来自一项小规模临床试验的证据表明，一种称为CAR-T细胞的先进血癌免疫疗法的改进形式经调整后可能能够用于治疗重症肌无力（myasthenia gravis），即一种神经系统的自身免疫性疾病。这项临床试来自一项小规模临床试验的证据表明，一种称为CAR-T细胞的先进血癌免疫疗法的改进形式经调整后可能能够用于治疗重症肌无力（myasthenia gravis），即一种神经系统的自身免疫性疾病。这项临床试验使用的改良型CAR-T疗法提供了更持久地减少重症肌无力症状的潜力，而且耐受性良好，没有明显的不良反应。相关研究结果发表在2023年7月的Lancet Neurology期刊上，论文标题为“Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study”。美国国家神经病与中风研究所小型企业项目主任Emily Caporello博士说，“重新利用CAR-T这样的突破性疗法来治疗一种神经系统疾病，显示了免疫疗法在治疗方案有限甚至没有的情况下的多功能性。” 重症肌无力是一种慢性自身免疫性疾病，最常见的原因是身体的免疫系统攻击神经细胞与肌肉沟通处的一种蛋白。这种疾病的特点是肌肉无力，在活动后加重，休息后可以得到一定程度的改善。目前的治疗重点是控制症状，主要是肌肉无力。在这项新的研究中，14名全身性重症肌无力患者接受了不同剂量的称为Descartes-08的改良型CAR-T细胞疗法，这种细胞疗法靶向负责产生导致重症肌无力的抗体的细胞。理想的剂量被确定为每周一次，为期六周。关于这种细胞疗法有效性的早期数据是有希望的，但还需要更多的临床研究来评估该疗法的疗效。接受Descartes-08治疗的三名患者显示他们的症状完全或接近完全消除，这种情形在治疗后持续了六个月。另外两名患者不再需要接受目前针对一些严重的重症肌无力病例的长期静脉注射免疫球蛋白。 Cartesian治疗公司总裁兼首席执行官Murat V. Kalayoglu博士说，“我们看到的是对Decartes-08的深刻、持久的反应，在治疗后至少持续六个月。我们如今已开始了一项更大规模的随机、安慰剂对照临床研究，这是首个针对工程化过继细胞疗法的研究。” CAR-T细胞疗法涉及提取患者的T细胞---免疫系统的一个关键部分，可以识别和摧毁入侵的病原体---并对它们进行重编程来攻击一种特定的靶标。就血癌而言，新的靶标是癌症本身。对于重症肌无力，这种靶标是制造破坏性抗体的受损细胞。包括CAR-T细胞疗法在内的许多免疫疗法都有严重副作用的风险，虽然在晚期癌症病例中可以容忍，但禁止在重症肌无力等更多的慢性疾病中使用。通常情况下，T细胞是利用可以在细胞内持续存在的DNA重编程的。这可能会导致放大的效果和严重的副作用。为了避免这种副作用，Descartes-08使用在细胞分裂时不会复制的信使RNA（mRNA），而不是DNA来重编程T细胞。其结果就是较短的疗程，多次给送，而不是通常在经过DNA编程的CAR-T细胞疗法中使用的单剂量方案。这项临床试验的主要目的是确定Descartes-08的理想剂量，以有效减少肌肉无力症状，并将副作用降至最低。目前，Descartes-08细胞疗法正在进行一项更大的临床试验，以确定它减少重症肌无力症状的能力。重要的是，这项临床试验还将包括一个安慰剂组，这是一个重要的对照，以确认任何观察到的改善是由于这种细胞疗法而不是任何无关的影响。（生物谷 Bioon.com）参考资料： 1. Volkan Granit et al. Safety and clinical activity of autologous RNA chimeric antigen receptor T-cell therapy in myasthenia gravis (MG-001): a prospective, multicentre, open-label, non-randomised phase 1b/2a study. Lancet Neurology, 2023, doi:10.1016/S1474-4422(23)00194-1. 2. Potential treatment for rare autoimmune disorder could be adapted from CAR-T therapy, suggests clinical trialhttps://medicalxpress.com/news/2023-06-potential-treatment-rare-autoimmune-disorder.html

