Tacrine Hydrochloride

来源： 《柳叶刀》（The Lancet）2025年阿尔茨海默病系列文章  作者： Giovanni B Frisoni, Emil Aho, Carol Brayne, Olga Ciccarelli, Bruno Dubois, Nick C Fox, Kristian S Frederiksen, Cem Gabay, Valentina Garibotto, Thomas Hofmarcher, Clifford R Jack Jr, Miia Kivipelto, Ronald C Petersen, Federica Ribaldi, Christopher C Rowe, Sebastian Walsh, Henrik Zetterberg, Oskar Hansson 摘要 通过在随机对照试验中进行药物干预，阿尔茨海默病患者的大脑 β-淀粉样蛋白病理负荷以及认知和功能衰退的速度首次得以降低。然而，对于抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的 3 期随机对照试验结果，各方解读不一：一些专家支持其具有临床意义的疾病修饰（disease-modifying）作用，而另一些专家则认为其获益风险比不足，反对其上市许可。在本系列的最后一篇论文中，我们将讨论这些截然不同的观点，所有这些观点的初衷都是为了改善阿尔茨海默病患者或高危人群的生活质量。我们将用于治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体与其他疾病（如癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎）的生物制剂在疗效、社会成本和普遍适用性方面进行了对比，并将这场辩论置于现代个性化医疗的大背景下。我们将讨论当前的临床实践意义、针对 β-淀粉样蛋白和非淀粉样蛋白靶点的未来发展（这些靶点可能对患者具有更高的临床疗效和更少的副作用），以及针对高危人群的大规模预防干预措施。 引言 从多发性硬化症、某些癌症到类风湿性关节炎，生物制剂已显著改善了患者的护理和预后。Lecanemab 和Donanemab 是首批具有确凿证据表明能减少阿尔茨海默病认知和功能衰退的单克隆抗体。当向监管机构提交上市许可申请时，阿尔茨海默病专家界表现出了广泛的反应，从热烈支持到强烈反对不一而足。为什么会出现这种分歧？痴呆症领域，特别是阿尔茨海默病领域和社区有什么特殊之处导致了这种反应的分歧？为什么针对其他疾病（如多发性硬化症或类风湿性关节炎）的治疗创新，尽管对残疾的影响相似，却受到了如此不同的欢迎？本系列论文利用历史、临床和科学方面的考量，探讨了为什么一种被一些人预示为突破的治疗方法，却被另一些人忧心忡忡地接受。 抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体并非影响阿尔茨海默病的唯一重大创新，也不仅仅是即将在短期内产生影响的创新。针对非淀粉样蛋白通路的药物正在积极探索中。与目前的认知障碍神经心理学评估相比，涵盖生理学或病理学测量的数字生物标志物（例如通过数字健康技术）有望实现更灵敏和可扩展的筛查。新的影像学和体液生物标志物（包括血液生物标志物）已经出现，它们能准确区分与阿尔茨海默病相关的生物学变化，为重新绘制神经退行性疾病的临床分类铺平了道路。随着对风险因素认识的提高，针对无认知障碍但患阿尔茨海默病风险较高的人群，试点二级预防项目得以开展。 最后，阿尔茨海默病的术语可能会令人困惑；因此，本系列采用了 Petersen 及其同事提出的命名法。具体术语在本系列的第一篇论文中介绍。在这里，我们将优先提及“认知障碍”（cognitive impairment）和“神经认知障碍”（neurocognitive disorders），并将“痴呆”（dementia）一词的使用限制在特指与日常生活活动受损相关的认知障碍，或当其属于当前公认的分类学（如路易体痴呆）时。 方框内内容： 检索策略与纳入标准 我们系统检索了PubMed、Embase、Scopus及Cochrane数据库中自2020年1月1日至2025年3月1日期间发表的文献。检索范围限定为英文发表的研究，并采用以下关键词及其在PubMed（MeSH主题词）和Embase（Emtree主题词）中的不同组合进行检索：“阿尔茨海默病”、“认知障碍”、“痴呆症”、“抗淀粉样蛋白”、“单克隆抗体”、“仑卡奈单抗”、“多奈单抗”、“症状性”、“疾病修饰*”、“淀粉样蛋白相关影像学异常”、“ARIA”、“临床意义”、“停药*”、“载脂蛋白E”、“肿瘤学”、“癌症”、“生物制剂”、“类风湿关节炎”、“残疾”、“发病率”、“生活质量”、“无病生存期”、“无进展生存期”、“成本效益”、“医疗卫生”、“疾病负担”、“多发性硬化”、“伤残调整生命年”、“伤残调整*”、“成本”、“生物标志物”、“二级预防”以及“一级预防”。我们优先纳入来自临床试验、系统评价、荟萃分析及合并研究中最具说服力的证据。同时，我们也审阅了同期发布的关于阿尔茨海默病、认知障碍及痴呆症诊断的相关指南与立场声明。针对早期乳腺癌（曲妥珠单抗）、肺癌（帕博利珠单抗）、多发性硬化（奥瑞珠单抗）及类风湿关节炎（托珠单抗）的生物制剂选择，是基于现有采用与阿尔茨海默病残疾预防同质化终点的随机临床试验而确定的。检索过程中未设置基于成本、疗效及安全性的筛选条件。 背景 历史背景 阿尔茨海默病最早于 1906 年被描述，并由 Kraepelin 于 1910 年命名。直到 1976 年，Robert Katzman 才规定阿尔茨海默病和老年性痴呆是一个单一的过程，因此应被视为一种单一的疾病，并将阿尔茨海默病描述为主要杀手。这一重构为阿尔茨海默病研究铺平了道路，从“脑的十年”（1990 年至 1999 年）一直延续到现代的疾病研究。在早年，甚至在今天的许多记忆门诊中，高收入国家的认知障碍患者的诊断和管理仍然使用低技术手段和低成本工具，包括神经心理学测试、有时进行 CT 扫描、传统的老年医学知识，以及经常不恰当使用的精神药物。 从 Katzman 的开创性论文发表到第一种对症药物（即他克林tacrine，一种胆碱酯酶抑制剂，1993 年）开发并上市，历时 17 年。他克林因严重的肝毒性很快停产，取而代之的是自 1996 年起获批临床使用的胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐donepezil、卡巴拉汀rivastigmine和加兰他敏galantamine），以及 2002 年获批的部分 NMDA 受体拮抗剂美金刚memantine。胆碱酯酶抑制剂和美金刚的 3 期试验显示，接受治疗的痴呆患者在认知方面获益。这些结果被解读为将认知障碍和残疾的进展延缓了约 6 个月（在跨度超过 10 年的临床自然病程背景下）。这种解读最初导致了胆碱酯酶抑制剂和美金刚的广泛处方，但在随后的几年里，人们对其临床影响的怀疑日益增加。 2016 年，法国卫生高级管理局指出，胆碱酯酶抑制剂和美金刚的医疗效益“不足以证明将其纳入国家健康保险计划的报销范围是合理的”。法国于 2018 年取消了报销，使该国每年节省了 9000 万欧元的药物费用。