Neurimmune Holding AG

近年来，越来越多的跨国药企开始将中国纳入其创新药的全球开发项目，实行中国和海外同步开发的战略，以加速创新药在中国的上市步伐，阿斯利康就是其中之一。 Insight 数据库显示，2024 年以来（截至 9 月 23 日），阿斯利康已经有 9 款在研 1 类新药首次在中国获批临床。这些新药均未在海外获批，在国内均已进入临床阶段，且其中多款在国内进度为第一梯队。本文中就让我们来看看这些药物都指向哪些新靶点？并有望治疗哪些疾病？ AZD0780：口服小分子 PCSK9 抑制剂 9 月 11 日，阿斯利康口服、小分子 PCSK9 抑制剂 AZD0780 薄膜衣片在国内获批临床，拟用于在标准治疗基础上低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 未达标的患者中进行血脂异常的治疗。在海外，该药正在开展治疗高脂血症的 Ⅱ 期临床。 截图来自：CDE官网 PSCK9 是脂质代谢中众所周知且经过验证的靶点，抑制 PSCK9 信号传导已被证明可有效降低血浆中的 LDL 胆固醇水平。较低的 LDL-C 水平与长期心血管疾病和重大心血管事件风险的降低有关。Insight 数据库显示，目前海内外还没有口服 PCSK9 抑制剂获批上市。 阿斯利康在 2024 年 5 月公布了 AZD0780 的 Ⅰ 期临床试验积极结果。该试验评估了 AZD0780 作为单一疗法和与瑞舒伐他汀联用时降低血浆中 LDL-C 的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。数据显示，在瑞舒伐他汀治疗基础上联合使用 AZD0780，患者的 LDL-C 降低了 50% 以上，总体比基线降低 78%。 AZD7798：CCR9 单抗 8 月 12 日，阿斯利康的 CCR9 单抗注射用 AZD7798 在国内获批临床，拟用于治疗中度至重度克罗恩病。在海外，该药正在开展治疗中度至重度克罗恩病患者的 Ⅱ 期临床。Insight 数据库显示，AZD7798 是目前全球范围内唯一一个进入临床阶段的 CCR9 单抗。 截图来自：CDE官网 克罗恩病 (CD) 是一种常见的炎症性肠病 。研究发现，趋化因子受体及其同源趋化因子配体可通过介导细胞定向迁移导致炎症。肠道特异性归巢分子，如 CCR9（CC 趋化因子受体 9 ) 及其配体 CCL25（CC 配体 25 )，是将淋巴细胞募集到小肠的关键信号通路。开发靶向 CCR9 的药物有望为克罗恩病提供一种潜在的治疗选择。 AZD9829：CD123 靶向 ADC 3 月 5 日，阿斯利康的 CD123 靶向 ADC AZD9829 在国内获批临床，拟用于治疗 CD123 阳性恶性血液疾病。在海外，该药正在开展治疗骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病的 Ⅰ/Ⅱ 期临床。 截图来自：CDE官网 CD123（IL3RA）是一种细胞表面蛋白，在多种血液系统恶性肿瘤中过度表达，包括急性髓系白血病 (AML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS)，而在正常造血干细胞中表达受限。 AZD9829 是一种潜在 first-in-class 的 CD123  ADC，它的主要作用机制是将拓扑异构酶 I 抑制剂 (TOP1i) 有效载荷递送到表达 CD123 的癌细胞中，导致 DNA 损伤和细胞凋亡。在临床前研究中，AZD9829 已经显示出单药治疗 AML 的潜力，并为 AZD9829 与标准疗法联合改善 AML 患者的长期疗效提供了依据。 Insight 数据库显示，在靶向 IL3RA 的 ADC 领域，全球仅有 4 款进入临床，阿斯利康的 AZD9829 是研究进度最快的产品之一。在国内，同类产品中仅有 AZD9829 进入临床。 ALXN2220 注射液：TTR 单抗 3 月 11 日，阿斯利康的淀粉样蛋白耗竭剂 ALXN2220 注射液在国内获批临床，拟用于治疗经确诊的野生型或遗传型转甲状腺素蛋白（TTR）介导的淀粉样变性（ATTR 淀粉样变性）的成年心肌病患者。2022 年，Neurimmune 公司已与阿斯利康旗下专注罕见病领域的 Alexion 公司就 ALXN2220 达成了独家全球合作和许可协议。 