CXCR4

2025年1月，王锐院士与中国医学科学院药物研究所胡宽教授为共同通讯于《Signal Transduction and Targeted Therapy》( IF 40.8 )期刊发表题为“Radiopharmaceuticals and their applications in medicine”的综述 这篇综述文章全面回顾了放射性药物的历史演进，也着重分析了其在肿瘤学、神经科学及其他医学领域的广泛应用，文章进一步深入探讨了新兴靶点、技术创新及面临的挑战，为放射性药物的临床转化和新药开发提供了重要的理论支持。本文做一些简要介绍，建议拜读原文： https://www.nature.com/articles/s41392-024-02041-6 01   放射性药物的重要性与发展动力          图一：放射性药物进程概述 放射性药物结合放射性核素与靶向分子，可实现疾病的精准诊断与治疗，被认为是个性化医学的重要组成部分。文章指出放射性药物的独特性体现在以下几个方面： 1、精准性与安全性：通过靶向分子递送放射性核素，放射性药物能将高能量辐射精准作用于病变区域，避免健康组织受到损伤。相较于传统的外部放疗，放射性药物可显著减少毒副作用，如骨髓抑制、口干和肾功能损伤等。 2、发展动力：从1896年贝克勒尔发现放射性到20世纪中期人工核素的发现，技术革新为核医学奠定了基础。疾病诊断从最初的肿瘤学扩展至神经退行性疾病、心血管病和炎症等领域，推动了新型药物的开发。诊疗一体化（Theranostics）模式通过同一分子实现精准诊断与治疗，是未来放射性药物研究的核心方向。 图2：元素周期表中放射性元素清单 02   放射性药物的核心要素 1. 放射性核素的分类及应用 文章对不同类型的核素进行了分类，在成像和治疗中具有独特作用： ①    α发射体（如镭-223、锕-225）：具有射程短（50-80 μm），能量高，对DNA造成不可逆损伤，适用于杀死局部肿瘤细胞的特点；临床应用代表：镭-223（[223Ra]RaCl2）是唯一FDA批准的α发射体药物，用于前列腺癌骨转移的治疗。 ②    β发射体（如钇-90、177Lu）：具有射程适中（0.05-12 mm），适合治疗较大体积的肿瘤。临床应用代表：[177Lu]Lu-PSMA-617，用于治疗前列腺癌；[177Lu]Lu-DOTA-TATE，用于神经内分泌肿瘤。 ③    伽马发射体（如锝-99m、碘-123）：主要用于SPECT（单光子发射计算机断层成像），广泛应用于多种疾病的诊断；锝-99m被认为是核医学中使用最广泛的成像核素，占SPECT成像的80%。 ④    奥格电子发射体（如碘-125）：具有射程极短（< 10 μm），专注于细胞核内靶点，对DNA有极强的破坏性，适用于精确治疗的特点 图3：已批准的放射性药物研究小结 2. 成像设备的技术发展 我们知道，从传统伽马相机到现代的PET/CT和PET/MRI，成像设备的进步显著提高了诊断的精准性和分辨率：其中PET技术主要依赖正电子湮灭生成的两束180°对向伽马射线，具有高灵敏度和高空间分辨率。而混合成像设备：如PET/CT和PET/MRI，将解剖与分子信息相结合，显著提升了诊断能力。成像类放射性药物主要涵盖肿瘤成像（46.3%）、中枢神经系统成像（20.4%）、心血管成像（14.8%）、肾脏成像（7.4%）、肺部成像（3.7%）、肝脏成像（3.7%）以及骨骼成像（3.7%）等七个领域。诊断类核药的关键难题在于其在正常组织中的非特异性摄取，这会导致靶外或非靶向病变的摄取，进而干扰精准的临床诊断。例如，在区分神经炎症与神经退行性疾病相关区域、良性前列腺炎与前列腺癌时，可能会出现诊断混淆。