继法国之后，阿尔巴尼亚和拉脱维亚也采取了类似措施，但所有其他欧洲国家的国家卫生系统继续报销或提供这些药物。2010 年代初，当新的昂贵生物标志物（如 β-淀粉样蛋白 PET）可用于一种许多人仍认为无法治疗的疾病时，关于阿尔茨海默病患者资源使用的争论变得更加激烈。 单克隆抗体和血液生物标志物 自 2021 年以来，由于美国食品药品监督管理局（FDA）基于两项 3 期试验中 β-淀粉样蛋白斑块的有效清除作为替代终点（其中仅有一项显示出临床结果获益的信号），极具争议地加速批准了Aducanumab，当代证据基础评估的分歧愈发扩大。在 Aducanumab 结果模棱两可之后，Lecanemab 和Donanemab 在大型且设计合理的试验中，提供了明确且可复制的修正阿尔茨海默病患者认知和功能轨迹的信号。尽管接受治疗和未接受治疗的患者在 18 个月的试验期内认知功能均有所恶化，但接受治疗的患者平均衰退程度较轻。Lecanemab 和 Donanemab 已基于临床结果的疗效获得了 FDA 和其他卫生当局的传统批准。重要的是，当将抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体试验作为一个整体考虑时（即试验结果与试验中的平均淀粉样蛋白 PET 反应），β-淀粉样蛋白斑块的清除与认知衰退减缓程度之间存在直接相关性。 接受治疗的试验参与者中有 3% 到 6% 出现了导致症状的脑水肿或出血。在安慰剂对照阶段和开放标签扩展阶段，接受 Lecanemab 治疗的 1612 名参与者中有4 人死亡，接受 Donanemab 治疗的 2031 名参与者中有 5 人死亡。在这些与治疗相关的死亡病例中，一名参与者接受了组织纤溶酶原激活剂治疗，另一名接受了抗凝剂治疗，这引发了关于药物与抗凝和溶栓治疗可能存在致命相互作用的警告。目前尚不清楚 10-18% 出现无症状治疗相关性脑水肿或出血的患者的长期预后。 单克隆抗体的出现正值阿尔茨海默病的另一个重大机遇日益成熟之际。在专科环境中，测量阿尔茨海默病病理的血液生物标志物（Aβ42 与 Aβ40 的比率[Aβ42/40] 和苏氨酸 217 磷酸化 tau [p-tau217]）已进入越来越多的国家（如美国、日本、英国和中国）的临床实践以辅助诊断。这些测量指标已被证明与 PET 成像、脑脊液 (CSF) 生物标志物和死后诊断具有良好的一致性。几种 p-tau217 血液检测在预测脑 PET 淀粉样蛋白状态方面与 CSF 检测一样好，甚至更好。血液研究检测现已适应高通量临床病理平台，并可在美国和其他几个国家用于临床。这些血液检测目前正在初级保健和真实世界环境中进行验证。尽管早在二十多年前就已知阿尔茨海默病病理学改变早于临床症状约 10-20 年，但可扩展的诊断测试和针对阿尔茨海默病病理药物的出现，为在无认知障碍人群中筛查病理创造了潜力，也引发了相关问题。 领域的争论 在人群层面的流行病学数据为在阿尔茨海默病及其他认知障碍方面投入大量研究资金提供了有力依据。然而，在阿尔茨海默病的检测和治疗方面虽取得了显著进展（在这类病例中，认知障碍可归因于淀粉样蛋白级联反应），但对于年龄更大（超过80岁）、因多种因素（即包括阿尔茨海默病相关神经病理学改变、身体疾病以及社会心理因素等多种情况的组合）导致认知障碍的阿尔茨海默病患者这一更大群体而言，却未出现类似的进展。这一知识空白导致了不同场景下医生之间交流的脱节：一方是在基层医院病房看诊认知障碍老年患者的医生，另一方是在神经科和专科门诊看诊认知障碍年轻患者（病情为较单纯的神经退行性病变）的医生。对年轻患者群体管理方式可能迅速改变的前景引发了人们的担忧，即老年患者群体可能会被忽视和置后。这正是本系列论文所讨论的诸多争议的核心所在。 专家群体中有三种方法可寻，这与普通医学文献中的情况类似，所有这些方法都旨在为认知障碍和阿尔茨海默病患者提供有意义的解答（见表1）。这些不同观点源于对医学知识和实践中传统且公认要素的不同优先级排序，即疾病机制、患者护理与忠诚以及社区福祉。虽然这些方法不一定相互排斥，但每种方法对社会都有不同的影响、益处、潜在危害和成本，下文将对此展开讨论。以疾病为中心、以患者为中心和以人群为中心的方法这几个章节分别由这三种方法的倡导者撰写（CRJ撰写以疾病为中心的部分；BD撰写以患者为中心的部分；CB和SW撰写以人群为中心的部分） 疾病为中心的方法 (Disease-centred approach) 阿尔茨海默病的生物学方法基于这样一个概念，即该疾病由其独特的神经病理学（β-淀粉样蛋白斑块和tau 神经原纤维缠结）定义。因此，通过准确且特异性的生物标志物检测到中度至高度的阿尔茨海默病病理，等同于诊断该疾病。该疾病存在于一个连续体中，始于无症状个体中阿尔茨海默病病理生物标志物的出现。在临床前阶段，疾病在生物学上不断进展，当达到足够的病理负荷时，症状出现并随之恶化。存在因果机制；是疾病导致了症状，而非反之。 阿尔茨海默病的疾病特异性生物标志物（即核心生物标志物）可分为两大类。病理生理学生物标志物或核心 1 （core 1）生物标志物包括 β-淀粉样蛋白 PET、经批准的 CSF Aβ42/40、tau/Aβ42、p-tau/Aβ42 检测，以及准确的血浆 p-tau 检测。这些生物标志物在疾病早期发生变化，在整个病程中保持异常，通常用于诊断。拓扑性的、下游或核心 2 （core 2）生物标志物，如 tau-PET，反映 tau 蛋白病变，在疾病病程较晚时发生变化，最适合用于分期和预后。   关于核心 1 生物标志物的一个普遍误解是，它们仅指示 β-淀粉样蛋白斑块的存在，因此，由于中度或高度阿尔茨海默病病理的诊断需要斑块和缠结同时存在，单一的异常核心 1 生物标志物并不代表更广泛的阿尔茨海默病病理。核心 1 生物标志物无法检测到轻微的疾病病理。异常的核心 1 生物标志物在 95% 以上的有症状个体和 74-87% 的无症状个体中代表中度至高度的疾病病理。因此，在大多数情况下，通过异常的核心 1 生物标志物诊断阿尔茨海默病符合阿尔茨海默病的经典神经病理学定义——即 β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结。   基于生物学的方法建立在一个假设之上，即阿尔茨海默病引起的症状反映了神经纤维网（neuropil）的损伤或丧失。当个体出现症状时，已经发生了广泛且不可逆的神经元丧失。疾病过程中进行治疗干预的最佳时间点应尽可能早，以避免或延缓不可逆的神经元丧失。医学中每一个可以在症状出现前检测到疾病的领域都采取了这种方法。然而，目前尚未批准针对无症状个体的疾病靶向干预措施，在此之前，针对该人群的生物标志物检测应保留用于观察性研究和临床试验。 以患者为中心的方法 (Patient-centred approach) 医疗行为建立在患者与医生之间基于行善（beneficence）和不伤害（non-maleficence）共同假设的契约/联盟之上。通过将这种方法推广到人群，可以实现社区健康的改善。只要证据表明与健康相关的生活质量得到改善，对疾病机制或治疗干预的病理生理学知识不完整或缺失（例如偶然的治疗发现）是可以接受的。 