截图来自：CDE官网 ATTR-CM 是一种系统性疾病，会导致进行性心力衰竭。进行性 ATTR 淀粉样蛋白沉积是该疾病的特征，可导致心力衰竭和死亡。虽然已有疗法获批治疗这类疾病，但在治疗中度至重度 ATTR-CM 方面仍然存在大量未满足的医疗需求，而淀粉样蛋白消耗可能是实现进一步疗效的重要新机制。 ALXN2220（NI006）是一种淀粉样蛋白耗竭剂，旨在通过消耗心脏中的淀粉样蛋白原纤维来治疗 ATTR-CM 。已开展的 1 期临床研究结果初步显示，ALXN2220 可以作为心脏淀粉样蛋白负荷的消耗剂，有可能改善 ATTR 心肌病的心脏结构、功能和结果。 目前，研究人员正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展一项国际多中心 Ⅲ 期临床，以评估 ALXN2220 在 ATTR-CM 成人受试者中评价的有效性和安全性。 Zibotentan/达格列净片：ETA 受体拮抗剂/SGLT2 抑制剂 3 月 11 日，阿斯利康的 Zibotentan/达格列净片在国内获批临床，适应症为：用于治疗慢性肾脏病（CKD）伴高蛋白尿的成人患者，以延缓 eGFR 下降；降低 eGFR 持续下降、ESKD 和肾脏死亡风险；及减少白蛋白尿。Zibotentan 是一种内皮素 A  (ETA) 受体拮抗剂，达格列净是一种 SGLT2 抑制剂。 截图来自：CDE官网 高蛋白尿影响约 10% 的 CKD 患者。白蛋白尿水平升高与肾功能丧失的风险随时间推移而增加有关，通过降低白蛋白尿水平，可以降低发展为肾衰竭的风险。 IIb 期研究 ZENITH-CKD 数据显示，经过 12 周治疗后，Zibotentan/达格列净与单独使用达格列净的 UACR（尿白蛋白肌酐比，用于评估白蛋白尿）差异在高剂量组（1.5 mg Zibotentan/10 mg 达格列净；n=179）为 -33.7%，在低剂量组（0.25 mg/10 mg；n=91）为 -27.0%。高剂量组 UACR 与基线相比的平均变化百分比为 -52.5%，低剂量组为 -47.7%。 目前，研究人员正在包括中国内地在内的多个多家和地区开展一项国际多中心 Ⅲ 期临床，以评估 Zibotentan/达格列净片与达格列净单药治疗相比，治疗慢性肾脏病和高蛋白尿受试者的有效性、安全性和耐受性。 AZD0486：CD3×CD19 双抗 2 月 18 日，阿斯利康 AZD0486 在国内获批临床，拟用于治疗复发性或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。AZD0486 是阿斯利康在 2022 年通过超 12 亿美元收购 TeneoTwo 公司获得的一款 CD3×CD19 双抗，主要用于治疗 B 细胞血液系统恶性肿瘤。 截图来自：CDE官网 AZD0486（TNB-486）是一种 T 细胞接合剂（TCE）。T 细胞接合剂是一种双特异性分子，经过设计可重定向免疫系统的 T 细胞以识别和杀死癌细胞。AZD0486 可通过与 B 细胞上表达的抗原 CD19 和 T 细胞上的 CD3 受体结合，激活并招募 T 细胞到表达 CD19 的肿瘤，从而引发免疫反应。 在海外，AZD0486 已进入用于滤泡性淋巴瘤一线治疗的 Ⅲ 期临床阶段。在国内，研究人员正在开展 AZD0486 单药治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病的 I/II 期研究（CTR20243136）。 ALXN1850：酶替代疗法 2 月 7 日，阿斯利康旗下 Alexion 公司申报的酶替代疗法 ALXN1850 注射液在国内获批临床，拟用于治疗低磷酸酯酶症。低磷酸血症是一种罕见的遗传性代谢疾病，由组织非特异性碱性磷酸酶 (TNSALP) 活性不足引起。ALXN1850（Efzimfotase alfa) 是第二代 TNSALP 酶替代疗法，正在开发用于治疗低磷酸血症。 截图来自：CDE官网 2024 年 8 月，阿斯利康曾公布了 ALXN1850 的首次人体 Ⅰ 期临床试验数据，该研究的主要目的是评估安全性和耐受性。数据显示，ALXN1850 表现出了可接受的安全性、耐受性和药代动力学特征，并与低磷酸血症成人疾病生物标志物的持续减少有关，数据支持在成人和儿童患者中对 ALXN1850 进行进一步评估。 