此外，对于某些靶点（如PSMA）表达水平较低的患者，可能会遭遇检测陷阱，而结合能力较弱的诊断剂则可能无法有效检测低表达肿瘤。因此，亟需优化假阳性和假阴性诊断模式，以提升放射性药物诊断的准确性与效率。 3. 诊疗一体化模式 诊疗一体化（Theranostics）是放射性药物领域的重要发展方向，利用同一分子先进行成像诊断，再用于治疗。 文中提到两个典型案例：[68Ga]Ga-DOTA-TATE用于神经内分泌肿瘤的PET成像，与[177Lu]Lu-DOTA-TATE组成诊疗对；[68Ga]Ga-PSMA-11用于前列腺癌成像，与[177Lu]Lu-PSMA-617共同实现精准治疗。在未来的研究中，研究目标是开发出同时具备诊断与治疗功能的多功能放射性药物，从而进一步提升个性化医疗水平。 综述回顾了具有显著临床进展或显著癌症靶向能力的有前途的肿瘤靶点及其相关的放射性药物；讨论了这些靶点在其他领域的潜在应用，例如在心血管成像中使用肿瘤特异性靶点，预测未来将实现临床应用；总结了这些靶点的药理学特征，以及对代表性放射性药物的当前研究和临床进展，并对其未来发展提供了见解；介绍了涉及肿瘤定向放射性药物靶点的临床评估放射性药物的化学结构。 图4：放射性药物在肿瘤、神经退行性疾病和心血管疾病中的应用靶点   03   放射性药物的临床应用 1. 肿瘤学应用中：首先是诊断药物：[18F]FDG作为最常用的正电子成像药物，可反映肿瘤细胞的高代谢活性，被称为“世纪分子”；[68Ga]Ga-PSMA-11广泛应用于前列腺癌的成像，显著提高了转移灶的检测灵敏度。其次是治疗药物：[223Ra]RaCl2利用其高能α粒子精准杀死前列腺癌骨转移灶；[177Lu]Lu-DOTA-TATE通过靶向神经内分泌肿瘤中过表达的SSTR，实现高效治疗。 2. 神经退行性疾病的诊断：主要包括阿尔茨海默病的诊断：[18F]Florbetapir等靶向β淀粉样蛋白的放射性药物已被FDA批准，用于阿尔茨海默病的早期诊断；[18F]Flortaucipir可特异性结合tau神经纤维缠结，是唯一用于诊断tau蛋白病变的放射性药物。 3. 心血管疾病及其他领域：心血管成像：如[13N]NH3·H2O，用于评估心肌灌注和心血流量。骨成像中[18F]NaF注射剂显著提高了恶性肿瘤骨转移的诊断准确性。 放射性药物的治疗效果是通过放射性核素产生的电离辐射实现的，这种辐射会导致DNA损伤和靶向细胞死亡。尽管对放射性药物治疗（RPT）的确切机制和独特要素了解不足，但多项研究揭示了放疗引起的辐射诱导细胞死亡所涉及的多个关键细胞过程，包括直接DNA细胞死亡、活性氧（ROS）介导的细胞死亡和免疫原性细胞死亡。 图5：放射性药物诱导细胞死亡的潜在生物学机制   04   当前挑战与未来方向 目前全球有13种治疗性放射性药物被批准，且都用于治疗癌症。早期市场上的放射性药物缺乏肿瘤特异性，安全性不足。为了提高肿瘤的吸收和滞留，新的靶向放射性核素共轭小分子、肽和抗体已经得到了很好的开发，能够更精准地将放射性核素递送至肿瘤部位，从而提高治疗效果并减少对正常组织的损伤。治疗性药物虽能延长晚期癌症患者的生存期，但在临床实践中观察到的全身毒性，如骨髓抑制、口干和肾脏损伤等，可能引发严重的副作用。其他不良影响，包括耐药性和复发的可能性，亦需加以解决。 未来研究方向主要聚焦于：①新型放射性核素：开发低成本、高效能的放射性核素，如更稳定的α发射体和改良的β发射体；②新靶点探索：如成纤维细胞活化蛋白（FAP）、整合素和CXCR4，这些靶点为多种实体瘤提供了潜在的治疗策略；③多功能药物开发：研制兼具诊断和治疗功能的药物，如基于同位素标记的双功能分子。   