The exploration of pharmaceutically active agents and positron emission tomography (PET) tracers targeting CXCR4 has been a focal point in cancer research given its pivotal role in the development and progression of various cancers. While significant strides have been made in PET imaging with radiometal-labeled tracers, the landscape of ¹⁸F-labeled small molecule tracers remains relatively limited. Herein, we introduce a novel and promising derivative, [¹⁸F]SFB-AMD3465, as a targeted PET tracer for CXCR4. The compound was synthesized by modifying the pyridine ring of AMD3465, which was subsequently labeled with ¹⁸F using [¹⁸F]SFB. The study provides comprehensive insights into the design, synthesis, and biological evaluation of [¹⁸F]SFB-AMD3465. In vitro and in vivo assessments demonstrated the CXCR4-dependent, specific, and sensitive uptake of [¹⁸F]SFB-AMD3465 in the CXCR4-overexpressing 4T1 cell line and the corresponding xenograft-bearing mouse model. These findings contribute to bridging the gap in ¹⁸F-labeled PET tracers for CXCR4 and underscore the potential of [¹⁸F]SFB-AMD3465 as a PET radiotracer for in vivo CXCR4 imaging.

2022-07-01·International immunopharmacology

MSX-122: Is an effective small molecule CXCR4 antagonist in cancer therapy?

Review

作者: Ghasemi, Kosar ; Ghasemi, Kimia

Chemokines, a subgroup of cytokines along with their receptors, are involved in various biologic processes and regulation of a wide range of immune responses in different physiologic and pathologic states such as tissue repair, infection, and inflammation. C-X-C motif chemokine receptor 4 (CXCR4), a G-protein-coupled receptor (GPCR), has one identified natural ligand termed stromal-derived factor-1(SDF-1 or CXCL12). Evidence demonstrated that the ligation of SDF-1 to CXCR4 initiates several intracellular signaling pathways, regulating cell proliferation, survival, chemotaxis, migration, angiogenesis, adhesion, as well as bone marrow (BM)-resident cells homing and mobilization. Additionally, CXCR4 is expressed by tumor cells in blood malignancies and solid tumors. Therefore, CXCR4 is considered a potential therapeutic target in cancer therapy, and CXCR4 antagonists, including AMD3100, MSX-122, BPRCX807, WZ811, Motixafortide, TN14003, AMD3465, and AMD1170, have been employed in experimental and clinical studies to enhance cancer therapy. MSX-122 is a specific small-molecule antagonist of CXCR4/CXCL12 and the only orally available non-peptide CXCR4 antagonist with promising anti-cancer properties. Studies have shown that MSX-122 is particularly important in treating metastatic cancers and has great therapeutic potential. Accordingly, this review summarized the characteristics of MSX-122 and its effects on the CXCL12/CXCR4 axis as well as cancer therapy.

2022-06-01·Cell1区 · 生物学

Mobilization-based chemotherapy-free engraftment of gene-edited human hematopoietic stem cells

1区 · 生物学

Article

作者: Naldini, Luigi ; Canarutto, Daniele ; Nonis, Alessandro ; Albano, Luisa ; Ferrari, Samuele ; Vavassori, Valentina ; Jacob, Aurelien ; Ghaus, Sherash ; Pedrazzani, Gabriele ; Latroche, Claire ; Omer-Javed, Attya ; Fiumara, Martina ; Manzi, Maura

Hematopoietic stem/progenitor cell gene therapy (HSPC-GT) is proving successful to treat several genetic diseases. HSPCs are mobilized, harvested, genetically corrected ex vivo, and infused, after the administration of toxic myeloablative conditioning to deplete the bone marrow (BM) for the modified cells. We show that mobilizers create an opportunity for seamless engraftment of exogenous cells, which effectively outcompete those mobilized, to repopulate the depleted BM. The competitive advantage results from the rescue during ex vivo culture of a detrimental impact of mobilization on HSPCs and can be further enhanced by the transient overexpression of engraftment effectors exploiting optimized mRNA-based delivery. We show the therapeutic efficacy in a mouse model of hyper IgM syndrome and further developed it in human hematochimeric mice, showing its applicability and versatility when coupled with gene transfer and editing strategies. Overall, our findings provide a potentially valuable strategy paving the way to broader and safer use of HSPC-GT.