患者与医生之间信息的双向和诚实交流是信托关系的关键，并允许患者参与治疗，这反过来又是最佳护理的关键。沟通诊断会在患者的想象中唤起疾病叙事，不同的诊断标签会唤起不同的叙事。阿尔茨海默病的通俗叙事是一种无法治愈的疾病，总是导致严重的残疾和个人尊严的丧失。阿尔茨海默病的标签应保留给那些有认知障碍且疾病病理生物标志物呈阳性的个体，因为这些个体几乎无一例外地会出现认知和功能恶化。虽然缺乏适当设计的相关研究，但一些研究表明，一名 65 岁且淀粉样蛋白生物标志物阳性但无认知障碍的男性，其一生中发展为认知障碍的风险约为20-40%。这种方法类似于亨廷顿病的生物学标准，即拥有 36 到 39 个 CAG 重复序列的人被认为发展为该表型的高风险人群，但不被视为受该疾病影响。另一方面，与仅有脑淀粉样蛋白相比，新皮质中同时存在 β-淀粉样蛋白和 tau 病理证据的个体发展为认知障碍的风险要高得多，在等待证实性研究的同时，他们是“症状前阿尔茨海默病”标签的合适人选。 医疗护理应当是公平和负担得起的，但关于资源分配的决定属于政治领域而非临床医学。医生应获取必要的资源以满足个体患者的利益，无论这种行为可能对其他有需求的人产生何种影响。平衡权利的概念不能成为医生概念框架的一部分，因为它永远不符合患者的最大利益。医师科学家应通过向政治家提供有意义且可靠的数据来支持其关于平衡资源分配的决定，从而倡导其患者对资源的需求。 以人群为中心的方法 (Population-centred approach) 以人群为中心或公共卫生的方法综合了各个学科的证据。这种方法的基石是流行病学，这是一门关注测量疾病随时间变化率并了解不同人群群体之间风险差异的科学学科。公共卫生方法将这种测量与对疾病及其社会背景的生物学理解相结合，以优先分配有限的资源，最大限度地提高跨群体的利益，并减少健康不平等。 认知障碍与阿尔茨海默病病理之间的相关性相对较弱。来自六个基于人群的队列的协调神经病理学数据显示，大多数认知障碍（包括阿尔茨海默病）与混合病理相关，这在 85 岁以上的人群中尤为明显。在对美国和英国尸检队列的横断面分析中，85% 的严重阿尔茨海默病病理患者至少还有一种额外的神经病理学改变。此外，大多数具有阿尔茨海默病病理的人在其一生中并不会发展为认知障碍。这些观察结果挑战了将阿尔茨海默病定义为一种可明确界定、基于病理的疾病实体的概念，基于人群的研究通常考虑痴呆综合征的整体性，而不是试图在不同认知障碍的临床标签之间进行清晰的区分。 认知障碍的风险在社会中分布不均，社会经济地位较低的人群比社会经济地位较高的人群患认知障碍（包括阿尔茨海默病）的风险更大，且通常带病生存的时间更长。更高风险的社会经济决定因素包括建筑环境、住房质量、贫困和收入不平等、教育和职业机会，以及更广泛的社会因素，如结构性种族主义和性别歧视——即人们生活、工作和变老的环境。公共卫生方法平衡了支持那些急需帮助的人的临床干预需求（二级和三级预防），与解决这些决定因素的预防投资（一级和原始预防），以便后代积累更少的风险。 以人群为中心的方法是一个强有力的透镜，通过它可以将以疾病为中心和以患者为中心的方法置于更广泛的社会背景中。这种方法整合了关于早期检测和筛查的证据，以及社会一致认为适合认知障碍患者的干预措施。干预措施应置于未来需求的背景下，确保代际公平。认识到这些挑战的复杂性，以人群为中心的方法作为一个框架，汇集了流行病学和临床医学的证据，以及社会科学学科、卫生系统研究、公共政策和卫生经济学、伦理学等学科的证据。 共同点 尽管存在公开的认识论和技术差异，有时甚至争论激烈，但这三种方法也有许多相关的共同点，总结于本文末尾的表 1中。其中，共病病理（co-pathology）和脑储备（brain reserve）值得特别关注。 其他病理与阿尔茨海默病经常共存，以及阿尔茨海默病病理与认知严重程度之间的相关性较弱（尤其是在85 岁或以上的成年人中），经常被以人群为中心方法的支持者引用为理由，质疑将阿尔茨海默病定义为一种独特的病理实体的有效性（早发性病例除外）。第三个关键论点是观察到环境（如高等教育）和社会因素（如活跃的社交网络和高社会经济地位）可以防止阿尔茨海默病病理的表型表达（即脑复原力/韧性）。 以疾病为中心的方法并不否认共病病理和脑复原力的观察结果。相反，它主张通过将疾病病理分为严重程度阶段，可以更好地理解阿尔茨海默病病理的临床外显率（penetrance）。在便利队列中使用 tau-PET 的早期证据表明，具有晚期 tau 病理但无认知障碍的人可能具有很高的（约 70-75%）6 年新发认知障碍风险，这表明超过给定的疾病病理阶段，脑复原力的有益影响可能会被克服。最近修订的阿尔茨海默病诊断和分期标准承认了脑复原力和共病病理的调节作用，这代表了基于疾病方法的宣言。 脑的坚韧性代表了不同观点之间的一个关键概念接触点。阿尔茨海默病和其他病理的血液生物标志物的进步，将允许在具有代表性的普通人群的多样化队列中准确测量阿尔茨海默病病理的临床外显率，并进行长期随访，从而允许间接估计共病病理和脑储备的权重。在临床队列中对脑坚韧性和共病病理的早期测试似乎表明它们对阿尔茨海默病病理患者的临床外显率具有显著的调节作用。当在更大和更多样化的队列中得到证实时，这里概述的不同立场可能会围绕科学辩论的本质——实证证据——而和解。与此同时，关于可能主要有争议的问题（即单克隆抗体的批准和营销）的辩论，可以从对与阿尔茨海默病有某些相似之处的疾病使用同源药物的见解中获益。 从其他疾病中吸取的教训 生物制剂在肿瘤学、多发性硬化症和类风湿性关节炎中的临床疗效 Lecanemab 和 Donanemab 在 18 个月内相对于安慰剂，在全球认知和残疾量表（临床痴呆评定量表-总分，CDR-SB）上的进展分别减少了 0.45 分和 0.70 分，分别代表衰退减少了 27% 和 36%。事件发生时间分析显示效果稍低，接受 Lecanemab 治疗的患者中有 25%，接受 Donanemab 治疗的患者中有 33% 没有疾病进展。与治疗相关的临床严重不良事件发生率分别为 300 分之一和 65 分之一。疗效和不良事件将在本系列的第二篇论文中讨论。 单克隆抗体在阿尔茨海默病以外的疾病中已使用了超过 25 年，许多与阿尔茨海默病使用相关的问题已得到解答。为了给关于批准、营销和使用阿尔茨海默病单克隆抗体的辩论提供信息，我们将阿尔茨海默病单克隆抗体的残疾终点与高发癌症（乳腺癌和肺癌）、一种低发病率的神经系统疾病（多发性硬化症）和一种低发病率的非神经系统疾病（类风湿性关节炎）的残疾终点进行了对比。这些疾病在年龄分布、自然病程、除残疾以外的患者相关结果和副作用方面与阿尔茨海默病不同，因此任何类比都应谨慎。 肿瘤学 肿瘤学是临床上最早使用生物制剂的领域，最初用于晚期阶段，因为无进展生存期和总生存期改善了几个月到一年。与 CDR-SB 最相似的癌症特定终点是无进展生存期。在晚期肺癌中，与化疗相比，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）将无进展生存期从 6.0 个月增加到 10.3 个月，将 6 个月生存率从 72% 提高到80%（见本文末尾 图 1）。27% 接受帕博利珠单抗治疗的个体发生严重不良事件，而化疗组为 53%。