05   总结与展望 放射性药物作为核医学的核心工具，在精准诊断与个性化治疗中具有独特优势。随着新靶点的发现和技术创新，其应用前景广阔：其中肿瘤学将继续成为放射性药物的核心应用领域；在神经科学、心血管病学等领域的突破可能推动新药物和技术的诞生；精准治疗/诊疗一体化将真正实现“看到即治疗”的医学愿景。突破隐匿性强的疾病诊断局限，改善癌症患者预后也是放射性药物聚焦的点，未来，放射性药物的发展将在核素的生产工艺优化、靶向性提升和毒副作用控制等方面实现更大突破，为人类造福。 Ref. https://www.nature.com/articles/s41392-024-02041-6 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

2025年1月，王锐院士与中国医学科学院药物研究所胡宽教授为共同通讯于《Signal Transduction and Targeted Therapy》( IF 40.8 )期刊发表题为“Radiopharmaceuticals and their applications in medicine”的综述 这篇综述文章全面回顾了放射性药物的历史演进，也着重分析了其在肿瘤学、神经科学及其他医学领域的广泛应用，文章进一步深入探讨了新兴靶点、技术创新及面临的挑战，为放射性药物的临床转化和新药开发提供了重要的理论支持。本文做一些简要介绍，建议拜读原文： https://www.nature.com/articles/s41392-024-02041-6 01   放射性药物的重要性与发展动力          图一：放射性药物进程概述 放射性药物结合放射性核素与靶向分子，可实现疾病的精准诊断与治疗，被认为是个性化医学的重要组成部分。文章指出放射性药物的独特性体现在以下几个方面： 1、精准性与安全性：通过靶向分子递送放射性核素，放射性药物能将高能量辐射精准作用于病变区域，避免健康组织受到损伤。相较于传统的外部放疗，放射性药物可显著减少毒副作用，如骨髓抑制、口干和肾功能损伤等。 2、发展动力：从1896年贝克勒尔发现放射性到20世纪中期人工核素的发现，技术革新为核医学奠定了基础。疾病诊断从最初的肿瘤学扩展至神经退行性疾病、心血管病和炎症等领域，推动了新型药物的开发。诊疗一体化（Theranostics）模式通过同一分子实现精准诊断与治疗，是未来放射性药物研究的核心方向。 图2：元素周期表中放射性元素清单 02   放射性药物的核心要素 1. 放射性核素的分类及应用 文章对不同类型的核素进行了分类，在成像和治疗中具有独特作用： ①    α发射体（如镭-223、锕-225）：具有射程短（50-80 μm），能量高，对DNA造成不可逆损伤，适用于杀死局部肿瘤细胞的特点；临床应用代表：镭-223（[223Ra]RaCl2）是唯一FDA批准的α发射体药物，用于前列腺癌骨转移的治疗。 ②    β发射体（如钇-90、177Lu）：具有射程适中（0.05-12 mm），适合治疗较大体积的肿瘤。临床应用代表：[177Lu]Lu-PSMA-617，用于治疗前列腺癌；[177Lu]Lu-DOTA-TATE，用于神经内分泌肿瘤。 ③    伽马发射体（如锝-99m、碘-123）：主要用于SPECT（单光子发射计算机断层成像），广泛应用于多种疾病的诊断；锝-99m被认为是核医学中使用最广泛的成像核素，占SPECT成像的80%。 ④    奥格电子发射体（如碘-125）：具有射程极短（< 10 μm），专注于细胞核内靶点，对DNA有极强的破坏性，适用于精确治疗的特点 图3：已批准的放射性药物研究小结 2. 