目前，研究人员正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展两项国际多中心 Ⅲ 期临床试验，以分别评估 ALXN1850 在既往未接受过 Asfotase Alfa 治疗的低磷酸酯酶症儿童（2 岁至<12 岁）受试者（CTR20240840）以及低磷酸酯酶症的青少年（≥12 岁至<18 岁）和成年受试者（CTR20240789）的有效性和安全性。 Baxdrostat：小分子醛固酮合酶抑制剂 1 月 31 日，阿斯利康申报的 Baxdrostat 片在国内获批临床，拟用于治疗其他药物治疗后控制不佳的高血压患者，以降低血压。今年 3 月，该药又在国内获批了一项新适应症临床研究，适应症为 Baxdrostat 联合达格列净用于延缓慢性肾脏病合并高血压成人患者的肾功能下降。 截图来自：CDE官网 Baxdrostat 是一种高选择性口服小分子醛固酮合酶抑制剂，是阿斯利康通过约 18 亿美元收购 CinCor Pharma 公司所得的。醛固酮合酶是肾上腺中醛固酮合成的酶。Baxdrostat 可选择性地靶向醛固酮合酶，拟开发用于治疗难治性高血压、原发性醛固酮增多症和慢性肾病。 目前，阿斯利康正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展两项国际多中心 Ⅲ 期临床试验：一项研究（CTR20241008）旨在接受过两种或两种以上药物治疗且未受控制的高血压受试者（包括难治性高血压）中评估 Baxdrostat 的有效性和安全性；另一项研究（CTR20241500）旨在评价 Baxdrostat 联合达格列净给药在延缓慢性肾脏疾病（CKD）合并高血压受试者的 CKD 进展方面的有效性、安全性和耐受性。 AZD3470：PRMT5 抑制剂 1 月 25 日，阿斯利康申报的 PRMT5 抑制剂 AZD3470 薄膜衣片在国内获批临床，拟用于治疗 MTAP 缺陷型晚期/转移性实体瘤。PRMT5 是「合成致死」药物研发领域的新靶点。「合成致死」 是指两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象，PARP 抑制剂是首类在临床上取得成功的「合成致死」类药物。 截图来自：CDE官网 PRMT5 是一种表观遗传酶，可催化多种底物的精氨酸对称二甲基化 (SDMA)，从而调节包括 RNA 剪接和细胞周期在内的生物过程。PRMT5 已被确定为含有甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 纯合缺失的肿瘤中的「合成致死」靶点。AZD3470 是一种 MTA 协同 PRMT5 抑制剂，可选择性抑制 MTAP 缺陷肿瘤中的 PRMT5。 目前，阿斯利康正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展一项 I/II 期临床（CTR20241176），以评估 AZD3470 单药治疗和与抗肿瘤药物联合治疗在 MTAP 缺陷型晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性。 Insight 数据库显示，全球尚无 PRMT5 抑制剂获批，阿斯利康的 AZD3470 在国内 PRMT5 抑制剂研究进度领域处于第一梯队。 小结 根据阿斯利康在今年 3 月举行的中国研发日上披露的数据，阿斯利康全球研发中国中心目前的研发管线内有超过 200 个项目，预计 5 年内获批的新药或新适应症可达 100 个左右，研发管线项目将每年新增 10-15 个项目。 其中，在胃癌、肝癌、胆道癌等中国高发的癌种领域，阿斯利康中国研发全球中心已经开始引领全球药物研发。阿斯利康中国副总裁、肿瘤业务肺癌事业部负责人张凌燕曾在近期发表的新闻稿中表示，未来阿斯利康将拓展包括靶向 TROP2、靶向 HER2 的 ADC 药物、免疫联合靶向、单抗、双抗在内的颠覆性创新疗法。到 2030 年，力争在中国上市 9 款新产品和 26 个新适应症。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