在早期乳腺癌中，曲妥珠单抗（Trastuzumab）将 2 年无病生存率从 77% 提高到 86%，将 12 年总生存率从73% 提高到 79%。对照组的 2 年无病生存率为73%，12 年总生存率为 79%。接受曲妥珠单抗治疗的患者中有 8% 报告了严重不良事件，而观察组为4%。在 154 名接受治疗的患者中，有 1 例死亡归因于帕博利珠单抗，每 280 名接受曲妥珠单抗治疗的患者中有 1 例死亡。 多发性硬化症 多发性硬化症的残疾可能是阶梯式的、与复发相关的，或者是进行性且与复发无关的。主要终点是预防复发和延缓残疾。与安慰剂或标准护理相比，Ocrelizumab、Ofatumumab、Ublituximab 和Rituximab 等治疗方法将复发率降低了 46-59%。与安慰剂或标准护理相比，对残疾的影响适中，使用Ocrelizumab 后发病率从 10.5% 降至 6.9%，使用Natalizumab 后从 29% 降至 17%（见本文末尾 图1）。在原发进展型多发性硬化症中，对残疾进展的益处甚至更小，未治疗组为 36%，治疗组为 17%。用于多发性硬化症的单克隆抗体通常耐受性良好，但Natalizumab 可能在 0.9% 的患者中引起进行性多灶性白质脑病，死亡率为 25-30%。JC 病毒（人多瘤病毒2 型）抗体检测可以告知进行性多灶性白质脑病的风险。 类风湿性关节炎 类风湿性关节炎的残疾源于炎症相关的结构性关节损伤。早期使用改善病情的抗风湿药（DMARDs），如甲氨蝶呤，可改善预后和长期结果。在对甲氨蝶呤反应不佳的患者中进行的临床试验表明，生物DMARDs 联合甲氨蝶呤在缓解和功能方面优于单用甲氨蝶呤（见本文末尾 图 1）。IL-6 受体抑制剂托珠单抗（Tocilizumab，见本文末尾 图 1）和 Sarilumab 在 24 周时对残疾的增量获益约为 0.20-0.25 个健康评估问卷残疾指数点，接近最小临床相关变化。总体而言，生物制剂比传统 DMARDs 更能改善身体功能，健康评估问卷中的标准化平均差异为 0.44（95% CI 0.38-0.50）。接受阿巴西普（Abatacept）、利妥昔单抗（Rituximab）和托珠单抗治疗的患者，12 个月时的严重感染率为每 1000 人年 4.7 至 8.1 例。抗 TNF 单克隆抗体曾出现潜伏性结核再激活。与其他类风湿性关节炎治疗相比，托珠单抗报告了罕见的肠穿孔病例（每 1000 人年 2.7 例 vs 0.2-0.6 例）。 对比生物制剂在阿尔茨海默病和其他疾病中的疗效 总体而言，上述观察结果表明，阿尔茨海默病中单克隆抗体导致的残疾减少幅度与乳腺癌和肺癌、多发性硬化症和类风湿性关节炎中的同源药物相似。在这些疾病中，生物制剂也影响临床终点，如复发（relapses）和复发（recurrence），这在阿尔茨海默病中不会发生。生物制剂也比非生物药物昂贵得多，每例每年的费用在 50,000 美元到 200,000 美元之间（见本文末尾 表 2）。在癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎的生物制剂治疗期间，偶尔会发生包括死亡在内的严重不良事件，但已制定了预防策略。虽然增加生存率显然是一个有价值的结果，但对于许多阿尔茨海默病患者家庭和社会来说，当务之急是减少处于严重残疾状态的时间。 对阿尔茨海默病治疗用单克隆抗体的一种批评涉及当前试验结果从高度筛选、同质化的群体推广到更广泛的阿尔茨海默病人群的普遍性有限。这个问题在许多医学领域都很常见，包括癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎，试验参与者通常比常规临床实践中的患者合并症更少、社会经济地位更高、种族多样性更少。阿尔茨海默病研究面临着类似的多样性和外部效度挑战，特别是考虑到阿尔茨海默病患者年龄较大，往往具有混合神经病理、合并症和虚弱。 另一种批评是，如果单克隆抗体仅保留给符合严格试验标准的患者，那么只有一小部分人会受益。据估计，按照试验样的资格标准，只有 8-15% 的早期阿尔茨海默病患者在现实生活中符合单克隆抗体治疗的资格。相比之下，乳腺癌的生物制剂使用率高于生物制剂开始使用时（30-40% 的患者），这是在超过 25 年的经验和 7 种临床使用的药物之后；对于多发性硬化症，2017 年之前的使用率为 36%，2020 年为74%，这是在 20 年的经验和 15 种临床使用的疾病修饰剂之后；类风湿性关节炎在不同国家的患者使用率在 10% 到 75% 之间，过去 25 年中有 7 种单克隆抗体在临床使用。然而，由于即使在像美国这样的高收入国家，社区中处于轻度认知障碍阶段的大多数阿尔茨海默病患者也没有被识别出来，而且他们的人数是痴呆患者的两倍，因此记忆门诊（针对记忆相关问题的门诊）中单克隆抗体的潜在候选人可能明显高于目前的统计数据。根据瑞典的脑脊液生物标志物数据，欧洲约有 590 万人，美国约有 220 万人可能符合资格。 阿尔茨海默病的社会负担比较 上一节表明，单克隆抗体在阿尔茨海默病、癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎中对延缓残疾或类似结果的影响具有一定的可比性。决策者和支付方应在社会疾病负担的更广泛背景下解释这些基于小规模高度筛选临床人群的观察结果，并考虑疾病流行率、发病率、寿命损失年、带病生存年、成本以及治疗的预期效果和价值驱动因素（见本文末尾 表 3）。阿尔茨海默病约占所有痴呆病例的 70%，且很大一部分患者未确诊。由于缺乏关于阿尔茨海默病特有的社会负担的可用信息，在接下来的分析中我们包括了所有痴呆症，承认这只是部分反映了符合单克隆抗体治疗资格的记忆门诊患者。 痴呆症通常影响老年人（>65 岁），平均每例损失2.5 个生命年——低于影响年轻人（<65 岁）的疾病，如多发性硬化症（每人损失 7-8 个生命年；见本文末尾 表 3）。类风湿性关节炎也影响年轻人（<65 岁），但死亡率影响较低。对于个体痴呆患者而言，因残疾导致的生活质量损失（带病生存年）为 1-2 年（见本文末尾 表 3），低于多发性硬化症（7.7 年）和类风湿性关节炎（2.4 年），但高于癌症（0.3 年）。由于其高患病率，痴呆症在全球带病生存年负担中最高（比癌症高 1.5 倍，比类风湿性关节炎高 5 倍；见本文末尾 表 3）。 所有痴呆病例的全球估计成本约为 1.3 万亿美元，与西班牙的国内生产总值相似。在欧洲，每例多发性硬化症新发病例的成本约为痴呆症的 10 倍，主要原因是病程较长（见本文末尾 表 3）。 虽然痴呆症的总疾病负担（伤残调整生命年 DALYs，即寿命损失年和带病生存年的总和）比癌症低 7 倍，但在欧洲，痴呆症的总成本比所有癌症高出近 40%，表明与健康影响相比，痴呆症具有不成比例的经济影响。世卫组织估计，2000 年至 2019 年间导致伤残调整生命年增加最多的疾病是痴呆症，预计还会进一步上升。重要的是，高收入国家约 90% 的痴呆症成本来自直接非正式护理和非医疗费用，医疗费用仅占费用的六分之一左右，药物费用微不足道（见本文末尾 表 3）。这种模式与癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎截然不同，后者的医疗费用占总费用的 30-50%。