成像设备的技术发展 我们知道，从传统伽马相机到现代的PET/CT和PET/MRI，成像设备的进步显著提高了诊断的精准性和分辨率：其中PET技术主要依赖正电子湮灭生成的两束180°对向伽马射线，具有高灵敏度和高空间分辨率。而混合成像设备：如PET/CT和PET/MRI，将解剖与分子信息相结合，显著提升了诊断能力。成像类放射性药物主要涵盖肿瘤成像（46.3%）、中枢神经系统成像（20.4%）、心血管成像（14.8%）、肾脏成像（7.4%）、肺部成像（3.7%）、肝脏成像（3.7%）以及骨骼成像（3.7%）等七个领域。诊断类核药的关键难题在于其在正常组织中的非特异性摄取，这会导致靶外或非靶向病变的摄取，进而干扰精准的临床诊断。例如，在区分神经炎症与神经退行性疾病相关区域、良性前列腺炎与前列腺癌时，可能会出现诊断混淆。此外，对于某些靶点（如PSMA）表达水平较低的患者，可能会遭遇检测陷阱，而结合能力较弱的诊断剂则可能无法有效检测低表达肿瘤。因此，亟需优化假阳性和假阴性诊断模式，以提升放射性药物诊断的准确性与效率。 3. 诊疗一体化模式 诊疗一体化（Theranostics）是放射性药物领域的重要发展方向，利用同一分子先进行成像诊断，再用于治疗。 文中提到两个典型案例：[68Ga]Ga-DOTA-TATE用于神经内分泌肿瘤的PET成像，与[177Lu]Lu-DOTA-TATE组成诊疗对；[68Ga]Ga-PSMA-11用于前列腺癌成像，与[177Lu]Lu-PSMA-617共同实现精准治疗。在未来的研究中，研究目标是开发出同时具备诊断与治疗功能的多功能放射性药物，从而进一步提升个性化医疗水平。 综述回顾了具有显著临床进展或显著癌症靶向能力的有前途的肿瘤靶点及其相关的放射性药物；讨论了这些靶点在其他领域的潜在应用，例如在心血管成像中使用肿瘤特异性靶点，预测未来将实现临床应用；总结了这些靶点的药理学特征，以及对代表性放射性药物的当前研究和临床进展，并对其未来发展提供了见解；介绍了涉及肿瘤定向放射性药物靶点的临床评估放射性药物的化学结构。 图4：放射性药物在肿瘤、神经退行性疾病和心血管疾病中的应用靶点   03   放射性药物的临床应用 1. 肿瘤学应用中：首先是诊断药物：[18F]FDG作为最常用的正电子成像药物，可反映肿瘤细胞的高代谢活性，被称为“世纪分子”；[68Ga]Ga-PSMA-11广泛应用于前列腺癌的成像，显著提高了转移灶的检测灵敏度。其次是治疗药物：[223Ra]RaCl2利用其高能α粒子精准杀死前列腺癌骨转移灶；[177Lu]Lu-DOTA-TATE通过靶向神经内分泌肿瘤中过表达的SSTR，实现高效治疗。 2. 神经退行性疾病的诊断：主要包括阿尔茨海默病的诊断：[18F]Florbetapir等靶向β淀粉样蛋白的放射性药物已被FDA批准，用于阿尔茨海默病的早期诊断；[18F]Flortaucipir可特异性结合tau神经纤维缠结，是唯一用于诊断tau蛋白病变的放射性药物。 3. 心血管疾病及其他领域：心血管成像：如[13N]NH3·H2O，用于评估心肌灌注和心血流量。骨成像中[18F]NaF注射剂显著提高了恶性肿瘤骨转移的诊断准确性。 放射性药物的治疗效果是通过放射性核素产生的电离辐射实现的，这种辐射会导致DNA损伤和靶向细胞死亡。尽管对放射性药物治疗（RPT）的确切机制和独特要素了解不足，但多项研究揭示了放疗引起的辐射诱导细胞死亡所涉及的多个关键细胞过程，包括直接DNA细胞死亡、活性氧（ROS）介导的细胞死亡和免疫原性细胞死亡。 图5：放射性药物诱导细胞死亡的潜在生物学机制   04   当前挑战与未来方向 目前全球有13种治疗性放射性药物被批准，且都用于治疗癌症。早期市场上的放射性药物缺乏肿瘤特异性，安全性不足。