近年来，越来越多的跨国药企开始将中国纳入其创新药的全球开发项目，实行中国和海外同步开发的战略，以加速创新药在中国的上市步伐，阿斯利康就是其中之一。 Insight 数据库显示，2024 年以来（截至 9 月 23 日），阿斯利康已经有 9 款在研 1 类新药首次在中国获批临床。这些新药均未在海外获批，在国内均已进入临床阶段，且其中多款在国内进度为第一梯队。本文中就让我们来看看这些药物都指向哪些新靶点？并有望治疗哪些疾病？ AZD0780：口服小分子 PCSK9 抑制剂 9 月 11 日，阿斯利康口服、小分子 PCSK9 抑制剂 AZD0780 薄膜衣片在国内获批临床，拟用于在标准治疗基础上低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 未达标的患者中进行血脂异常的治疗。在海外，该药正在开展治疗高脂血症的 Ⅱ 期临床。 截图来自：CDE官网 PSCK9 是脂质代谢中众所周知且经过验证的靶点，抑制 PSCK9 信号传导已被证明可有效降低血浆中的 LDL 胆固醇水平。较低的 LDL-C 水平与长期心血管疾病和重大心血管事件风险的降低有关。Insight 数据库显示，目前海内外还没有口服 PCSK9 抑制剂获批上市。 阿斯利康在 2024 年 5 月公布了 AZD0780 的 Ⅰ 期临床试验积极结果。该试验评估了 AZD0780 作为单一疗法和与瑞舒伐他汀联用时降低血浆中 LDL-C 的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。数据显示，在瑞舒伐他汀治疗基础上联合使用 AZD0780，患者的 LDL-C 降低了 50% 以上，总体比基线降低 78%。 AZD7798：CCR9 单抗 8 月 12 日，阿斯利康的 CCR9 单抗注射用 AZD7798 在国内获批临床，拟用于治疗中度至重度克罗恩病。在海外，该药正在开展治疗中度至重度克罗恩病患者的 Ⅱ 期临床。Insight 数据库显示，AZD7798 是目前全球范围内唯一一个进入临床阶段的 CCR9 单抗。 截图来自：CDE官网 克罗恩病 (CD) 是一种常见的炎症性肠病 。研究发现，趋化因子受体及其同源趋化因子配体可通过介导细胞定向迁移导致炎症。肠道特异性归巢分子，如 CCR9（CC 趋化因子受体 9 ) 及其配体 CCL25（CC 配体 25 )，是将淋巴细胞募集到小肠的关键信号通路。开发靶向 CCR9 的药物有望为克罗恩病提供一种潜在的治疗选择。 AZD9829：CD123 靶向 ADC 3 月 5 日，阿斯利康的 CD123 靶向 ADC AZD9829 在国内获批临床，拟用于治疗 CD123 阳性恶性血液疾病。在海外，该药正在开展治疗骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病的 Ⅰ/Ⅱ 期临床。 截图来自：CDE官网 CD123（IL3RA）是一种细胞表面蛋白，在多种血液系统恶性肿瘤中过度表达，包括急性髓系白血病 (AML) 和骨髓增生异常综合征 (MDS)，而在正常造血干细胞中表达受限。 AZD9829 是一种潜在 first-in-class 的 CD123  ADC，它的主要作用机制是将拓扑异构酶 I 抑制剂 (TOP1i) 有效载荷递送到表达 CD123 的癌细胞中，导致 DNA 损伤和细胞凋亡。在临床前研究中，AZD9829 已经显示出单药治疗 AML 的潜力，并为 AZD9829 与标准疗法联合改善 AML 患者的长期疗效提供了依据。 Insight 数据库显示，在靶向 IL3RA 的 ADC 领域，全球仅有 4 款进入临床，阿斯利康的 AZD9829 是研究进度最快的产品之一。在国内，同类产品中仅有 AZD9829 进入临床。 ALXN2220 注射液：TTR 单抗 3 月 11 日，阿斯利康的淀粉样蛋白耗竭剂 ALXN2220 注射液在国内获批临床，拟用于治疗经确诊的野生型或遗传型转甲状腺素蛋白（TTR）介导的淀粉样变性（ATTR 淀粉样变性）的成年心肌病患者。2022 年，Neurimmune 公司已与阿斯利康旗下专注罕见病领域的 Alexion 公司就 ALXN2220 达成了独家全球合作和许可协议。 截图来自：CDE官网 ATTR-CM 是一种系统性疾病，会导致进行性心力衰竭。