项与 AMD-3465 相关的新闻（医药）

2025-06-27

·靶点圈

趋化因子受体CXCR4的长文解读：揭秘靶向药物的研发现状以及在疾病治疗中的作用机制

1CXCR4的分子结构与信号通路CXCR4的分子结构CXCR4作为G蛋白偶联受体(GPCR)，由352个氨基酸组成，具有典型的七跨膜α螺旋拓扑结构，属于CXC趋化因子受体家族成员，又称CD184。图1 CXCR4的结构示意图CXCR4的表达调控CXCR4的表达受表观遗传(如启动子低甲基化、组蛋白乙酰化)、非编码RNA(如miR-340-5p、miR-588)及转录因子(如NF-κB、HIF-1α)的调控。CXCR4的结合配体CXCR4主要结合天然配体CXCL12(又称SDF-1)，有α、β、γ等多种亚型，二者结合后调控细胞迁移、免疫应答和神经可塑性。其中，α亚型在骨髓干细胞归巢和神经系统发育中起关键作用；β亚型与血管生成相关；γ亚型与癌细胞的转移密切相关。图2 CXCR4/CXCL12生物轴中的信号通路CXCR4的信号传导CXCR4与CXCL12结合后，通过G蛋白亚基(如Gαi、Gα12/13、Gβ/Gγ)激活下游通路：● PI3K/Akt通路：调控细胞存活、增殖和代谢。● PLC通路：参与细胞内钙动员和蛋白激酶C(PKC)激活。● JAK/STAT通路：调节基因转录，影响细胞增殖和免疫应答。● MAPK/ERK通路：控制细胞生长、分化和凋亡。● β-抑制蛋白(β-arrestin)通路：参与受体脱敏和内吞作用，调控信号持续时间。2CXCR4的生物学功能与病理作用CXCR4的生理功能● 免疫系统调控①免疫细胞迁移：CXCR4表达于T/B细胞、树突状细胞等表面，介导免疫细胞向感染或炎症部位的趋化运动。②HIV共受体：作为人类免疫缺陷病毒(HIV)感染免疫细胞的共受体，与CD4协同促进病毒进入细胞。● 造血与组织修复①造血干细胞(HSC)归巢：在骨髓微环境中，CXCR4/CXCL12轴维持HSC的滞留和自我更新，调控血细胞生成。②组织再生：CXCR4参与心血管和消化系统的稳态维持、伤口愈合及血管生成(如内皮细胞迁移和新生血管形成)。● 神经系统作用①神经发育：CXCR4在神经元突触前/后膜均有分布，调控神经元和神经胶质细胞的迁移，参与血脑屏障形成。②神经保护：在神经炎症(如多发性硬化)中，CXCR4信号可减轻神经损伤，促进轴突修复和神经元干细胞分化。图3 CXCR4的生理功能CXCR4的病理功能● 肿瘤进展与转移①癌症干细胞(CSCs)标记：CXCR4+细胞具有干细胞特性(自我更新、肿瘤起始能力)，与肿瘤的侵袭性密切相关。②增殖：通过CXCR4PI3K/AKT、JAK/STAT、MAPK等通路促进肿瘤细胞增殖。③血管生成：诱导VEGF表达、招募内皮祖细胞，激活血管生成相关基因，并通过激活Rac1和MMP-2/MMP-14蛋白酶，增强肿瘤细胞侵袭和血管内渗能力。④转移：促进上皮-间质转化(EMT)、细胞黏附(如整合素表达)和基质金属蛋白酶(MMPs)分泌，介导肿瘤细胞向高表达CXCL12的器官(如肺、骨髓、淋巴结)迁移，形成转移灶。● 治疗抵抗与免疫逃逸①耐药性：激活PI3K/Akt和JAK/STAT通路，上调抗凋亡蛋白(如Bcl-2)，降低化疗和放疗敏感性。②免疫抑制微环境：肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)分泌CXCL12，与癌细胞表面CXCR4结合，通过招募调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓源性抑制细胞(MDSCs)，抑制抗肿瘤免疫应答。● 预后价值CXCR4在超20种癌症(如非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、白血病等)中高表达，与肿瘤的恶性程度、转移和预后不良显著相关，包括更高的转移率、化疗抵抗和更短的生存期。图4 CXCR4的病理功能3CXCR4靶向药物类型及临床进展CXCR4靶向治疗的核心策略● 阻断CXCR4/CXCL12相互作用：通过拮抗剂阻止配体结合，抑制下游PI3K/Akt、MAPK等促癌通路，减少肿瘤细胞增殖、迁移和耐药性。● 诱导受体内吞与降解：部分抗体(如Ulocuplumab)通过促进CXCR4内吞，降低细胞表面受体水平，阻断信号传导。● 癌症干细胞(CSCs)靶向：选择性清除CSCs，减少肿瘤复发和转移。例如，肽类拮抗剂Motixafortide通过结合CXCR4，抑制CSCs的归巢和存活。图5 不同CXCR4抑制剂的作用机制小分子拮抗剂● Plerixafor(AMD3100)：首个FDA批准的CXCR4拮抗剂，双环胺衍生物，竞争性结合CXCR4，阻断CXCL12信号，用于干细胞动员。联合化疗或免疫疗法(如抗PD-1抗体)用于血液肿瘤和实体瘤。● Mavorixafor(X4P-001)：提高口服生物利用度高，可增强CD8+细胞浸润，调节肿瘤微环境免疫细胞浸润，减少心脏毒性。FDA批准用于治疗WHIM综合征，联合免疫检查点抑制剂用于肾细胞癌、黑色素瘤等。● 其他药物：Burixafor(亲和力高于Plerixafor，用于干细胞动员)、GMI-1359(双重抑制CXCR4和E-selectin，用于乳腺癌)。表1 靶向CXCR4/CXCL12轴的小分子肽类拮抗剂● T22及其衍生物：如T140、Motixafortide(BL-8040)，源自马蹄蟹蛋白，通过β-折叠结构结合CXCR4。其中，Motixafortide联合G-CSF已获批用于MM的干细胞动员，并联合免疫疗法用于胰腺癌。● POL系列：如Balixafortide(POL6326)，环肽类，用于乳腺癌、前列腺癌的临床研究，可增强化疗敏感性。单克隆抗体● Ulocuplumab(BMS-936564)：人源化IgG4抗体，通过活性氧(ROS)诱导凋亡，不依赖补体或ADCC效应。用于MM和AML，联合疗法显示响应率提升。● PF-06747143：IgG1抗体，兼具ADCC/CDC效应及细胞动员作用，用于AML、NHL。