A Phase 1, Randomized, Blinded, Placebo-Controlled, Single-Ascending-Dose Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of BIIB076 in Healthy Volunteers and Subjects With Alzheimer's Disease

The primary objective of the study is to evaluate the safety and tolerability of single-ascending intravenous (IV) infusions of BIIB076 in healthy volunteers and participants with Alzheimer's disease (AD). A secondary objective of the study for both healthy volunteers and participants with AD is to assess the serum pharmacokinetic(s) (PK) profile of BIIB076 after single-dose administration. Another secondary objective is to evaluate the immunogenicity of BIIB076 in serum after single-dose administration.

开始日期2017-02-17

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Biogen, Inc.

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1996-06-01·British Journal of Pharmacology2区 · 医学

Nitric oxide, a possible mediator of 1,4‐dihydropyridine‐induced photorelaxation of vascular smooth muscle

2区 · 医学

Article

作者: Fina Lovren ; Chris R. Triggle ; Detlef Bieger ; Ed E. Knaus ; Nadeem Igbal ; Sean K. O'Neill

In rat aortic tissues pre‐contracted with phenylephrine, certain 1,4‐dihydropyridines (DHPs) such as Bay K 8644 (0.1 μm), PN 202791 (1 μm), RK 30 (1 μm), NI 104 (1 μm) and NI 105 (1 μm) enhanced photoactivated relaxations (photorelaxation or PR) whereas NI 72, NI 85, NI 99, NI 102, amlodipine, felodipine, nifedipine and nimodipine were inactive.

The PR inducing effects of Bay K 8644 were mimicked by the diabetogenic agent, streptozotocin (STZ).

Solutions of Bay K 8644 which had been irradiated for various periods of time initiated light independent transient relaxations followed by contractile responses in aortic tissue partially contracted with phenylephrine. With exposure times to light of 30 to 120 min, the intensity of the relaxation response to irradiated Bay K 8644 increased from 26±3.3 to 71±3.7% of the maximum contractile response to phenylephrine (n = 5). Conversely the contractile responses decreased, from 84.2±4.1 to 19.8±10.4% of the maximum contractile response to phenylephrine (n = 5).

Superoxide ions, generated by incubation of xanthine (2 mM) plus xanthine oxidase (10 mu ml−1) in physiological saline solution (PSS) NaCl 118, KCl 4.7, CaCl2 2.5, KH2PO4 1.2, MgSO4 1.2, NaHCO3 12.5 and glucose 11.1 (mM) for 1 h, reduced the PR induced by DHPs, STZ, and also NO‐induced relaxations of rat aortic preparations.

Direct measurements of NO indicate that, following exposure to a polychromatic light source, equimolar concentrations (0.1 mM) of the DHP compounds that enhance PR, as well as STZ, photodegrade to release NO (25±2‐40.3±5.9 nmol min−1, n = 6).

Structure‐activity studies indicate that a nitro group at the −3 position of the dihydropyridine ring is essential for DHPs to support PR.

These data suggest that the photodegradation of DHPs and STZ leading to the release of NO provides the primary cellular process underlying the PR response.