进行性 ATTR 淀粉样蛋白沉积是该疾病的特征，可导致心力衰竭和死亡。虽然已有疗法获批治疗这类疾病，但在治疗中度至重度 ATTR-CM 方面仍然存在大量未满足的医疗需求，而淀粉样蛋白消耗可能是实现进一步疗效的重要新机制。 ALXN2220（NI006）是一种淀粉样蛋白耗竭剂，旨在通过消耗心脏中的淀粉样蛋白原纤维来治疗 ATTR-CM 。已开展的 1 期临床研究结果初步显示，ALXN2220 可以作为心脏淀粉样蛋白负荷的消耗剂，有可能改善 ATTR 心肌病的心脏结构、功能和结果。 目前，研究人员正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展一项国际多中心 Ⅲ 期临床，以评估 ALXN2220 在 ATTR-CM 成人受试者中评价的有效性和安全性。 Zibotentan/达格列净片：ETA 受体拮抗剂/SGLT2 抑制剂 3 月 11 日，阿斯利康的 Zibotentan/达格列净片在国内获批临床，适应症为：用于治疗慢性肾脏病（CKD）伴高蛋白尿的成人患者，以延缓 eGFR 下降；降低 eGFR 持续下降、ESKD 和肾脏死亡风险；及减少白蛋白尿。Zibotentan 是一种内皮素 A  (ETA) 受体拮抗剂，达格列净是一种 SGLT2 抑制剂。 截图来自：CDE官网 高蛋白尿影响约 10% 的 CKD 患者。白蛋白尿水平升高与肾功能丧失的风险随时间推移而增加有关，通过降低白蛋白尿水平，可以降低发展为肾衰竭的风险。 IIb 期研究 ZENITH-CKD 数据显示，经过 12 周治疗后，Zibotentan/达格列净与单独使用达格列净的 UACR（尿白蛋白肌酐比，用于评估白蛋白尿）差异在高剂量组（1.5 mg Zibotentan/10 mg 达格列净；n=179）为 -33.7%，在低剂量组（0.25 mg/10 mg；n=91）为 -27.0%。高剂量组 UACR 与基线相比的平均变化百分比为 -52.5%，低剂量组为 -47.7%。 目前，研究人员正在包括中国内地在内的多个多家和地区开展一项国际多中心 Ⅲ 期临床，以评估 Zibotentan/达格列净片与达格列净单药治疗相比，治疗慢性肾脏病和高蛋白尿受试者的有效性、安全性和耐受性。 AZD0486：CD3×CD19 双抗 2 月 18 日，阿斯利康 AZD0486 在国内获批临床，拟用于治疗复发性或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病。AZD0486 是阿斯利康在 2022 年通过超 12 亿美元收购 TeneoTwo 公司获得的一款 CD3×CD19 双抗，主要用于治疗 B 细胞血液系统恶性肿瘤。 截图来自：CDE官网 AZD0486（TNB-486）是一种 T 细胞接合剂（TCE）。T 细胞接合剂是一种双特异性分子，经过设计可重定向免疫系统的 T 细胞以识别和杀死癌细胞。AZD0486 可通过与 B 细胞上表达的抗原 CD19 和 T 细胞上的 CD3 受体结合，激活并招募 T 细胞到表达 CD19 的肿瘤，从而引发免疫反应。 在海外，AZD0486 已进入用于滤泡性淋巴瘤一线治疗的 Ⅲ 期临床阶段。在国内，研究人员正在开展 AZD0486 单药治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病的 I/II 期研究（CTR20243136）。 ALXN1850：酶替代疗法 2 月 7 日，阿斯利康旗下 Alexion 公司申报的酶替代疗法 ALXN1850 注射液在国内获批临床，拟用于治疗低磷酸酯酶症。低磷酸血症是一种罕见的遗传性代谢疾病，由组织非特异性碱性磷酸酶 (TNSALP) 活性不足引起。ALXN1850（Efzimfotase alfa) 是第二代 TNSALP 酶替代疗法，正在开发用于治疗低磷酸血症。 截图来自：CDE官网 2024 年 8 月，阿斯利康曾公布了 ALXN1850 的首次人体 Ⅰ 期临床试验数据，该研究的主要目的是评估安全性和耐受性。数据显示，ALXN1850 表现出了可接受的安全性、耐受性和药代动力学特征，并与低磷酸血症成人疾病生物标志物的持续减少有关，数据支持在成人和儿童患者中对 ALXN1850 进行进一步评估。 