其他● 纳米抗体：如ALX-0651，双位点结合CXCR4，用于干细胞动员。● 天然产物：①海洋黄酮Penicillixanthone-A：双重抑制CXCR4/CCR5，抗HIV和肿瘤。②柴胡皂苷A：通过下调CXCR4表达，抑制乳腺癌转移。③清热活血方(QRHX)：通过抑制CXCL12/CXCR4/JAK2/STAT3通路，调控肿瘤相关巨噬细胞，用于肺癌模型。④Turmeric(姜黄)：通过下调CXCR4和STAT3，抑制多种肿瘤的增殖和转移。⑤Sinomenine(青藤碱)：通过抑制CXCR4/STAT3通路诱导骨肉瘤细胞周期阻滞和凋亡。● 适配体：NOX-A12(Spiegelmer适配体)，靶向CXCL12/CXCR4轴，用于血液肿瘤。● 抗体-药物偶联物(ADCs)：抗CXCR4抗体偶联Auristatin，选择性杀灭CXCR4+肿瘤细胞，减少对正常干细胞的毒性。● 放射性核素：如⁷⁷Lu/⁹⁰Y标记Pentixather，用于多发性骨髓瘤的内放射治疗，联合化疗显著降低肿瘤负荷。表2 CXCR4的特异性配体目录包括受体激动剂和拮抗剂联合治疗● 化疗增敏：CXCR4抑制剂与化疗药物联用，逆转肿瘤细胞对紫杉醇、阿糖胞苷等的耐药性(如Plerixafor联合化疗用于AML)。● 免疫治疗协同：通过重塑免疫微环境(如减少Tregs和MDSCs浸润)，增强PD-1抑制剂等免疫疗法的响应率(如Mavorixafor联合Nivolumab用于肾细胞癌)。靶向药物递送系统利用CXCR4介导的内吞作用，设计靶向载体，实现化疗药物或siRNA的肿瘤选择性递送。● 脂质纳米颗粒：表面修饰CXCR4配体(如SDF1α、AMD3100)，递送化疗药物(如阿霉素)、siRNA或光热剂(IR780)，用于乳腺癌、肝癌等，兼具靶向性与信号阻断双重作用。● 聚合物纳米颗粒：如PLGA纳米粒结合LFC131肽，递送索拉非尼或p53mRNA，逆转耐药并调节免疫微环境；氧化还原响应型胶束结合T22肽，共递送Venetoclax和索拉非尼，用于AML治疗。● 蛋白纳米颗粒：如T22肽修饰的多价蛋白纳米颗粒，递送化疗药物(如5-FdU、Ara-C)、毒素(如PE24、蓖麻毒素)或促凋亡蛋白，诱导肿瘤选择性焦亡，用于结直肠癌和AML的选择性杀伤。● 无机纳米粒：如金纳米粒结合抗CXCR4抗体，增强放疗敏感性。表3 CXCR4靶向药物递送系统CXCR4的诊断与预后价值CXCR4过表达与肿瘤分期、转移负荷及不良预后相关，可作为分子标志物指导患者分层和治疗监测。● ⁶⁸Ga-Pentixafor(诊断性放射性药物)：高亲和力结合CXCR4，通过PET成像可视化受体分布，肾排泄快，背景积累低。①血液系统肿瘤：对多发性骨髓瘤(MM)的诊断灵敏度远高于¹⁸F-FDGPET(93.3%vs.53.3%)，定量指标与肿瘤分期和生物标志物高度相关。在弥漫大B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤中，可提高分期准确性并指导治疗策略调整。②实体瘤：在小细胞肺癌(SCLC)、肾上腺皮质癌中摄取显著，卵巢癌、胆管癌中肿瘤/背景比(TBR)较高，但在多数实体瘤中表达异质性限制其广泛应用。③其他疾病：可用于心血管疾病(如心肌梗死)和炎症性疾病的CXCR4表达评估。● ¹⁷⁷Lu/⁹⁰Y-Pentixather(治疗性放射性药物)：通过放射性核素(如¹⁷⁷Lu、⁹⁰Y)标记CXCR4拮抗剂，精准递送辐射至肿瘤细胞，诱导凋亡并抑制微环境支持。①血液系统肿瘤：在复发难治性急性髓系白血病(AML)中，联合异基因造血干细胞移植(HSCT)可实现完全缓解；在MM中，单药治疗部分患者出现部分缓解，但总体生存率未显著提升。②实体瘤：初步研究显示对SCLC、肾上腺皮质癌有效，但因实体瘤异质性和骨髓抑制毒性，应用受限。● AMD3100衍生物：如⁶⁴Cu-AMD3465，用于CXCR4表达可视化，但肝、肾摄取较高需优化。● 荧光成像：如Cy5标记Pentixafor，用于Barrett食管的荧光内镜检测。图6 在癌症诊断和治疗中靶向趋化因子受体CXCR44CXCL12/CXCR4轴在不同疾病中的应用肿瘤● 黑色素瘤：CXCL12/CXCR4通过激活PI3K-AKT、MAPK、NF-κB等下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖、迁移、血管生成及免疫逃逸，同时通过β1整合素增强肿瘤细胞与血管内皮细胞黏附，引导肿瘤细胞向CXCL12富集的淋巴结、肝、骨等器官迁移，形成转移灶。图7 CXCL12/CXCR4在黑色素瘤中的作用机制● 白血病：CXCL12/CXCR4维持骨髓微环境黏附，在急性T细胞淋巴细胞白血病(T-ALL)中，CXCL12诱导H3K9甲基化，改变染色质构象，增强白血病细胞的核变形能力和迁移性；慢性淋巴细胞白血病(CLL)中，CXCL12/STAT3通路促进IL-10表达，抑制T细胞功能，介导免疫逃逸。此外，CXCL12/CXCR4轴通过激活STAT3，保护肿瘤细胞免受化疗诱导的凋亡。● 乳腺癌：CXCL12/CXCR4可间接诱导CyclinD1和VEGF表达，促进肿瘤增殖和血管生成。临床样本中，CXCR4与磷酸化STAT3(p-STAT3)的共表达与肿瘤大小、淋巴结转移及组织学分级呈正相关。● 肺癌：CXCL12/CXCR4通过JAK2/STAT3通路抑制顺铂诱导的肺癌细胞凋亡，临床样本中CXCL12与p-STAT3表达呈正相关，且与恶性进展相关。● 膀胱癌：癌症相关成纤维细胞(CAFs)分泌的CXCL12通过JAK2/STAT3通路诱导p62蛋白积累，抑制PD-L1的自噬降解，促进免疫逃逸。表4 癌症中针对CXCR4的治疗干预(临床试验)神经退行性疾病● 阿尔茨海默病(AD)：CXCL12/CXCR4激活NF-κB通路，促进小胶质细胞释放TNF-α，加速Aβ聚集和tau过度磷酸化，导致突触丢失，损害神经祖细胞(NPC)增殖和记忆形成。