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2022-10-08

·E药经理人

破局阿尔茨海默后，渤健再迎转机，强生前研发执行副总裁或将接任CEO

可以预见的是，不论接下来担任渤健CEO的人是否是Mathai Mammen，接任这一职位的人都肩负着将渤健从因Aduhelm商业化不佳而导致的困境中解脱出来的重任，甚至是在未来可能发生的收购谈判中表现优异。据外媒报道，近日，Biogen（渤健）或将邀请强生前研发执行副总裁Mathai Mammen来担任CEO一职。知情人士透露，双方的沟通已进入“严肃”阶段，但还未完全确定。对此，渤健一位发言人回应：公司的CEO人选还在选择中。在备受争议的阿尔茨海默病药物Aducanumab(Aduhelm)上市后，渤健并未迎来高光时刻，反而陷入销售困境。今年5月，渤健宣布裁掉CEO Michel Vounatsos并缩减针对Aduhelm的销售投入。在经历过一位以商业化为重点的CEO领导之后，渤健曾透露选择下一位CEO时会更看重研发。而在此之前的9月28日，流年不利的渤健已迎来了2022年的第一个转机——公司和日本卫材共同开发的另一款阿尔茨海默用药Lecanemab在三期临床试验中达到了主要终点——约1800名早期阿尔茨海默症患者在用药18个月内早期患者的认知下降速度减缓了27%。这无疑是一个让人振奋的消息，不仅为在“黑暗期”沉寂了近20年的阿尔茨海默病药物研发带来新的希望，也极大地提振了投资者的信心。9月28日，渤健和卫材的股价分别大涨40%和58%，投资机构也纷纷将渤健股票上调至买入评级，并带动了一系列阿尔茨海默概念股实现不同幅度的上涨，其中拥有抗β淀粉样蛋白单克隆抗体ACU193在研的Acumen Pharmaceuticals涨幅一度高达近104%。1任重道远的CEO作为强生前研发执行副总裁，Mathai Mammen在2017年加入强生，担任强生旗下杨森制药研发全球负责人。让制药圈对Mathai Mammen印象最为深刻的例子或许是他推动杨森与中国生物技术公司传奇生物共同合作研发靶向BCMA的CAR-T产品Carvykti（西达基奥仑赛），并让其在今年2月顺利获得FDA上市批准，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤。作为全球第七款上市的CAR-T细胞疗法、全球第二款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法、首个国内自主研发在海外获批上市的细胞疗法，Carvykti从研发到合作再到上市都备受外界关注，其在海外成功上市也为中国药企出海提供了很好的借鉴。在加入强生之前，Mathai Mammen是默沙东研究实验室的高级副总裁，负责心血管疾病、代谢和肾脏疾病、肿瘤学、免疫肿瘤学和免疫学等领域的研究。在加入默沙东之前，他是生物制药公司Theravance联合创始人，带领研发团队将5款新药推向市场。今年8月，Mathai Mammen从强生离职，以“寻求其他机会”。而他的研发背景或许也正是渤健正在寻找的转变。而与Mathai Mammen不同的是，渤健现任CEO Michel Vounatsos虽已在今年5月被宣布离职，但他还是要一直担任这一职位，直到渤健找到新CEO为止。Michel Vounatsos于2016年4月加入渤健，担任执行副总裁兼首席商务官，直至2017年1月晋升为CEO。在担任CEO的这5年中，Michel Vounatsos领导渤健上市了治疗阿尔茨海默病药物Aduhelm、首款治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)的Spinraza(nusinersen，诺西那生钠)、治疗多发性硬化症(MS)的Vumerity(富马酸地洛肟酯)等多款知名药物上市。在加入渤健之前，他在默沙东工作了20年，在全球多个市场工作，包括中国、法国和波兰。他在默沙东的最后一个职位是美国初级保健和以客户为中心的总裁。此前，他曾在制药公司Ciba-Geigy AG担任管理职务。加拿大皇家银行在渤健宣布Michel Vounatsos将离职的同一个月发布了一项民意调查，数据显示近40%的利益相关者表示，希望渤健的下一任CEO在许可交易或收购领域拥有良好业绩。可以预见的是，不论接下来担任渤健CEO的人是否是Mathai Mammen，接任这一职位的人都肩负着将渤健从因Aduhelm商业化不佳而导致的困境中解脱出来的重任，甚至是在未来可能发生的收购谈判中表现优异。2二战“阿尔茨海默”终破局人事变化即将尘埃落定，产品也取得亮眼的临床数据，这些都将为渤健下半年的发展带来更多转机。2021年6月以来，渤健的日子并不好过。公司的阿尔茨海默药物Aduhelm先后遭遇上市受挫、医保限制使用、销售惨淡等问题，不仅让一手推动其上市的Michel Vounatsos被迫卸任，更导致渤健2021年收入暴跌18%，从而跌出全球营收TOP20制药公司榜单。今年开始，渤健大幅削减Aduhelm的相关商业基础建设，宣布取消Aduhelm的商业化团队，并于3月向美国的一些员工发出了裁员通知。渤健也透露会重新调整研发项目，可能会加速、终止、剥离或与某些项目进行合作。曾有分析师认为，如果最终lecanemab未能取得预期的积极结果，渤健将可能彻底放弃阿尔茨海默病领域的药物研发。而这次lecanemab亮眼的数据显然将为渤健和整个阿尔茨海默治疗领域的阴霾“破局”。有分析指出，尽管都是 Aβ抗体，但在Lecanemab在取得成功之前，药物研发公司们并不知道哪种机制的药物能够真正对阿尔茨海默的病理过程形成精准击破。比如，Aduhelm结合于可溶或不可溶的 Aβ蛋白，而Lecanemab结合区则与此不同，主要针对性清除其中可溶性、有毒的 Aβ聚集体。Lecanemab 的成功或许意味着，目前的药物研发已经开始渐渐接近其核心。尽管如此，对于渤健来说，Lecanemab未来上市所要遭遇的问题，并不会比曾经的Aduhelm少。Aduhelm最初获批适应证为阿尔茨海默病，可仅仅一个月，在争议声中，其适应证就被缩窄到患有轻度认知障碍或轻度痴呆的早期阿尔茨海默病患者，这大大降低了上市之后的销售峰值预期。跟Aduhelm相比，Lecanemab虽然具有说服力的三期临床数据，但目前Lecanemab的副作用仍较为严重，包括脑肿胀和脑出血。且之前Aduhelm价格约为每年56000美元，医生担心该药价格过高和不确定的治疗效果而不敢开药方，保险公司也阻止或限制将该药纳入医保范围。在经历Aduhelm事件后，FDA对此类药物的态度是否会更趋保守，Lecanemab带来的临床改善又最终能否在医生和医保支付方中受到认可，是其未来商业化的关键。基于此，渤健在其他领域也在进行积极布局，以求多条腿走路。Michel Vounatsos此前就透露，渤健将继续将研发资源聚焦在公司认为潜力最大的项目上，也会重新平衡整个管线的风险状况。例如，在SKYLARK（祖拉诺酮治疗产后抑郁的III期临床）研究呈阳性后，公司打算加快祖拉诺酮在产后抑郁症中的监管申报。此外，渤健还终止了一些公司认为具有较低阳性成功的研发项目，例如阿尔茨海默病的anti-tau抗体BIIB076和ALS中的小分子XPO1抑制剂BIIB100。此外，公司更在中报中高调提高了2022年的全年业绩指引。渤健预计，今年全年公司营收将达到99亿美元至101亿美元，其此前的预期为97亿美元至100亿美元，而市场预期则为98.4亿美元。非GAAP会计准则下的摊薄后每股收益为15.25美元至16.75美元，此前预期为14.25美元至16.00美元，市场预期为15.52美元。2022年，新CEO人选的确定和公司在阿尔兹海默治疗领域的突破能否为渤健带来新的转机，值得期待。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中生 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 翰森 | 和黄医药 | 齐鲁 | 上海医药 | 复宏汉霖 | 康方生物 | 贝达 | 荣昌 | 科兴生物 | 泽璟制药 | 复星医药 | 海思科 | 再鼎 | 基石跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