目前，研究人员正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展两项国际多中心 Ⅲ 期临床试验，以分别评估 ALXN1850 在既往未接受过 Asfotase Alfa 治疗的低磷酸酯酶症儿童（2 岁至<12 岁）受试者（CTR20240840）以及低磷酸酯酶症的青少年（≥12 岁至<18 岁）和成年受试者（CTR20240789）的有效性和安全性。 Baxdrostat：小分子醛固酮合酶抑制剂 1 月 31 日，阿斯利康申报的 Baxdrostat 片在国内获批临床，拟用于治疗其他药物治疗后控制不佳的高血压患者，以降低血压。今年 3 月，该药又在国内获批了一项新适应症临床研究，适应症为 Baxdrostat 联合达格列净用于延缓慢性肾脏病合并高血压成人患者的肾功能下降。 截图来自：CDE官网 Baxdrostat 是一种高选择性口服小分子醛固酮合酶抑制剂，是阿斯利康通过约 18 亿美元收购 CinCor Pharma 公司所得的。醛固酮合酶是肾上腺中醛固酮合成的酶。Baxdrostat 可选择性地靶向醛固酮合酶，拟开发用于治疗难治性高血压、原发性醛固酮增多症和慢性肾病。 目前，阿斯利康正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展两项国际多中心 Ⅲ 期临床试验：一项研究（CTR20241008）旨在接受过两种或两种以上药物治疗且未受控制的高血压受试者（包括难治性高血压）中评估 Baxdrostat 的有效性和安全性；另一项研究（CTR20241500）旨在评价 Baxdrostat 联合达格列净给药在延缓慢性肾脏疾病（CKD）合并高血压受试者的 CKD 进展方面的有效性、安全性和耐受性。 AZD3470：PRMT5 抑制剂 1 月 25 日，阿斯利康申报的 PRMT5 抑制剂 AZD3470 薄膜衣片在国内获批临床，拟用于治疗 MTAP 缺陷型晚期/转移性实体瘤。PRMT5 是「合成致死」药物研发领域的新靶点。「合成致死」 是指两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象，PARP 抑制剂是首类在临床上取得成功的「合成致死」类药物。 截图来自：CDE官网 PRMT5 是一种表观遗传酶，可催化多种底物的精氨酸对称二甲基化 (SDMA)，从而调节包括 RNA 剪接和细胞周期在内的生物过程。PRMT5 已被确定为含有甲硫腺苷磷酸化酶 (MTAP) 纯合缺失的肿瘤中的「合成致死」靶点。AZD3470 是一种 MTA 协同 PRMT5 抑制剂，可选择性抑制 MTAP 缺陷肿瘤中的 PRMT5。 目前，阿斯利康正在包括中国内地在内的多个国家和地区开展一项 I/II 期临床（CTR20241176），以评估 AZD3470 单药治疗和与抗肿瘤药物联合治疗在 MTAP 缺陷型晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性。 Insight 数据库显示，全球尚无 PRMT5 抑制剂获批，阿斯利康的 AZD3470 在国内 PRMT5 抑制剂研究进度领域处于第一梯队。 小结 根据阿斯利康在今年 3 月举行的中国研发日上披露的数据，阿斯利康全球研发中国中心目前的研发管线内有超过 200 个项目，预计 5 年内获批的新药或新适应症可达 100 个左右，研发管线项目将每年新增 10-15 个项目。 其中，在胃癌、肝癌、胆道癌等中国高发的癌种领域，阿斯利康中国研发全球中心已经开始引领全球药物研发。阿斯利康中国副总裁、肿瘤业务肺癌事业部负责人张凌燕曾在近期发表的新闻稿中表示，未来阿斯利康将拓展包括靶向 TROP2、靶向 HER2 的 ADC 药物、免疫联合靶向、单抗、双抗在内的颠覆性创新疗法。到 2030 年，力争在中国上市 9 款新产品和 26 个新适应症。 封面来源：企业 Logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