如果在临床试验中观察到的 Lecanemab 在 18 个月内延缓 5 个月的进展能在临床人群中复制并维持数年，可能会节省大量成本。痴呆症的成本随着严重程度急剧增加，轻度和重度阶段之间的年差异约为 25,000 欧元。延缓进展至更严重的阶段可以降低成本并为护理人员腾出时间，但也可能只是推迟了后期更高的成本。 与癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎一样，更高的严重程度涉及增加的诊断、治疗和监测成本。考虑到这些因素，如果药价和交付成本从目前的水平大幅降低，阿尔茨海默病的单克隆抗体可能具有成本效益（见本文末尾 表 2）。然而，需要关于单克隆抗体治疗资格、反应性、长期临床效果、不良事件、生存率和相关成本的真实世界数据来证实这一点。如果能证明成本节约，家庭可能受益最大。 成本效益计算还应考虑不同的医疗保健筹资模式。在许多国家，长期护理与医疗保健分开融资。虽然长期护理支付方可能会看到好处，但按当前价格，医疗保健支付方可能会面临不可持续的影响。例如，如果像美国那样定价，Lecanemab 在欧盟的治疗成本每年可能超过 1,330 亿欧元，占欧盟药品预算的一半以上。 医疗卫生系统的能力也将面临挑战。尽管迄今为止大多数关注点都在痴呆症成本上，但患有轻度认知障碍且可能成为单克隆抗体治疗潜在候选人的患者数量是前者的两倍。至少在治疗批准的早期阶段，来自患者和家属的压力可能会压垮记忆门诊的诊断能力，而这对治疗资格至关重要。初级保健可以在适当的时候承担部分负担，这得益于与患者特殊的纵向关系、整体健康观和基于团队的护理模式。 向前迈进：阿尔茨海默病的诊断、治疗和预防 创新生物标志物：体液和 PET 具有巨大应用潜力的生物标志物是血液 NF-L，这是一种在轴突和神经元损伤期间释放的轴突细胞骨架蛋白。NF-L 是多发性硬化症中已确立的疾病监测生物标志物，也是各种疾病中神经变性的敏感测量指标。NF-L 缺乏特异性使其可能用于筛查和监测神经退行性疾病。 血浆 p-tau217 在检测 β-淀粉样蛋白病理方面与临床批准的 CSF 检测一样准确，在 tau 缠结病理方面甚至更优。p-tau217 在初级和二级医疗机构中的检测准确率超过 90%，大幅减少了初级和二级医疗中的误诊。双阈值方法可以将 CSF 和 PET 标志物的使用减少 80-85%。诊断性能随疾病阶段和预测临床概率而变化，强调了彻底的临床和认知评估的重要性。在记忆门诊中，阿尔茨海默病的高患病率导致高阳性预测值，但在初级保健中，较低的患病率降低了阳性预测值并增加了假阳性。因此，应相应调整阈值，或者将测试阳性视为风险标志物，而不是明确的诊断测试。实施情况将根据医疗保健治理模式因地区而异。 CSF MTBR-243 在疾病晚期发生变化，可能用于排除那些 tau 病理晚期、不太可能对淀粉样蛋白单克隆抗体有反应的患者。内源性片段（内源性裂解的MTBR-243）的血液浓度，单独使用或与其他 p-tau 物种（如苏氨酸 205 磷酸化 tau）联合使用，可能同时检测疾病状态和分期。世卫组织正在建立阿尔茨海默病血液检测的全球标准。 阿尔茨海默病的鉴别诊断包括路易体痴呆和帕金森病的认知障碍（由错误折叠的 α-突触核蛋白引起），以及额颞叶变性（通常由 TDP-43 和病理性 tau 异构体引起）。α-突触核蛋白和 TDP-43 常与阿尔茨海默病病理共存，并与更快的进展和更差的药物反应相关。错误折叠的 α-突触核蛋白可以通过 CSF 中的种子扩增分析（seed amplification assays）检测，准确率约为 90%。皮肤活检可能会在某些患者群体中取代 CSF 检测。血液细胞外囊泡中的 TDP-43 正在研究中，但方案需要标准化。针对 α-突触核蛋白（[18F]ACI-12589 和 [18F]C05-05，以及 [18F]SPAL-T-06）和 TDP-43（[18F]ACI-19626）的氟化 PET 示踪剂处于早期验证阶段，这将有助于了解共病病理对疾病病程和单克隆抗体反应的影响。 神经炎症，主要由于星形胶质细胞和小胶质细胞激活，可能是关键的病理生理决定因素和一个有趣的诊断靶点。靶向星形胶质细胞和小胶质细胞转位蛋白(TSPO) 的氟化 PET 示踪剂显示阿尔茨海默病中皮质信号增加。氟化 PET 示踪剂信号微弱削弱了临床实用性，一些人认为 TSPO 可能不是合适的靶点。针对反应性星形胶质细胞中 MAO-B 的较新示踪剂（[11C]deprenyl 和 [18F]SMBT-1）显示在疾病早期信号增加，与 GFAP 和 YKL-40 等星形胶质细胞激活标志物相关，但也报告了相反的发现。病理特异性放射性标记双特异性抗体允许足够的脑进入以进行 PET 成像，但面临细胞内靶点和慢动力学等挑战。 突触丢失是神经变性的一个关键特征，可以通过突触小泡糖蛋白 2A 成像，该蛋白在释放谷氨酸和 γ-氨基丁酸的神经元中表达，并广泛分布于整个大脑。[11C]UCB-J 以及临床上更适用的氟化同系物（[18F]UCB-H、[18F]Syn Ves-T1 和 [18F]SynVes-T2）已显示在预期受阿尔茨海默病神经变性影响的区域摄取减少。突触小泡糖蛋白 2A 配体是否优于已验证的神经变性生物标志物，如 [18F]氟脱氧葡萄糖-PET、[123I]-碘氟潘单光子发射 CT 和 MRI 萎缩，尚需进一步澄清。一种 CSF 突触生物标志物（YWHAG 与 NPTX2 蛋白浓度的比率）正在开发中，以预测阿尔茨海默病的认知衰退，并可能有助于识别单克隆抗体治疗启动的候选人，并可能转化为血液检测。 创新生物标志物：数字 通过被动（如智能手表）或主动（如认知测试）设备捕获，数字生物标志物能够在现实世界环境中进行连续、可扩展的数据收集，并为大规模风险分析打开大门。语音特征、移动设备使用模式（如键盘打字速度）、运动活动、瞳孔反应和个人生理数据对轻度认知障碍的检测率高达 85%。海量的收集数据需要机器学习和人工智能进行分析。 证实数字生物标志物的分析有效性之后，需要进行临床有效性（诊断准确性和对早期阶段的敏感性）和临床实用性（改善健康结果）的验证。法律（如与商业实体共享数据）、伦理（如人工智能辅助分析中可能存在的偏见）和数据保护问题（如保护敏感健康数据免受恶意方侵害）仍然是临床实施和可及性的必要条件。 开发中的药物治疗 2024 年，有 182 项针对阿尔茨海默病的随机临床试验：30% 测试疾病修饰生物制剂，43% 测试疾病修饰小分子，14% 测试认知增强剂，11% 测试神经精神药物。只有 33% 的研究产品针对 β-淀粉样蛋白和tau；其他所有产品针对不同的机制，如肠-脑轴、脉管系统、表观遗传学、昼夜节律、生长因子和激素、APOE 状态、脂质代谢、神经发生、氧化应激、蛋白质代谢、生物能量学、突触可塑性、神经递质受体、炎症和免疫。一项试验结合了抗 β-淀粉样蛋白和抗tau 单克隆抗体 (NCT05269394)。这种多样性反映了从淀粉样蛋白级联假说的决定论观点向容纳共病病理和复原力的更复杂和解释性病理生理学模型的转变。 针对有阿尔茨海默病风险的认知未受损个体 记忆门诊处理认知障碍患者（见本文末尾 图 2）。然而，13-37% 的患者在没有客观认知障碍的情况下有关于认知下降的主诉或担忧（见本系列的第一篇论文）。