，成为大众熟知不再恐慌的疾病。6款新冠口服药的陆续上市为今后抗击疫情增添了许多保障，了解新冠致病原理和相关用药知识，科学面对，保护自身和家人的健康。END本文为原创文章，未经许可禁止转载联系我们，体验药融云更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作数据库咨询 | 琳琳 18983288589（微信同号）会议合作 | 赖老师 13550291524（微信同号）会议合作 | 周慧芬 15858667450（微信同号）园区合作 | 周老师 18725665133（微信同号）定制服务 | 陈老师 18908392210（微信同号）媒体合作 | 小薇  18908208341（微信同号）报告咨询定|报告咨询定制 | 杨建云15828689880（微信同号）点击阅读原文，申请药融云企业版免费试用！