▎药明康德内容团队编辑 今天，Alnylam Pharmaceuticals公布了其HELIOS-B临床3期研究的积极成果。分析结果显示，与安慰剂相比，皮下注射的siRNA疗法Amvuttra（vutrisiran）显著降低了伴有心肌病的转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR-CM）患者因任何原因死亡或复发性心血管事件的风险，同时维持了患者的身体功能和生活质量。这些数据在2024年欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》。基于这一积极结果，Alnylam计划在今年晚些时候使用优先审评券（PRV）向美国FDA递交补充新药申请（sNDA）。 转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种进展迅速的致命性疾病，会导致患者衰弱不堪。该病由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）引起，这些错误折叠的蛋白质以淀粉样沉积物的形式在身体的多个部位堆积，包括神经、心脏和胃肠道等组织。患者可能会表现出多发性神经病、心肌病或两者的症状。ATTR主要有两种形式：遗传性ATTR（hATTR），由TTR基因变异引起，影响全球约5万人；以及野生型ATTR（wtATTR），不伴有TTR基因变异，影响全球约20至30万人。 HELIOS-B是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，旨在评估vutrisiran在ATTR-CM患者中减少全因死亡率和复发性心血管事件的效果和安全性（主要终点）。研究共招募了655名包含遗传性或野生型的成人ATTR-CM患者，按照1：1的比例随机接受每三个月一次25 mg的vutrisiran或安慰剂皮下注射，双盲治疗期最长达36个月。双盲期结束后，所有符合条件的患者可在开放标签扩展期接受vutrisiran治疗。受试者主要为纽约心脏病协会（NYHA）评分为I或II级的野生型疾病患者。大多数患者接受了当前标准治疗，如tafamidis和SGLT2抑制剂，这反映了目前ATTR-CM患者的治疗现状。 此前公布的结果显示，HELIOS-B试验在总体患者和单药治疗患者中达到了所有10项的主要和次要终点。在研究中，vutrisiran相较于安慰剂显著降低了全因死亡率和复发心血管事件的风险。在总体患者中，vutrisiran将全因死亡率和复发性心血管事件的风险降低了28%（HR=0.72，95% CI：0.56-0.93，P=0.01），并且在死亡率和心血管事件这两个组成部分中，患者均表现出类似的下降趋势。在双盲期内，总体患者的死亡率降低了31%，而在长达42个月的随访中，死亡率降低了36%。 ▲Vutrisiran显著降低总体患者（左）与单药治疗患者（右）的全因死亡率和复发心血管事件的风险（图片来源：参考资料[2]） 在接受vutrisiran单药治疗的患者中，vutrisiran将全因死亡率和复发心血管事件的风险显著降低了33%（HR=0.67，95% CI：0.49-0.93，P=0.02），并将死亡率显著降低了35%（HR=0.65，95% CI：0.46-0.90，P=0.01）。 ▲HELIOS-B试验主要与次要终点结果摘要（图片来源：参考资料[2]） 此外，vutrisiran相较于安慰剂在多个疾病进展临床指标上皆表现出优效性，包括6分钟步行测试、堪萨斯城心肌病问卷总体概述（KCCQ-OS）、NYHA评分，以及心脏生物标志物NT-proBNP等。在总体患者中，与安慰剂相比，vutrisiran组在6分钟步行测试中的步行距离下降更少（最小二乘均差为26.5米；95% CI：13.4-39.6；P<0.001），KCCQ-OS评分的下降也更少（最小二乘均差为5.8分；95% CI：2.4-9.2；P<0.001）。而在单药治疗患者中也观察到了类似的益处。此外亚组分析显示，无论患者是否接受背景治疗（如tafamidis），vutrisiran在所有关键患者亚群中均显示出一致的益处。在早期疾病患者（如年轻患者和基线NT-proBNP较低者）中，疗效趋势更为明显。 在HELIOS-B研究中，vutrisiran的安全性和耐受性与之前临床研究中的结果一致。两组的不良事件发生率相似（vutrisiran组为99%，安慰剂组为98%）；vutrisiran组的严重不良事件发生率为62%，而安慰剂组为67%。 Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi疗法，正在开发用于治疗ATTR淀粉样变性，包括hATTR和wtATTR淀粉样变性。