● 帕金森病(PD)：α-synuclein通过TLR4激活CXCL12/CXCR4信号，招募微胶质细胞并释放IL-1β，损伤黑质多巴胺能神经元。低浓度CXCL12通过CXCR4促进多巴胺释放(神经保护)，高浓度则通过Rac1通路诱导神经元凋亡。执行功能障碍与前额叶CXCL12/CXCR4介导的小胶质细胞活化相关。● 多发性硬化(MS)：CXCL12在MS斑块处异常分布，吸引CXCR4+免疫细胞穿越血脑屏障(BBB)，加剧脱髓鞘和轴突损伤。信息处理速度下降与CXCL12/CXCR4轴激活相关，CSF中CXCL12水平可作为疾病严重程度的生物标志物。● 肌萎缩侧索硬化(ALS)：CXCL12/CXCR4在脊髓前角运动神经元中上调，参与TDP-43蛋白聚集和应激颗粒形成，加速神经元死亡。约1/3患者伴前额叶认知障碍，与运动皮层微胶质细胞活化和CXCL12/CXCR4信号增强相关。图8 神经炎症和认知障碍图9 干细胞在神经炎症和再生中的作用和功能其他疾病● 银屑病：皮损中CXCL12和CXCR4表达升高，CXCL12+成纤维细胞招募CXCR4高表达中性粒细胞和T细胞，促进IL-17依赖性炎症和表皮增生。CXCR4阻断可改善咪喹莫特诱导的银屑病样病变，但角质形成细胞中CXCR4缺失反而加剧炎症，提示细胞类型特异性机制。● 脑损伤(弓形虫感染)：CXCL12与STAT3的mRNA表达升高，协同调控先天免疫和T细胞介导的保护性免疫，控制脑内弓形虫感染。● 心肌缺血：心脏干细胞通过旁分泌CXCL12激活STAT3，促进血管再生和心肌修复；miR-135a-5p/CXCL12/JAK-STAT轴则通过调控炎症和凋亡，减轻心肌梗死损伤。● 动脉损伤：JAK/STAT3通路诱导血管内皮细胞表达CXCL12，促进血管重塑过程中的增殖反应。● 皮肤疾病：CXCL12通过CXCR4激活真皮乳头层和外根鞘细胞的STAT3/STAT5，抑制毛发生长；在伤口愈合中，IL-10通过STAT3促进成纤维细胞合成透明质9178和VEGF，加速组织再生。● 胃炎(幽门螺杆菌感染)：cagA蛋白激活STAT3，后者与转录因子BHLHE40结合，上调CXCL12表达，促进胃黏膜CD4+T细胞浸润，加剧炎症反应。● 肾纤维化：CXCL12α/CXCR4通过JAK2/STAT3/GSK3β/β-catenin通路，抑制GSK3β活性，促进β-catenin核转位，诱导肾小管细胞纤维化；糖尿病肾病中，该轴还通过STAT3介导DPP4诱导的线粒体功能障碍。● 肝纤维化：CAFs分泌的CXCL12通过ACKR3/STAT3通路增强基质金属蛋白酶(MMP2)和VEGF表达，促进肿瘤内皮细胞迁移和血管生成。图10 CXCL12/CXCR4与STAT3通路表5 靶向CXCL12/STAT3通路的治疗药物纲要疼痛● 神经病理性疼痛：在多种神经病理性疼痛模型中，如坐骨神经损伤、糖尿病神经病变、HIV相关神经痛等，CXCL12/CXCR4轴的表达均上调。它通过激活下游信号通路、促进炎症因子(TNF-α、IL-1β)释放等机制，增强神经元兴奋性(如Nav1.8钠通道表达增加)，导致痛觉过敏和异常疼痛行为。在坐骨神经损伤模型中，损伤后CXCL12和CXCR4在背根神经节(DRG)和脊髓背角的表达上调，参与了神经病理性疼痛的发展和维持。● 炎症性疼痛：在CFA诱导的炎症性疼痛中，CXCR4基因启动子去甲基化，导致其表达升高，激活NF-κB和ERK通路，引发机械性痛敏。在慢性胰腺炎疼痛中，TLR4与CXCL12/CXCR4相互作用形成正反馈，激活星形胶质细胞和小胶质细胞，释放炎症因子，加重疼痛。● 癌症相关疼痛：在骨癌痛中，肿瘤细胞植入会诱导脊髓CXCL12表达，激活RhoA/ROCK2和CaMKII/CREB通路，增强神经元敏感性。在胰腺癌中，早期肿瘤通过CXCL12吸引施万细胞形成神经微环境，可能抑制疼痛，但晚期促进神经病理性疼痛。● 术后疼痛：以足底切口模型为例，术后脊髓背角CXCL12/CXCR4激活NF-κB和Akt，介导机械痛敏。抑制CXCR4可减少细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化，从而缓解疼痛。● 阿片类药物诱导的痛觉过敏(OIH)：CXCL12通过NMDAR(NR2B亚基)增强神经元兴奋性，导致痛觉过敏。使用CXCR4拮抗剂(如AMD3100)可降低NMDAR磷酸化，减轻痛觉过敏症状。● 复杂性区域疼痛综合征(CRPS-I)：在CRPS-I的慢性缺血疼痛(CPIP)模型中，脊髓背角CXCL12/CXCR4轴激活ERK通路，参与疼痛信号的传递。阻断CXCR4可减少c-Fos阳性染色细胞，降低胶质细胞激活，缓解机械性异常性疼痛。图11 慢性疼痛中的CXCL12/CXCR4轴的作用机制5挑战与未来方向现有挑战● 毒性与脱靶效应：小分子及抗体药物对正常组织(如肝、肾、骨髓等)的影响需通过优化靶向特异性解决(如纳米载体靶向)。● 实体瘤渗透限制：CXCR4⁺肿瘤细胞常位于基质丰富区域，纳米药物递送效率受限，需结合超声成像或微泡技术增强渗透。● 耐药性机制：长期治疗可能诱导CXCR4表达上调或信号通路代偿，需联合多靶点抑制剂(如同时阻断PI3K和CXCR4)。未来方向● 精准医学：通过⁶⁸Ga-PentixaforPET成像量化CXCR4表达，筛选高表达患者开展“篮子试验”(跨癌种治疗)。● 联合治疗策略：①免疫-靶向联合：CXCR4拮抗剂与化疗、免疫检查点抑制剂(如PD-1抗体)、TLR激动剂或、CAR-T细胞疗法或放疗联用，增强抗肿瘤免疫和敏感性，克服耐药。②双特异性分子：开发同时靶向CXCR4和其他CSC标记(如CD44、LGR5)的双抗或纳米颗粒，克服异质性。● 新型递送技术：①仿生纳米载体：模拟巨噬细胞膜的CXCR4靶向纳米囊泡，递送化疗药物并重塑免疫微环境。②智能响应型系统：pH或酶响应性纳米颗粒，在肿瘤微环境中释放药物，减少正常组织暴露。