目前，门诊对这一不断扩大的群体策略有限。欧洲脑健康服务工作组针对认知障碍和痴呆的二级预防 (dBHS) 制定了一个患者旅程，包括排除功能性认知障碍，随后进行风险评估、风险沟通、个性化风险降低和认知增强（见本文末尾 图 2）。 风险评估评估了四类具有临床意义的风险因素：不可改变的、脑储备下降的可改变因素、血管或代谢可改变因素，以及神经退行性疾病的可改变因素（见本文末尾 图 2）。尽管对各通路之间的相互作用知之甚少，但这种分类有助于计算相关的相关风险，并将患者引导至特定的风险降低干预措施。 风险评估平衡了准确性和可行性（例如，纯音测听与耳语测试）。体质和不可改变的风险因素包括 APOE ε4 等位基因，这是散发性迟发性阿尔茨海默病的强风险因素，与脑 β-淀粉样变性密切相关。脑储备下降的可改变风险因素影响大脑通过激活替代网络、生化通路或认知策略来补偿生物损伤的能力。 血管或代谢健康的可改变风险因素包括脑微血管疾病的风险因素，神经退行性疾病的风险因素包括阿尔茨海默病病理的生物标志物（特别是可扩展的血液生物标志物，如 p-tau217），如国际工作组框架所述。需要在具有代表性的队列中进行更准确的风险估计，同时考虑对共存风险因素和关键风险调节因素（如年龄）的校正。 风险沟通应明确说明患有疾病与处于疾病风险之间的区别，使用个性化图表传达特定时间范围内的绝对风险（例如，5 年风险、10 年风险和终生风险），并讨论将群体水平数据转化为个体时的不确定性。需要更多关于对风险披露的负面心理反应及其管理的数据。 风险降低旨在减轻由血管和神经退行性通路引起的累积损伤，这些损伤受体质和不可改变的风险背景以及可改变的脑储备调节。针对血管和代谢风险因素的多领域老年认知障碍和残疾预防干预研究 (FINGER) 方案改善了处于风险中的老年人（60-77 岁）的认知功能。FINGER 类干预措施的有效性已在最近的一项美国对照试验中得到证实，并且可以通过在线辅导应用程序有效实施。针对神经退行性通路的风险降低干预措施，如抗 β-淀粉样蛋白和抗 tau 单克隆抗体，处于早期阶段。针对衰老的药物（如二甲双胍）也在研究中。通过认知训练和非侵入性脑刺激进行的认知增强可以在数周内改善注意力、执行功能和记忆力，但它们对长期认知风险的影响尚不清楚。 欧洲的几个站点（包括苏格兰阿伯丁；荷兰阿姆斯特丹；西班牙巴塞罗那；德国科隆；瑞士日内瓦；意大利蒙扎；法国巴黎；和瑞典斯德哥尔摩）正在实施dBHS 模型并测试干预措施的可行性、疗效和有效性。如果证明有效，dBHS 将需要整合到一个涉及初级保健、记忆门诊和社区服务的伦理和公平组织的预防网络中。 一级预防 二级预防策略针对阿尔茨海默病高危人群，但大多数病例实际上来自低风险人群——即所谓的预防悖论。据估计，高达 70-80% 的痴呆病例来自正常风险人群。阿尔茨海默病神经病理学的测量指标，如血浆p-tau217，尚未在这些风险模型中进行研究，应阐明阿尔茨海默病神经病理学对人群痴呆风险的贡献。 旨在进行一级预防的疗法寻求破坏阿尔茨海默病的启动并预防病理发作。此类试验具有挑战性，因为参与者通常没有症状且阿尔茨海默病生物标志物为阴性。由于阿尔茨海默病的临床前阶段较长，需要进行带有中期生物标志物结果的长期研究。使用 Remternetug（一种皮下注射的抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体）在未建立 β-淀粉样蛋白斑块病理的常染色体显性阿尔茨海默病个体中进行的 DIAN-TU 一级预防试验，是首个针对阿尔茨海默病的一级预防药物试验(NCT06647498)。其他策略包括 γ-分泌酶调节剂，其增加酶的功效，从而形成更短且不易聚集的 β-淀粉样蛋白变体，以及针对潜在遗传驱动因素（如 APOE ε4）的基因疗法。 有效的一级预防还涉及解决个人生活、工作和变老环境的行动——即痴呆的社会决定因素。这些方法可以使大部分人口受益，而无需大量的资源动员或个人行为改变，意味着良好的成本效益和增加的健康公平。 26 项人群水平的干预措施和政策有可能减少可改变的痴呆风险因素，包括财政政策（例如，对烟草、酒精和含糖饮料征税）、城市和交通规划（例如，适合步行和骑行的社区，以及更清洁的炉灶和燃料）、营销限制（例如，烟草、酒精和高度加工食品）和立法措施（例如，职业噪声保护和头盔强制令）。模型表明这些策略可能会节省成本。 结论 直到最近，阿尔茨海默病的科学和临床叙事还是错位的。研究和药物开发由淀粉样蛋白级联假说主导，但在临床上，诊断性患者旅程缺乏与该病理生理学框架相关的生物标志物，并且治疗对淀粉样蛋白驱动的变化没有影响。然而，本系列表明，特别是在高收入国家，围绕阿尔茨海默病的科学和临床叙事正逐渐变得更加一致——整合了病理生理学、诊断、治疗和预防（见本文末尾 图 3）。 许多挑战依然存在。关于什么构成阿尔茨海默病需要达成共识，类似于帕金森病和亨廷顿病的努力。这将影响阿尔茨海默病在基于人群的研究中的定义，并影响发病率和患病率估计、创新药物风险因素靶向通路的识别、试验设计、病例选择和预防策略。 本系列论文可能无法完全解释为什么阿尔茨海默病治疗比那些具有相似获益、风险和成本的其他疾病治疗受到更多的怀疑。尽管关于历史耻辱感以及公共卫生与基础研究之间脱节的推测是合理的，但大量的生物学、临床、公共卫生和药物经济学数据现在允许社区像对待任何其他可治疗和可预防的慢性疾病一样解决阿尔茨海默病难题。专家之间诚实而热烈的辩论将继续。生物标志物以及药物和非药物预防方法的进步将支持改善个人和社区认知健康及生活质量的共同目标。 附录：图表 (Appendix: Figures and Tables) 表 1：解决阿尔茨海默病难题的范式方法 以疾病为中心 (Disease centred) 以患者为中心(Patient centred) 以人群为中心(Population centred) 特点 核心目标 识别并准确测量导致认知障碍的体内机制。 满足患者需求。 改善整个人群的健康状况。 科学论述 理解疾病生物学将有助于开发疾病特异性生物标志物和疾病修饰治疗；个体的疾病修饰治疗将有助于改善人群健康。 任何改善患者生活质量的干预措施都是可以接受的，无论对其生物学效应的理解深度如何。 痴呆是一种多因素综合征，最常见于 80 岁以上的人群；通过针对大量患有痴呆或有痴呆风险的人群阶层进行干预，可以对人群健康产生重大影响。 知识来源 具有体内深度表型（临床、生物标志物、遗传学和病理学）的观察性队列，涵盖阿尔茨海默病的连续体，从临床前到认知受损阶段。 在专科护理中，知识主要来自以疾病为中心的文献；在全科医疗中，知识主要来自以人群为中心的文献。 具有人群代表性的队列。 阿尔茨海默病的定义 阿尔茨海默病是一种生物学构念；疾病由其独特的神经病理学定义；疾病始于症状出现之前；假设疾病导致症状。 阿尔茨海默病是一种临床-生物学构念；疾病始于最初的症状；诊断标签应反映医生和患者共同的叙事。 阿尔茨海默病病理在非痴呆人群中很常见，大多数痴呆患者具有混合病理；阿尔茨海默病作为一种独特的、同质的疾病实体在普通人群中很少见。 阿尔茨海默病的诊断 通过阿尔茨海默病病理的生物标志物。 通过临床评估和阿尔茨海默病病理的生物标志物。 通过临床评估；在普通人群的亚组中进行生物标志物评估以评估风险。 