为了提高肿瘤的吸收和滞留，新的靶向放射性核素共轭小分子、肽和抗体已经得到了很好的开发，能够更精准地将放射性核素递送至肿瘤部位，从而提高治疗效果并减少对正常组织的损伤。治疗性药物虽能延长晚期癌症患者的生存期，但在临床实践中观察到的全身毒性，如骨髓抑制、口干和肾脏损伤等，可能引发严重的副作用。其他不良影响，包括耐药性和复发的可能性，亦需加以解决。 未来研究方向主要聚焦于：①新型放射性核素：开发低成本、高效能的放射性核素，如更稳定的α发射体和改良的β发射体；②新靶点探索：如成纤维细胞活化蛋白（FAP）、整合素和CXCR4，这些靶点为多种实体瘤提供了潜在的治疗策略；③多功能药物开发：研制兼具诊断和治疗功能的药物，如基于同位素标记的双功能分子。   05   总结与展望 放射性药物作为核医学的核心工具，在精准诊断与个性化治疗中具有独特优势。随着新靶点的发现和技术创新，其应用前景广阔：其中肿瘤学将继续成为放射性药物的核心应用领域；在神经科学、心血管病学等领域的突破可能推动新药物和技术的诞生；精准治疗/诊疗一体化将真正实现“看到即治疗”的医学愿景。突破隐匿性强的疾病诊断局限，改善癌症患者预后也是放射性药物聚焦的点，未来，放射性药物的发展将在核素的生产工艺优化、靶向性提升和毒副作用控制等方面实现更大突破，为人类造福。 Ref. https://www.nature.com/articles/s41392-024-02041-6 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

准确预测药物-靶点相互作用（DTI），特别是准确预测新的靶点或药物的相互作用，对于加速药物发现至关重要。预训练语言模型（PLM）和多模态学习的最新进展，为利用大量未标记的分子数据和整合来自多模态的互补信息来增强DTI预测，提供了新的机会。 2024年11月21日，北京大学王劲卓老师团队在Bioinformatics上发表文章Accurate and transferable drug–target interaction prediction with DrugLAMP。 作者提出了DrugLAMP（pretrained Language model-Assisted Multi-modal Prediction for drug-target interaction，通过多模态预训练语言模型进行药物-靶点相互作用预测）。DrugLAMP是一个基于预训练语言模型（PLM）的多模态框架，集成了PLM和传统特征提取器提取的分子图和蛋白质序列特征。作者引入了两个新的多模态融合模块：(i)口袋引导共同注意力（PGCA），它使用蛋白质口袋信息来指导对药物特征的注意机制；（ii）配对多模态注意力（PMMA），它使药物和蛋白质特征之间的有效跨模态相互作用成为可能。这些模块一起工作以增强模型捕捉复杂药物-蛋白质相互作用的能力。此外，对比化合物-蛋白质预训练（2C2P）模块通过调整模式和条件之间的特征，增强了模型对现实世界场景的泛化。实验证明了DrugLAMP的性能超越了现有方法。 如图1所示，以药物-靶点对为输入，DrugLAMP的总体框架如图1a所示。首先，作者利用图卷积网络（GCN）、1D卷积神经网络和两个PLM对输入分子图和目标蛋白序列进行编码。然后，使用编码的蛋白质口袋嵌入，作者通过图1b中的共同注意机制PGCA筛选提取的分子特征输出。随后，DrugLAMP通过图1c所示的PMMA模块进行多模态融合。PMMA模块输出一个联合特征，该特征结合了多模态相互作用及其各自的特征，然后由随后的多层感知器将其转换为预测的药物-靶点相互作用分数。为了增强DrugLAMP在真实药物发现场景中准确预测DTI的稳健性，作者引入了一个称为2C2P模块的额外组件（图1d）。