抗体发现服务 & 产品1羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场2万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体3配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com电话｜19136178673地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，小编将持续更新相关内容～参考文献Rueda A, Serna N, Mangues R, Villaverde A, Unzueta U. Targeting the chemokine receptor CXCR4 for cancer therapies. Biomark Res. 2025 May 1;13(1):68. Chen Z, Xia Y, Liu B, Fang J, Hu Q. The CXCL12/CXCR4 Axis: An Emerging Therapeutic Target for Chronic Pain. J Pain Res. 2025 May 21;18:2583-2603.Cuesta-Margolles G, Schlecht-Louf G, Bachelerie F. ACKR3 in Skin Homeostasis, an Overlooked Player in the CXCR4/CXCL12 Axis. J Invest Dermatol. 2025 May;145(5):1039-1049. Wang L, Nie F, Lu Z, Chong Y. Mechanism underlying the involvement of CXCR4/CXCL12 in diabetic wound healing and prospects for responsive hydrogel-loaded CXCR4 formulations. Front Pharmacol. 2025 Apr 16;16:1561112. Smaldone G, Di Matteo F, Castelluccio R, Napolitano V, Miranda MR, Manfra M, Campiglia P, Vestuto V. Targeting the CXCR4/CXCL12 Axis in Cancer Therapy: Analysis of Recent Advances in the Development of Potential Anticancer Agents. Molecules. 2025 Mar 20;30(6):1380. Sarallah R, Jahani S, Soltani Khaboushan A, Moaveni AK, Amiri M, Majidi Zolbin M. The role of CXCL12/CXCR4/CXCR7 axis in cognitive impairment associated with neurodegenerative diseases. Brain Behav Immun Health. 2024 Dec 24;43:100932.Dzhuzha DO. RADIOPHARMACEUTICALS BASED ON ANTAGONISTS OF CHEMOCINE RECEPTOR CXCR4 IN DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF ONCOLOGICAL DISEASES. Probl Radiac Med Radiobiol. 2024 Dec;(29):19-33. English, Ukrainian. Korbecki J, Bosiacki M, Kupnicka P, Barczak K, Chlubek D, Baranowska-Bosiacka I. CXCR4 as a therapeutic target in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2024 Nov;38(11):2303-2317. Martino EA, Bruzzese A, Labanca C, Mendicino F, Lucia E, Olivito V, Stanzione G, Zimbo A, Pozzi S, Neri A, Morabito F, Vigna E, Gentile M. Investigational CXCR4 inhibitors in early phase development for the treatment of hematological malignancies. Expert Opin Investig Drugs. 2024 Sep;33(9):915-924.Yang J, Tian E, Chen L, Liu Z, Ren Y, Mao W, Zhang Y, Zhang J. Development and therapeutic perspectives of CXCR4 antagonists for disease therapy. Eur J Med Chem. 2024 Sep 5;275:116594. Motlak M, Mathews M, Al-Odat OS, Pandey MK. Is it possible to treat melanoma by intercepting the CXCR4/CXCL12 pathway? Cytokine. 2024 Jul;179:156629.Ma Z, Zhou F, Jin H, Wu X. Crosstalk between CXCL12/CXCR4/ACKR3 and the STAT3 Pathway. Cells. 2024 Jun 13;13(12):1027.