阿尔茨海默病的干预措施 针对阿尔茨海默病病理的药物和对症药物。 对症药物、针对阿尔茨海默病病理的药物和社会心理干预。 针对社会决定因素和预防可改变风险因素的干预措施。 抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的疗效 单克隆抗体可清除斑块，但不能消除阿尔茨海默病的病理生理过程；越早使用越有效。 单克隆抗体是一种部分有效但相关的治疗策略，有助于延缓认知缺陷和残疾的进展。 单克隆抗体在极少数特定患者中具有微小的临床效果，但社会成本巨大，这将从更有需要的人群中转移资源。 共性 阿尔茨海默病和其他认知障碍临床研究的目标 改善个人和社区的认知健康和生活质量。 同前一列。 同前一列。 共病病理的作用 阿尔茨海默病病理不能完全解释许多老年人（>85岁）的认知障碍。阿尔茨海默病病理在不发展为认知障碍的人群中很常见，且共病病理随年龄增长越来越普遍（血管病变、$\alpha$-突触核蛋白或 TDP-43 等）；尽管大量新皮质 tau 病理与认知障碍进展相关，但一定比例的阿尔茨海默病病理个体终生未发展为认知障碍；共病病理增加，认知障碍的可能性增加。 同前一列。 同前一列。 脑储备的作用 遗传、脑血管、环境和社会因素可显著调节阿尔茨海默病病理的表型表达。 同前一列。 同前一列。 生物标志物的使用 目前，除观察性或治疗性研究外，生物标志物不应在无认知障碍的人群中使用，因为尚未针对该人群批准任何治疗方法。 同前一列。 同前一列。 抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的适应症 处于轻度认知障碍或轻度痴呆阶段的阿尔茨海默病患者。 同前一列。 在税收资助的卫生系统中，这些药物不太可能被认为具有成本效益，因此不应推广。 抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的禁忌症 中度或重度阶段的患者，有医疗禁忌症或伴有脑病理的患者。阿尔茨海默病似乎不太可能是导致障碍的主要临床原因；这些患者应主要接受支持性和社会心理护理。 同前一列。 同前一列。 有认知障碍且阿尔茨海默病生物标志物阳性的人群 针对阿尔茨海默病病理的药物，包括抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体，一旦被证明有效，可用于降低新发认知障碍和痴呆的风险；适应症将取决于对共存风险因素和绝对风险的总体评估。 同前一列。 这些药物需要成为筛查计划的一部分，该计划的证据需明确符合既定的世卫组织标准，包括净人群获益和成本效益。 医疗服务提供模式 个人和社区的干预措施应协同发展，以改善总体健康和生活质量。 同前一列。 同前一列。 注：这些漫画式的描述旨在清晰区分解决阿尔茨海默病难题的不同视角。以疾病为中心、以患者为中心和以人群为中心的方法旨在帮助该领域回答复杂的问题，在这些视角内部和之间存在细微差别和异质性的观点。关于生物标志物和药物适当使用的观点基于当前知识，应随着新证据的积累而更新。关于抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体的更多信息可以在本系列的第二篇论文中找到。阿尔茨海默病病理包括脑内 β-淀粉样蛋白斑块和 tau 神经原纤维缠结的沉积 图1：单克隆抗体在阿尔茨海默病、癌症、多发性硬化症和类风湿性关节炎中的作用 （图注翻译） 所有面板均显示事件发生时间数据，托珠单抗除外，后者显示平均量表值。观察期开始时的组大小显示在每个图表的底部，托珠单抗除外。曲线取自原始出版物，并为 y 轴刻度的一致性重新绘制（由于版权规定，托珠单抗除外）。 (A) 阿尔茨海默病 (N=1795): Lecanemab vs 安慰剂。y轴：临床痴呆评定量表-全球版无进展 (%)。x轴：时间（月）。(B) 阿尔茨海默病 (N=1736): Donanemab vs 安慰剂。y轴：临床痴呆评定量表-全球版无进展 (%)。x轴：时间（月）。 (C) 早期乳腺癌 (N=3387): 1年曲妥珠单抗 vs 仅观察。y轴：无病生存率 (%)。x轴：时间（月）。 (D) 晚期肺癌 (N=305): 帕博利珠单抗 vs 化疗。y轴：无进展生存率 (%)。x轴：时间（月）。(E) 多发性硬化症 (N=1656): Ocrelizumab vs 干扰素beta-1a。y轴：扩展残疾状态量表无进展 (%)。x轴：时间（月）。 (F) 类风湿性关节炎 (N=623): 托珠单抗 (8 mg/kg) vs 托珠单抗 (4 mg/kg) vs 安慰剂。y轴：健康评估问卷-残疾指数。x轴：时间（周）。 表 2：抗 β-淀粉样蛋白单克隆抗体延缓具有临床意义的结果及严重不良事件的疗效 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病 早期乳腺癌 肺癌 多发性硬化症 类风湿性关节炎 药物特征 药物 Lecanemab Donanemab Trastuzumab Pembrolizumab Ocrelizumab Tocilizumab 每年费用(美元) 26,500 32,000 63,592 196,588 78,858 51,272 社会人口学 年龄(岁) 71* 73* 49* 65† 37* 51* 性别(女性) 52% 57% 100% 39% 66% 65% 衰退分析 量表 CDR-SB CDR-SB 无病生存期 无进展生存期 多发性硬化功能综合评分 健康评估问卷-残疾指数 每年粗进展率 0.30 0.46 NA NA 0.05 0.42 效应量 0.19 0.26 NA NA 0.20 0.25 事件发生时间分析 事件 残疾或认知障碍无进展 残疾或认知障碍无进展 无病生存 无进展生存 扩展残疾状态量表无进展 NA 随访时长(月) 18 18 24 18 24 6 治疗组事件发生率 76% 74% 86% 39% 93% NA 对照组事件发生率 68% 64% 77% 7% 89% NA 事件发生时间疗效 8% 10% 9% 32% 4% NA 需治数(NNT) 13 10 11 3 25 NA 安全性 不良事件 严重ARIA-E 严重ARIA-E 严重充血性心力衰竭 严重治疗相关不良事件 任何严重不良事件 严重感染或侵染 发生率 0.3% 1.5% 0.5% 21.4% 6.9% 3.0% 注：结果和相关指标具有疾病特异性。有关数据计算的详细信息，请参见附录 (p 2)。NA=不适用，因为没有事件发生时间分析。ARIA-E=伴有脑水肿或脑沟积液的淀粉样蛋白相关影像学异常。*平均值。†中位数。 