免疫疗法细胞疗法临床研究

2023-06-13

·CPHI制药在线

研发 | 从2023ASCO大会看国内双靶点CAR-T研究进展

关注并星标CPHI制药在线 CAR-T细胞疗法已在复发性血液系统肿瘤的治疗中取得了显著的成功。不过，在使用CAR-T治疗的患者中，至少有50%的患者仍会出现复发或进展，主要原因在于CAR-T细胞的有限持久性、功能抑制和抗原逃逸。有研究发现，在使用CD19 CAR-T治疗的急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中，30%-95%的复发与细胞表面CD19缺失引起的疾病相关。因此，研究者们开始探索双靶点CAR-T，即针对两种靶点特异性杀伤肿瘤细胞的CAR-T疗法。在今年的ASCO会议上，亘喜生物以口头报告的形式在年会上公布了其CAR-T疗法GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）多中心临床研究的长期随访数据。 GC012F是一款基于亘喜生物专有的FasTCAR技术平台开发的B细胞成熟抗原（BCMA）/CD19双靶点自体CAR-T细胞疗法，有望变革性地为癌症和自身免疫疾病治疗带来快速、深入且持久的效果，并具备差异化的安全性优势。在这项单臂、开放标签、多中心的临床试验中，共入组29例R/R MM患者，中位随访时间为30.7个月，结果显示，患者的客观缓解率（ORR）为93.1%，其中89.6%的患者达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上的疗效；82.8%的患者达到严格意义上的完全缓解（sCR）。另在90%患者都属于高危的前提下， GC012F依然展现出了持久应答的疗效：中位缓解持续时间（mDOR）为37.0个月；中位无进展生存期（mPFS）为38.0个月；34%的患者维持微小残留病灶（MRD）-sCR状态超过12个月，预计这类患者在36个月时的PFS率可达100%。安全性方面，GC012F在长期随访过程中未发现新的安全性事件。目前，GC012F正在开展多项研究，包括B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、系统性红斑狼疮（SLE）等。目前，CD19是CAR-T开发中最为成熟的一个靶点，因此，基于CD19开发双靶点CAR-T细胞疗法是最为常见的开发路线。其中，最常见的靶点组合为CD19/CD22。 CD22在大多数B细胞恶性肿瘤细胞表面均有表达。对于CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法来说，在CD19丢失的情况下，CD19/CD22 CAR-T还可以通过结合CD22来控制肿瘤的进展和复发。目前，国内布局CD19/CD22双靶点CAR-T的企业有优卡迪、驯鹿医疗、合源生物、北恒生物等。优卡迪近日，优卡迪公布了串联其CD19/CD22 CAR-T细胞疗法治疗B-ALL的I/II期临床研究结果。研究共纳入219例患者，其中147例接受单纯CD19 CAR-T细胞治疗，51例接受串联CD19/CD22 CAR-T细胞治疗，21例接受序贯CD19/CD22 CAR-T细胞治疗。结果显示，单纯CD19 CAR-T组、串联CD19/CD22 CAR-T组和序贯CD19/CD22 CAR-T组的CR分别为83.0%、98.0%和95.2%。串联CD19/CD22 CAR-T组临床疗效明显优于单纯CD19 CAR-T组，且与序贯CD19/CD22 CAR-T组疗效相似。高危因素患者CD19/CD22串联组的CR高于单纯CD19组（100.0% vs. 82.4%）。单纯CD19 CAR-T组、串联CD19/CD22 CAR-T组和序贯CD19/CD22 CAR-T组的2年OS值分别为59.2%、76.3%和77.6%。在未接受同种异体HSCT移植（allo-HSCT）患者中，串联CD19/CD22 CAR-T组的中位OS显著优于单纯CD19 CAR-T组（未达到 vs 23.5个月）。驯鹿医疗CT120是由驯鹿医疗研发的全人源CD19/CD22双靶点CAR-T产品。通过采用双靶点设计，能够减少现有 CAR-T疗法中因靶抗原丢失导致的肿瘤细胞逃逸问题，有望为患者带来更好的生存获益。通过采用全人源抗体序列，可以提高CAR-T的体内存续能力。目前， CT120 已经在国内获批两项临床试验，分别用于 CD19/CD22阳性的复发/难治性B-NHL和复发/难治性B-ALL。在一项研究者发起的临床研究中，4例B-ALL患者在接受CT120治疗后，全部达到CR，未发生任何3级或3级以上的细胞因子释放综合征（CRS）不良反应。合源生物HY004是合源生物研发的一款靶向CD19/CD22抗原的CAR-T，在体外利用慢病毒载体对患者自身T细胞进行基因修饰后而制备的细胞制剂，可以直接识别靶细胞表面的CD19和CD22分子，靶向杀伤效果更强，并通过减少肿瘤细胞的抗原逃逸而减少疾病复发和保持疗效持久。在2022ASH年会上，合源生物公布了HY004在B细胞恶性肿瘤患者中的疗效数据。结果显示，6例R/R B-ALL患者接受了CAR-T细胞回输，ORR高达100%，6例患者均获得了MRD阴性的缓解，且3个月内未观察到严重CRS（≥3级）和任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）。目前，HY004正在开展治疗成人R/R B-ALL和R/R NHL患者的治疗试验。 CAR-T细胞疗法已成为全球最热门的免疫疗法之一。尽管这些以单一抗原为靶点的CAR-T细胞疗法可以提供高应答率，但是接受这些CAR-T治疗的大部分患者也面临着肿瘤免疫逃逸的问题。抗原丢失或下调是单靶点CAR-T治疗后失败的主要机制。双靶点CAR-T则代表了一种可克服抗原调节并降低后续疾病复发风险的新策略。不过在双靶点CAR-T细胞治疗中，如何实现1+1>2，仍然需要对CAR靶点的选择以及CAR结构进行进一步的优化。主要参考资料： 1、 Current Status and Perspectives of Dual-Targeting Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for the Treatment of Hematological Malignancies. Cancers (Basel).2022 Jul; 14(13): 3230. 2、 Sining Liu et al. (2023). Which one is better for refractory/relapsed acute B-cell lymphoblastic leukemia: Single-target (CD19) or dual-target (tandem or sequential CD19/CD22) CAR T-cell therapy? blood cancer journal.doi:https://doi.org/10.1038/s41408-023-00819-5. 3、 Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124-2132 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02017-5 . 【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