除了跨模态对比学习外，该模块还集成了药物和蛋白质的自监督学习技术。前者保证了不同编码方法（特征提取器和PLM）之间特征空间的一致性，从而通过无标签预训练增强了模型的泛化能力。后者将药物和蛋白质之间的关系分为锚定样本、阳性样本和阴性样本，有效地分离了不相互作用的子样本，同时最大限度地聚集了已知相互作用的阳性样本。 图1 DrugLAMP结构图 ESM-2是一种通用的蛋白质语言模型，对于ESM-2的输入序列，作者根据以下生物学事实反复填充输入序列：药物可能只结合约占10-20%的蛋白质上的特定位点并发挥作用。使用重复序列可以增强用药物序列计算每个蛋白质位点序列的潜力，模拟每种可能的结合模式，从而获得更好的匹配结果。作者首先在原蛋白序列上加上前后间隙零。然后，作者在固定的输入长度内尽可能多地重复这个填充序列。最后，作者在末尾附加零，以实现所有输入的均匀长度。这种方法增加了捕获实际结合位点的可能性，并提供了更全面的蛋白质结构视图。 由于药物通常与蛋白质序列的特定片段结合形成“蛋白质口袋”。为了充分利用这种先验知识，作者进行口袋操作，在序列的连续片段上标记，包含来自ESM-2的嵌入。该过程包括将蛋白质序列划分为每个9个氨基酸的重叠片段（基于典型的结合口袋大小），使用ESM-2提取每个片段的特征，然后对这些片段特征进行平均操作，以获得每个口袋的单个向量表示。 蛋白质特征提取器包括三层1D卷积层，将蛋白质序列转换为潜在特征空间内的矩阵表示。所得矩阵的每一行表示氨基酸的特征。根据词嵌入的概念，作者最初创建了一个查找表，其中所有类型的氨基酸作为键。通过引用这个查找表，每个重复的蛋白质序列可以初始化为相应的特征矩阵，输入到由卷积层组成的一维蛋白质特征提取器中，提取蛋白质的局部亚结构模式。通过逐渐增大卷积核，特征提取器可以学习到蛋白质的多尺度局部片段特征。之后进行口袋过程，1D卷积将蛋白质序列视为重叠的多聚氨基酸序列，以分层的方式捕获由3-、6-和9-聚片段组成的残基水平特征。 ChemBERTa-2是基于SMILES的PLM。它使用了来自PubChem的多达7700万个药物分子，并通过自监督学习训练构建了一个适合化学分子机器学习的基本模型。为了获得药物分子的嵌入，作者利用ChemBERTa-2，它基于药物的SMILES序列对其进行编码。为了确保药物长度的一致性，作者修剪了过长的药物，并用零填充了不够长的分子。这就产生了经过修剪的输入药物SMILES，和适合批量训练的药物化合物的特征来进行变换。 对于药物特征提取器，为了有效地利用药物原子之间的连接特性，作者对修剪后的SMILES进行了变换，转化为相应的二维分子图，初始化了其中的每个原子节点。每个原子分配一个由整数组成的向量，代表来自8个领域的不同信息：原子类型、原子度、隐式氢原子数、总氢原子数、形式电子数、自由基电子数、原子杂化和芳香性。为了确保不同分子图大小的一致性，作者为小于规定大小的分子构建了用0填充的虚拟节点，从而得到节点特征矩阵。对每个图应用一个线性变换，将节点特征矩阵内的整数特征转换为实连续值，变换后的矩阵作为药物特征提取器的输入。 药物特征提取器由三层GCN组成，有效地适应了图中药物的结构信息⁠。GCN是一个将卷积运算扩展到图数据结构的神经网络。具体来说，GCN首先对邻域内所有原子的特征向量进行聚类运算，得到“消息”，然后更新原子特征。邻域是由原子参与的化学键来定义的。提取器的三层GCN结构使DrugLAMP能够捕获不同尺度的分子亚结构信息。 由于蛋白质序列和药物SMILES数据之间的数据异质性，现有的DTI方法往往无法捕获药物-蛋白质相互作用的生物学细节。这些方法通常依赖于简单的连接或融合后技术。