高管变更免疫疗法抗体细胞疗法并购

2022-07-21

·E药经理人

渤健二季报净利翻倍却喜提“暴跌”，市场在担忧什么？

7月20日，渤健发布了2022年H1财报。数据显示，公司上半年总营收51.21亿美元，同比下降6.4%；净利润12.77亿美元，同比下降10.7%；研发投入10.8亿美元，同比下降1.7%。具体到第二季度，渤健的营业收入为25.89亿美元，同比下降7%，较市场预期超出1.1亿美元；归属于母公司普通股股东净利润为10.58亿美元，同比增长136%；每股基本收益及摊薄后收益分别为7.25和7.24美元，上年同期分别为3.00和2.99美元。非GAAP每股收益为5.25美元，较市场预期超出1.16美元。值得一提的是，虽然财报有一些超预期的部分，但市场仍旧以暴跌回应。20日，公司股价跌去5.8%。而对于暴跌，分析师们普遍认为，是财报中缺乏有关其阿尔茨海默氏症药物Aduhelm的最新信息，导致市场对其未来持悲观态度。具体到产品，第二季度中多发性硬化（MS）仍然是渤健主要业务来源，包括OCREVUS特许权使用费在内的MS总收入为17亿美元，下降约4%。其中，富马酸二甲酯（TECFIDERA）的全球收入为3.98亿美元，减少了18%。尽管TECFIDERA在美国的收入与上一季度相比有所增加，但在其他地区则受到加拿大和德国等市场竞争的影响有所下降。而富马酸地洛西美（Vumerity）的全球收入则为1.37亿美元，增加了51%。其中，美国的VUMERITY继续增长，美国之外，VUMERITY也已在14个市场推出。那他珠单抗（Tysabri）的全球收入为5.16亿美元，基本与去年同期持平。在美国，TYSABRI收入有所下降，但在其他地区则持续增长。而备受关注的阿尔茨海默病药物Aduhelm，在2022年整个H1仅收入290万美元，自2021年6月上市以来共收入590万美元。该产品的商业化道路一直受挫。基于此，今年5月渤健在一季度报中表示，决定基本取消Aduhelm的商业化措施。此前4月22日，渤健已经宣布撤回Aduhelm在欧洲的上市申请。这次，Aduhelm的走向成为市场对公司财报的一大关注点，而公司财报这次似乎并未对此进行“有意义的更新”，让许多投资者有“被蒙在鼓里”的感觉，因而选择了用脚投票。尽管业务上挑战重重，渤健还是提高了2022年的全年业绩指引。公司预计，今年全年公司营收将达到99亿美元至101亿美元，其此前的预期为97亿美元至100亿美元，而市场预期则为98.4亿美元。非GAAP会计准则下的摊薄后每股收益为15.25美元至16.75美元，此前预期为14.25美元至16.00美元，市场预期为15.52美元。而这一指引的增加主要是由于业绩好于预期和持续的成本管理。此外，今年5月，渤健曾宣布从2017年开始担任CEO的Michel Vounatsos在找到新的接班人后即会辞职。不过截至发布财报，公司仍没有提供关于寻找新领导人取代Michel Vounatso的最新消息。谈到未来，Michel Vounatsos此次表示，渤健将继续将研发资源聚焦在公司认为潜力最大的项目上，也会重新平衡整个管线的风险状况。例如，在SKYLARK（祖拉诺酮治疗产后抑郁的III期临床）研究呈阳性后，公司打算加快祖拉诺酮在产后抑郁症中的监管申报。此外，渤健还终止了一些公司认为具有较低阳性成功的研发项目，例如阿尔茨海默病的anti-tau抗体BIIB076和ALS中的小分子XPO1抑制剂BIIB100。而2022下半年，渤健在新产品方面则有一些值得期待的消息——公司的阿尔茨海默病新药lecanemab已向FDA提交上市申请并获优先审评资格，PDUFA日期是2023年1月6日，III期临床试验（Clarity AD）数据也将会在第三季度公布。登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码