细胞疗法ASCO会议临床结果免疫疗法临床1期

2023-04-25

·生物谷

Blood Adv：探究成年恶性血液病患者在接受CAR-T细胞治疗后的生活质量和临床症状

一项新的研究显示，对于接受嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞（CAR-T）治疗的成年恶性血液病患者来说，生活质量会恶化，身体和心理症状会在输注CAR-T 一项新的研究显示，对于接受嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）T细胞（CAR-T）治疗的成年恶性血液病患者来说，生活质量会恶化，身体和心理症状会在输注CAR-T细胞一周后恶化，然后在输注六个月后得到改善。相关研究结果近期发表在Blood Advances期刊上，论文标题为“Longitudinal Patient-reported Outcomes in Patients Receiving Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy”。在这项新的研究中，美国麻省总医院的Patrick Connor Johnson博士及其同事们在基线、一周、一个月、三个月和六个月后对患有恶性血液病的成年人在输注CAR-T细胞后的生活质量、心理压力和身体症状进行了研究。2019年4月至2021年11月期间，共有100名患者入选。这些作者发现，到一周时，生活质量和抑郁症状出现恶化，随后在CAR-T治疗后的六个月内得到改善。到六个月时，分别有18%、22%和22%的患者报告了临床显著的抑郁、焦虑和创伤后应激障碍症状。52%的患者在一周内出现了严重的身体症状，在CAR-T细胞输注后的六个月内下降到28%。在未经调整的模型中，较差的东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group）表现、接受托珠单抗（tocilizumab）和接受皮质类固醇治疗细胞因子释放综合征和/或免疫效应细胞相关神经毒性综合征与较高的生活质量轨迹有关联。 Johnson在一份声明中说，“在这项新的研究中，我们发现在接受各种CAR-T细胞治疗的一系列血癌诊断的患者中，生活质量有了明显的改善。然而，我们也发现了一个独特的患者亚群，他们有持续的身体和心理症状负担，即便在CAR-T细胞输注六个月后的时间点，也是如此。”（生物谷 Bioon.com）参考资料： Patrick Connor Johnson et al. Longitudinal Patient-reported Outcomes in Patients Receiving Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. Blood Advances, 2023, doi:10.1182/bloodadvances.2022009117.