CSCO会议

2025-03-27

·小药说药

肿瘤免疫治疗中的趋化因子：解码微环境中的“导航信号”

-01- 引言趋化因子是负责免疫细胞运输和淋巴组织发育的细胞因子亚家族。目前，据报道有50种不同的趋化因子，根据其主要蛋白质结构的前两个半胱氨酸（C）残基的位置，可分为四大类，即C、CC、CXC和CX3C趋化因子。每个免疫细胞亚群都有不同的趋化因子受体表达模式，这使得它们对趋化因子有不同的反应，并根据每个环境的特殊需要迁移。在癌症中，它们在免疫细胞迁移到肿瘤中的模式中起着关键作用，从而形成肿瘤微环境的免疫特征，通常朝向促肿瘤形成状态。此外，趋化因子可以直接靶向肿瘤微环境中的非免疫细胞，包括肿瘤细胞、基质细胞和血管内皮细胞。因此，趋化因子参与多种癌症发展过程，如血管生成、转移、癌细胞增殖、干性和侵袭性，是疾病进展的关键决定因素，对患者预后和治疗反应有很大影响。由于它们在癌细胞和免疫浸润细胞中重要的调节功能，使得趋化因子配体及其受体成为非常强大的治疗靶点。 -02- 一、趋化因子在肿瘤免疫中的作用免疫逃避和免疫抑制细胞的募集趋化因子在引导免疫细胞迁移中起着至关重要的作用，而免疫细胞迁移是启动和传递有效的抗肿瘤免疫反应所必需的。TME中的趋化因子分泌通常会发生改变，异常的趋化因子分布可促进免疫抑制的促肿瘤细胞（即Treg细胞、MDSC和TAM）分化和浸润到肿瘤中。 Treg细胞的趋化因子受体CCR4的表达高于其他CD4+T细胞，其响应CCL22，一种由TAM和原发肿瘤细胞产生的趋化因子。除了CCR4外，Treg细胞还可以表达其他能够介导其浸润TME的趋化因子受体，如CCR5或CCR10，其配体CCL28存在于TME的缺氧区域。巨噬细胞主要通过CCL2–CCR2信号通路招募到TME中。CCL2的肿瘤表达与许多肿瘤中TAM的数量相关，并且通常与患者预后不良相关。与Treg细胞一样，TAM也可以抑制肿瘤相关抗原（TAA）特异性CD8+T细胞活化。与TAM非常相似，髓源性抑制细胞（MDSC）也可以通过CCL2–CCR2信号被招募到TEM中。此外，诱导单核细胞向肿瘤募集的其他趋化因子还有CCL5、CCL7、CCL15、CXCL8和CXCL12。浆细胞样树突状细胞（pDC）是一种罕见的免疫细胞，也能抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤和基质细胞产生CXCL12，它是趋化因子受体CXCR4的配体，由pDCs表达。因此，CXCL12是pDC进入TME的关键分子。此外，CXCL12还对pDC发挥保护作用，防止其发生凋亡，延长其免疫抑制作用。肿瘤生长与进展一些研究表明，趋化因子信号系统通过不同的机制参与肿瘤生长和进展。癌细胞表达的趋化因子受体与肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤细胞和TME浸润性免疫细胞分泌的各自配体之间的相互作用可直接激活PI3K/AKT和ERK 1/2等信号通路，导致癌细胞增殖。肿瘤细胞上趋化因子受体的病理性过度表达和TME中趋化因子配体的分泌可加剧这些效应。此外，趋化因子可以通过在肿瘤细胞中产生促凋亡和抗凋亡蛋白之间的失衡，例如下调Bcl-2表达或抑制caspase-3和caspase-9激活来维持癌细胞存活，从而避免肿瘤细胞凋亡。某些免疫细胞的趋化因子募集也有助于肿瘤的发生。分泌IL-22的T辅助细胞（TH22）是TME中常见的免疫细胞亚群，已被证明通过多种途径支持肿瘤发生，特别是在结肠癌中。它们表达趋化因子受体CCR6，并向TME中存在的配体CCL20迁移，在那里它们能够通过细胞因子表达增加肿瘤细胞的干性和致瘤潜能。血管生成趋化因子及其各自的受体被认为是肿瘤血管系统的关键调节因子，在肿瘤血管生成中具有双重作用。根据N端是否存在ELR（Glu-Leu-Arg）基序，CXC趋化因子可分为两类：ELR+趋化因子和ELR−趋化因子。通过激活CXCR1和CXCR2发挥作用的ELR+CXC趋化因子，包括CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8，具有血管生成作用。相反，ELR−CXC趋化因子，如CXCL4、CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL14被认为是血管生成抑制剂。趋化因子可以通过直接与内皮细胞上的趋化因子受体相互作用作为肿瘤血管生成介质，从而改善迁移和增殖以及内皮细胞存活。此外，趋化因子还可能通过促进TME中产生血管生成因子的白细胞的募集间接发挥作用，从而增强血管生成。趋化因子还可以与其他血管生成促进剂协同作用，如血管内皮生长因子（VEGF）。另一方面，趋化因子还具有抑制肿瘤血管生成和内皮细胞增殖的活性。例如，CXCL4和CXCL10是具有血管抑制特性的趋化因子，包括抑制由成纤维细胞生长因子和VEGF诱导的血管生成以及阻止内皮细胞趋化性和增殖。此外，CXCL9、CXCL10和CXCL11与表达CXCR3的免疫细胞的相互作用可能招募具有血管抑制功能的细胞。促进转移大量研究证实了趋化因子系统在肿瘤转移中的关键作用。据报道，癌细胞上的趋化因子受体表达可以确定其转移的部位。这些转移部位产生的特异性趋化因子可以促进循环癌细胞迁移到“转移前生态位”，这为转移细胞的生长提供了有利的环境。