表 3：疾病的全球负担和成本 阿尔茨海默病和其他痴呆 所有癌症 多发性硬化症 类风湿性关节炎 流行病学 中位发病年龄 (5岁分组) 75-79 65-69 30-34 50-54 全球患病率 (百万例) 57 (49-65) 85 (81-89) 1.9 (1.7-2.1) 18 (16-20) 全球发病率 (百万例/年) 9.8 (8.6-11.2) 24 (22-25) 0.06 (0.06-0.07) 1 (0.9-1.1) 寿命损失年 每新发病例 (年) 2.5 10.4 7.8 0.7 总计 (百万) 25 (6-64) 244 (229-261) 0.49 (0.47-0.51) 0.72 (0.61-0.83) 带病生存年 每新发病例 (年) 1.2 0.3 7.7 2.4 总计 (百万) 12 (8-15) 8 (6-10) 0.48 (0.34-0.63) 2.4 (1.6-3.2) 伤残调整生命年 每新发病例 (年) 3.7 10.7 15.5 3.1 总计 (百万) 36 (17-77) 252 (236-269) 1.0 (0.8-1.1) 3.1 (2.3-4.0) 欧洲疾病成本 (€) 每新发病例成本(百万) 0.21 0.07 2.05 0.37 每位患者年成本 35,772 13,948 51,543 18,265 每年总成本 (百万) 442,182 318,150 37,490 56,823 成本分布 (€) 药品 17,145 (4%) 51,165 (16%) 未说明 4,549 (8%)* 直接医疗成本 39,050 (9%) 112,853 (36%) 13,636 (36%) 24,391 (43%) 直接非医疗成本 149,330 (34%) 未包含 11,728 (31%) 未包含 生产力损失 未包含 111,949 (35%) 12,126 (32%) 18,979 (33%) 非正式护理 236,657 (54%) 42,183 (13%) 未包含 8,903 (16%) 数据为估计值（95% CI），除非另有说明。数据来自 2021 年全球疾病负担研究。由于各国以及卫生和社会护理系统的来源多样性，应谨慎解读估计值。未包含表示该成本组成部分被参考文献排除。未说明表示该成本组成部分在指定的分类级别上不可用。*仅生物治疗。 图 2：针对无认知障碍但处于风险中并在特设脑健康服务中接受测试的个体的认知障碍和痴呆二级预防患者旅程 (图表内容翻译)• 认知筛查和评估 (Cognitive screening and assessment)o 认知障碍 (Cognitive impairment) -> 记忆门诊 (Memory clinic) (认知障碍分支在本系列的第一和第二篇论文中讨论)o 无认知障碍 (No cognitive impairment)▪ 功能性认知障碍 (Functional cognitive disorder) -> 专科转诊 (Specialist referral) (功能性认知障碍分支需要适当的专科转诊)▪ 无功能性认知障碍 (No functional cognitive disorders)▪ 预防认知障碍和痴呆的脑健康服务(Brain health service for the prevention of cognitive impairment and dementia)▪ 风险评估 (Risk assessment)▪ 在准确性和可行性之间权衡的测量▪ 体质和不可改变的风险因素：年龄、APOE ε4、低教育、创伤性脑损伤、空气污染或脑萎缩 -> 基线风险 (Baseline risk)▪ 脑储备下降的可改变风险因素：听力损失、视力损失、饮酒、抑郁、社会隔离或睡眠障碍 -> 高脑储备风险 (High brain reserve risk)▪ 可改变的血管或代谢风险因素：高血压、高胆固醇、肥胖、吸烟、缺乏身体活动、糖尿病、LDL 高胆固醇血症 -> 高血管风险 (High vascular risk)▪ 神经退行性疾病的可改变风险因素：阿尔茨海默病病理（脑 β-淀粉样变性和脑 tau 病变） -> 高神经退行性风险 (High neurodegenerative risk)▪ 风险沟通 (Risk communication)▪ 绝对风险；5 年到 10 年终生风险；和个性化图表▪ 风险降低 (Risk reduction)▪ 特定风险因素干预 (Risk factor-specific interventions) -> 针对基线风险和脑储备风险▪ 针对血管风险因素的FINGER 干预 (FINGER intervention on vascular risk factors) -> 针对血管风险▪ 针对神经退行性风险的干预 (Interventions on neurodegenerative risk) -> 针对神经退行性风险 注：FINGER=预防认知障碍和残疾的老年干预研究。 图 3：诊断标准和临床路径 (图表流程翻译)• 病理生理模型 (Pathophysiological model)o 阿尔茨海默病的概率或基于复杂性的淀粉样蛋白级联假说• 诊断标准 (Diagnostic criteria)o 国际工作组 (International Working Group)o 阿尔茨海默病协会修订版 (Alzheimer's Association Revised)• 目标临床人群 (Target clinical populations)o 有认知障碍的个体 (Individuals with cognitive impairment)o 无认知障碍但处于风险中的个体 (Individuals without cognitive impairment who are at risk)• 淀粉样蛋白降低剂和其他疾病修饰剂的终点(Endpoints for amyloid-lowering agents and other disease modifiers)o 延缓认知和功能进展 (Slowing cognitive and functional progression) -> 对应有认知障碍者o 预防认知和功能障碍的发作 (Preventing the onset of cognitive and functional impairment) -> 对应无认知障碍者• 患者旅程 (Patient journey)o 诊断、预后和治疗 (Diagnosis, prognosis, and treatment)o 风险评估、风险沟通、风险降低和认知增强(Risk assessment, risk communication, risk reduction, and cognitive enhancement)• 环境 (Setting)o 传统记忆门诊 (Traditional memory clinics)o 预防认知障碍和痴呆的脑健康服务 (Brain health services for the prevention of cognitive impairment and dementia) 注：一个连贯的科学和临床叙事正在阿尔茨海默病研究中形成。淀粉样蛋白级联假说的修正版本利用了概率或复杂性的概念，更令人满意地解释了观察到的临床和生物学变异性。尽管对风险状况和疾病的构建有不同的侧重，国际工作组 2024 和阿尔茨海默病协会2024 诊断标准将这些病理生理学概念转化为实践。这些诊断标准使用淀粉样蛋白级联生物标志物来诊断认知障碍个体的阿尔茨海默病，并识别无认知障碍但有认知障碍和痴呆风险的个体。在有和无认知障碍的个体中测试疾病修饰剂时，终点是不同的。针对这两个临床群体的特定患者旅程已经可用或正在为临床护理开发。这些正在或将在特设环境中提供。