它通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白的产生。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了效力和代谢稳定性，可允许不频繁的皮下注射。此前研究数据表明，每季度给予患者vutrisiran可能有助于减少组织中的沉积，促进TTR淀粉样沉积物的清除，并有望恢复这些组织的功能。2022年6月，美国FDA批准vutrisiran上市（商品名Amvuttra），用于治疗hATTR淀粉样变性成人患者的多发性神经病（polyneuropathy）。 目前产业界有多款针对ATTR-CM的在研疗法处于临床阶段。BridgeBio Pharma已向美国FDA递交其所研发的新一代、口服、高效TTR小分子稳定剂acoramidis的新药申请（NDA）。此前公布的3期试验数据显示，acoramidis组治疗期间的生存率为81%（安慰剂组为74%），该值开始接近无ATTR-CM人群的预期寿命估算（根据历史记录，该人群的生存率为85%）。而今天公布的最新数据则显示，在该试验中从活性对照组和安慰剂组在开放标签扩展研究中转为接受acoramidis治疗的参与者中，转换治疗第1个月时血清TTR平均增加3.0 mg/dL（n=21，p=0.01），第6个月时平均增加3.4 mg/dL（n=18，p=0.01）。 阿斯利康（AstraZeneca）与Ionis Pharmaceuticals合作开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法eplontersen，目前正在进行治疗转甲状腺素蛋白介导的心肌病（ATTR-CM）的临床3期试验，该疗法在去年12月获批用以治疗TTR介导的淀粉样变性的多发性神经病成人患者。2022年，阿斯利康与Neurimmune就一款用以治疗ATTR-CM的人源化单抗NI006达成超7亿美元的合作。去年公布的1期临床试验结果显示，在至少10 mg/kg的剂量下，患者心脏淀粉样蛋白沉积在12个月内显著减少。此外，患者NT-proBNP的水平也有所降低，这是一种用于测量心脏压力和心肌细胞死亡的生物标志物。锐正基因（Accuredit）在今年5月公布其基因编辑药物ART001用以治疗ATTR患者的最新24周临床研究数据。结果显示，给药后4周，高剂量组受试者外周TTR蛋白较基线即可平均下降90%以上，并初步显示出一次性给药即可获得长期持续药效的潜力。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Alnylam Presents Detailed Results from the Positive HELIOS-B Phase 3 Study of Vutrisiran▼ in Patients with ATTR Amyloidosis with Cardiomyopathy at the European Society of Cardiology Congress. Retrieved August 30, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240830554303/en/Alnylam-Presents-Detailed-Results-from-the-Positive-HELIOS-B-Phase-3-Study-of-Vutrisiran%E2%96%BC-in-Patients-with-ATTR-Amyloidosis-with-Cardiomyopathy-at-the-European-Society-of-Cardiology-Congress [2] Fontana M. “Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy” (2024) NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2409134 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新