多种趋化因子和趋化因子受体与转移有关，CXCL12/CXCR4轴代表了这一现象的关键因素，在不同的肿瘤中已证实其参与肿瘤转移。参与癌症转移的其他趋化因子的例子有CCR7，它通过与转移部位分泌的CCL19和CCL21配体相互作用，介导癌细胞向淋巴器官的迁移；CCL28是CCR3/CCR10的配体，与乳腺癌生长和转移扩散相关；CCR10/CCL27信号支持转移扩散期间黑色素瘤细胞的粘附和存活，CXCR5/CXCL13相互作用似乎支持前列腺癌的骨转移。 -03- 二、趋化因子的靶向治疗目前，临床已批准的靶向趋化因子的药物包括：抗CCR4抗体（Mogamulizumab）和CXCR4拮抗剂（Plerixafor，AMD3100），用于血液恶性肿瘤。此外，还有更多的针对不同趋化因子受体-配体轴作为癌症治疗策略的多种努力，这些治疗策略目前已表现出巨大的潜力，正处于临床开发中。 CCR1 CCR1在几种类型的癌症中过表达，并与免疫抑制细胞浸润和转移增加有关。以CCR1为靶点的大多数治疗益处来源于减少MDSC浸润，最终抑制肿瘤生长和转移。选择性CCR1拮抗剂CCX721能够通过阻断破骨细胞减少多发性骨髓瘤（MM）骨病小鼠模型中的肿瘤负担和溶骨性病变。另一项研究报告称，使用受体拮抗剂BL5923抑制CCR1可抑制未成熟髓样细胞的募集，减少转移性结肠癌，显著延长结肠癌肝转移小鼠的生存期。CCR1拮抗剂CCX9588与抗PD-L1抗体的组合已被证明是一种很有前途的治疗方法，因为它通过抑制原位乳腺癌小鼠模型中的原发肿瘤生长和肺转移产生协同抗肿瘤作用。最近，在卵巢癌的小鼠模型中，小分子CCR1抑制剂UCB35625也能够减少细胞向大网膜的迁移，而大网膜是此类癌症的优先转移部位。总的来说，这些结果表明，以CCR1为靶点是一种可行的治疗策略，可以限制转移并延缓疾病进展。 CCR2，CCL2 已证明CCL2/CCR2轴能够将免疫抑制细胞（如MDSC和促进转移的单核细胞）招募到TME中，阻断CCL2/CCR2轴已在几种恶性肿瘤中显示出抗肿瘤作用。一些研究集中于CCR2抑制剂对胰腺癌的治疗，使用口服CCR2抑制剂PF-04136309，通过在体内小鼠模型中抑制CCR2信号来靶向TAM，可提高化疗疗效、阻断转移和增加抗肿瘤T细胞反应。在转移性胰腺导管腺癌的Ib/II期试验（NCT02732938）中，该分子与Abraxane（nab紫杉醇）和吉西他滨联合使用获得了良好的结果。另一项II期临床试验评估了CCR2抑制剂与常规化疗方案FOLFIRINOX（FX）联合应用于边缘可切除或局部晚期胰腺导管腺癌患者，证实了该疗法的安全性和耐受性。值得注意的是，使用小分子CCX872抑制CCR2提高了在胰腺癌小鼠模型中抗PD-1/ PD-L1免疫疗法的治疗效果。另一项评估CCR2拮抗剂RDC018对肝细胞癌的临床前研究显示，其抑制了肿瘤生长和转移，减少了术后复发，延长了生存期。 CCL2是受体CCR2的主要配体，阻断CCL2通过增强放疗的效果和预防转移在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。然而，抗CCL2的单抗carlumab（CNTO 888）在实体瘤（NCT00992186）和转移性前列腺癌（NCT00537368）的1期和2期临床试验中，由于其无法降低CCL2血清水平，未能证明临床益处。 CCR4 CCR4除了是调节性T细胞的主要趋化因子受体，还在几种T细胞恶性肿瘤中过表达。抗CCR4抗体Mogamulizumab最初用于治疗难治性霍奇金淋巴瘤，目前在日本用于治疗复发性成人T细胞白血病，并在皮肤T细胞淋巴瘤的III期临床试验中成功提高了无进展生存率和生活质量。 Mogamulizumab是一种人源化单克隆抗体，具有一个去岩藻糖基化的Fc区域，以增强效应细胞结合，能够通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）诱导恶性T细胞消除。两项独立临床试验表明，Mogamulizumab可单独或与抗PD-1抗体Nivolumab联合安全用于晚期或转移性实体瘤的治疗。目前，还有一些其他的CCR4疗法正在开发中，包括抗CCR4 CAR-T细胞，已证明其对几种T细胞恶性肿瘤有效，以及小分子CCR4拮抗剂，能够通过防止Treg诱导提高抗癌疫苗的效力。 CCR5 抗CCR5的人源化单克隆抗体leronlimab和小分子CCR5抑制剂maraviroc和vicriviroc在几种恶性肿瘤中均显示出有希望的结果。这三种药物均能阻断免疫缺陷小鼠体内人乳腺癌异种移植物的转移，并能增强DNA损伤化疗药物对细胞的杀伤作用。Maraviroc和vicriviroc还能够在前列腺癌小鼠模型中减少全身、骨骼和大脑中的细胞转移，而Maraviroc在结直肠癌模型中限制癌相关成纤维细胞的聚集，导致肿瘤生长减少。此外，maraviroc在一项临床试验（MARACON）中显示了有希望的结果，该试验降低了对标准化疗无效的结直肠癌患者的肿瘤细胞生长，而另外两项临床试验分别评估了Pembrolizumab与maraviroc或Vicriviroc对难治性微卫星稳定结直肠癌的联合抑制作用，结果显示，延长了疾病稳定时间，生存率高于预期。目前正在对CCR5+转移性癌症患者进行其他临床试验，以评估CCR5拮抗剂与其它药物的组合。 