财报抗体免疫疗法小分子药物

2022-07-20

·医药魔方

渤健2022H1业绩：总收入51亿美元！诺西那生钠9.04亿美元，多发性硬化业务收入下滑

7月20日，渤健发布了2022年上半年财报，总营收51.21亿美元，同比下降6.4%；净利润12.77亿美元，同比下降10.7%；研发投入10.8亿美元，同比下降1.7%。渤健半年报渤健是一家专注于开发神经疾病领域疗法的公司，目前收入主要来自于创新药和生物类似药，产品销售情况如下表。渤健半年报具体来看，多发性硬化（MS）仍是渤健的主要收入来源，2022H1总收入28.21亿美元，相比去年是有所下降（-6.37%）。其中Tysabri(那他珠单抗)收入10.37亿美元，与2021年上半年基本持平；Vumerity（富马酸地洛西美）销售额有所提升，从1.65亿美元增加至2.65亿美元。不过其他MS药物市场表现都不佳，尤其是Avonex（干扰素β-1a）和Tecfidera（富马酸二甲酯），分别下降21.54%和16.44%。渤健半年报PPT脊髓性肌萎缩症（SMA）药物Spinraza（诺西那生钠）今年上半年的销售额为9.04亿美元，同比下降11.37%。这与市场竞争程度加大、价格降低、汇率等因素有关。美国市场下滑6%，其他市场下滑了17%。渤健半年报PPT备受关注的阿尔茨海默病药物Aduhelm在2022H1仅收入290万美元，自2021年6月上市以来共收入590万美元。该产品的商业化道路一直受挫。基于此，今年5月渤健在一季度报中表示，决定基本取消Aduhelm的商业化措施。此前4月22日，渤健已经宣布撤回Aduhelm在欧洲的上市申请。生物类似药上半年总营收3.89亿美元，来自于Benepali（依那西普）、Imraldi（阿达木单抗）、Flixabi（英夫利昔单抗）和Byooviz（雷珠单抗）4种产品。其中雷珠单抗在今年6月开始销售，仅收入50万美元。渤健半年报PPT2022上半年渤健的日子略显艰辛，也采取了各种应对措施。据媒体报道，渤健今年3月已向美国的一些员工发出了裁员通知，以节省5亿美元的年度成本；4月20日，渤健以23亿美元的价格将其在三星Bioepis公司的股权出售给三星生物。今年5月，渤健宣布从2017年开始担任CEO的Michel Vounatsos将要辞职，直至找到新的接班人。另外，渤健同时宣布对几款产品管线做出了调整，包括终止了II期概念性验证研究失败的精神分裂症相关认知功能损伤药物BIIB104（AMPA受体正向变构调节剂），多发性硬化药物BIIB061，ALS药物BIIB100 (XPO1抑制剂），阿尔茨海默病药物BIIB076（anti-tau单抗）。2022下半年，渤健在新产品方面也有值得关注的重大事情：AD新药lecanemab已向FDA提交上市申请并获优先审评资格，PDUFA日期是2023年月6日，III期临床试验（Clarity AD）数据将要在第三季度公布。渤健/Sage预计在年底完成向FDA提交重症抑郁和产后抑郁新药Zuranolone的上市申请。推荐阅读：强生2022H1业绩：营收474亿美元，自免业务稳健增长，依布替尼下滑，下调全年预期诺华2022H1业绩：收入253亿美元，Cosentyx 24.34亿美元，Kesimpta增长247%

财报生物类似药抗体创新药

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