CCR7 CCR7中和疗法在许多临床前模型中显示了有希望的结果。在前列腺癌、乳腺癌和结直肠癌模型中，通过siRNA或miRNA沉默CCR7基因表达导致转移和肿瘤生长减少。抗CCR7单克隆抗体在T细胞淋巴细胞白血病异种移植小鼠模型中显示出诱导肿瘤细胞死亡，并减少或避免中枢神经系统疾病的能力，而单链抗CCR7抗体在体外模型中成功阻止T细胞急性淋巴细胞白血病细胞通过血脑屏障。 CXCR2 CXCR2–CXCLs轴是一个重要的趋化因子，CXCR2–CXCLs轴促进肿瘤进展的机制很多，但最显著的是与中性粒细胞募集到TME和促进血管生成有关。 CXCR2的中和在各种临床前癌症模型中显示出了有希望的结果，通常作为联合治疗的一部分来规避化疗耐药性。在黑色素瘤模型中，CXCR2抑制剂Navarixin与MAPK抑制具有协同作用，而抑制剂SB225002改善了卵巢肿瘤模型中索拉非尼的抗血管生成治疗。CXCR1和CXCR2抑制剂Reparixin与5-氟尿嘧啶联合使用时，也能够改善胃癌模型中的肿瘤细胞凋亡并减少肿瘤体积。AZ13381758是一种CXCR2的小分子抑制剂，与吉西他滨联合使用时，能够减少胰腺导管腺癌模型的转移并显著延长寿命。目前，七种CXCR2抑制剂正在多项临床试验中进行研究，其中四种用于治疗转移性恶性肿瘤。其中包括用于治疗前列腺癌（2期）、头颈部鳞状细胞癌（1b/2期）和胰腺导管癌（1b/2期）的AZD5069/AZD9150；Reparixin用于治疗乳腺癌（2期）；Navarixin用于治疗前列腺癌和非小细胞癌（2期）；SX-682用于治疗III期和IV期黑色素瘤（1期）。 CXCR4 鉴于CXCR4与多种恶性肿瘤的生长和扩散具有无可争议的临床相关性，在过去十年中，已经开发出许多CXCR4靶向的肽和非肽拮抗剂。 CXCR4拮抗剂，如AMD3100和AMD3465，通过介导来自骨髓环境的肿瘤细胞的转运，增强了传统疗法的临床疗效。复发性AML患者的I/II期研究（NCT00512252）提供的数据显示，CXCR4/CXCL12轴阻断的体内疗效与令人鼓舞的缓解率之间的相关性。人源化CXCR4抗体PF-06747143在包括NHL、AML和MM在内的多种血液肿瘤模型中显示出强烈的抗肿瘤作用。在急性髓系淋巴瘤患者中进行了一项I期试验（NCT02954653），评估其安全性和耐受性，但由于主办方的原因，该试验不幸终止。最近，另一种抗CXCR4抗体ulocuplumab（BMS-936564）的Ib/II期试验（NCT01359657）证实，阻断CXCR4–CXCL12轴是安全的，并且与来那度胺和地塞米松联合治疗复发性/难治性骨髓瘤患者具有较高的应答率。 CXCR4抑制剂在实体瘤中也被证明具有重要的抗癌潜力。目前有几项临床试验正在评估CXCR4拮抗剂对胶质母细胞瘤患者的临床益处。一项I/II期试验（NCT01977677）研究了plerixafor在替莫唑胺和放射治疗后的副作用和最佳剂量，结果显示，plerixafor未观察到剂量限制性毒性，并且似乎在RT后抑制CXCL4介导的血管生成，增强了放射治疗的效果。除脑肿瘤外，AMD3465还能够预防体内乳腺癌生长和转移，而新型环肽CXCR4拮抗剂LY2510924在各种实体瘤和转移性乳腺癌临床前模型中显示出抗肿瘤活性。LY2510924在一期试验（NCT02737072）中进行试验，耐受性良好。对于HER2阴性转移性乳腺癌患者，CXCR4拮抗剂balixafortide作为单一疗法以及与其他药物联合使用的I期试验（NCT01837095）取得了有希望的初步结果。值得注意的是，CXCR4抑制也被证明能促进强烈的抗肿瘤T细胞反应。卵巢癌临床前模型中的CXCR4阻断能显著增加T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，使AMD3100治疗的小鼠具有显著的生存优势。BPRCX807是一种选择性和有效的CXCR4拮抗剂，最近在肝细胞癌小鼠模型的体外和体内试验中显示了良好的效果。 -04- 结语趋化因子是一大类协调免疫细胞运输的趋向性的细胞因子。鉴于趋化因子在肿瘤免疫反应和肿瘤生物学中发挥着的多方面作用，趋化因子网络已成为潜在的免疫治疗靶点。趋化因子受体及其配体之间存在非常复杂的相互作用，为了引入新一代基于趋化因子调节的免疫肿瘤治疗策略，迫切需要深入了解肿瘤微环境生物学以及更好的预测性临床模型。尽管面临挑战，大量针对不同趋化因子信号通路的趋化因子受体抑制剂目前正在临床前研究和临床试验中进行评估，并且与常规化疗或免疫检查点疗法结合使用时，显示出有希望的结果。因此，可以预测，在不久的将来，趋化因子受体抑制剂将用于调节TME的组成并优化患者的免疫反应，为肿瘤患者带来希望。参考资料： 1.Chemokine-Directed Tumor MicroenvironmentModulation in Cancer Immunotherapy. Int J Mol Sci. 2021 Sep; 22(18): 9804. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

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