为了解决这一限制，作者提出了一种更复杂的特征聚合策略，直接模拟成对药物-蛋白质标记级特征之间的相互作用，而不管这些特征是来自预训练模型还是特征提取器。模拟作为视觉问答问题中关联图像和文本嵌入的标准注意力机制，作者设计了PGCA，如图1b所示。由于蛋白质的结合口袋在体积尺度上远大于药物分子，PGCA利用蛋白质的口袋嵌入来引导药物分子特征的聚集，是一种粗糙的聚类口袋引导药物特征嵌入。作者假设使用相同方法获得的特征可能具有相似的特征。因此，融合使用相同方法获得的药物-蛋白质对的特征可以更好地捕获药物与蛋白质之间的匹配信息。 PGCA模块使用蛋白质口袋信息来指导药物特征的注意机制。它首先根据蛋白质口袋嵌入和药物原子嵌入之间的相似性计算注意力权重。然后使用这些权重来创建药物原子特征的加权和，有效地突出药物分子中与特定蛋白质口袋相互作用最相关的部分。在PGCA过程中，作者基于特征提取方法进行特征融合。为了使模型专注于更有价值的信息，作者应用了多头注意力。 如图1c所示，PMMA模块方法是一个多模态注意力融合模块，融合药物-蛋白对比对后的混合特征。为了考虑预训练模型表示的一般性质和特征提取器的特定特征，使用注意力机制来加权两者的特征表示，特别是强调训练数据中药物或蛋白质的浅表示之间的差异。由于假设使用不同方法获得的特征可能有其独特的优势，因此作者采用更克制的融合方法，即在保持不同方法获得的特征的唯一性时，扩展学习空间，通过注意力机制获得最终特征，对两种不同PLM得到的特征进行了对称计算，将PLM的泛化能力与提取器的特异性结合起来，从而产生最终的特征集。 如图1d所示，2C2P模块通过多尺度对比学习增强了DrugLAMP的泛化能力。该模块利用自监督学习技术从蛋白质序列和药物化合物中捕获有意义的表示，同时跨模式对齐这些表示。结合对比学习的基本原理有三个方面：(i)它可以从未标记的数据中学习，这在标记数据稀缺的药物发现中特别有价值；（ii）它有助于区分相互作用和非相互作用的药物-蛋白质对；（iii）它鼓励学习对不相关变换不变的表示，提高模型的鲁棒性和泛化。 作者将DrugLAMP与一些具有代表性的方法进行了比较。表1中，括号中的数分别表示ROC曲线和PR曲线下的面积，越大越好。DrugLAMP在三个数据集上都超越了现有方法，完整的DrugLAMP比去除2C2P的DrugLAMP表现更好。 表1 与其他方法对比 作者设计了消融实验来验证模型设计的有效性。作者对DrugLAMP的各种模块和多模态范式在Human数据集上进行了消融研究，证实了它们对模型出色性能的贡献，详见表2。作者将DrugLAMP与6种消融模型进行比较。首先，作者研究了一个排除对比损失的消融模型（消融I (w/o 2C2P)）。随后，作者开发了消融II （w/o PGCA）来说明口袋结构信息的融合使得模型性能增强。此外，作者调整了多模态输入以去除PLM，并在使用相同的特征提取器的同时引入了消融III （w/o PLM）。作者还试图消除特征提取器作为消融IV （w/o FE）的一部分。此外，作者进行了消融V （w/o repeat）来说明重复蛋白质序列的重要性，以及消融VI （w/o PMMA）来反映不同提取方法融合特征对模型性能的贡献。 表2 消融实验 作者还进行了案例分析。如图2所示，3ODU是一种描述CXCR4趋化因子受体（G蛋白偶联）与小分子拮抗剂IT1t复合物的结构，在癌症治疗中起特定作用。对于IT1t，两个环己烷环紧密地占据小的子口袋（图2d），与CXCR4建立接触（图2a）。IT1t的原子22-24和15-17在药物注意力分析中具有较高的权重，表明它们暴露于溶剂中（图2b）。原子26和原子5也受到了模型强烈的关注（图2c），这与实际的相互作用是一致的（图2a）。 8FQX是由CA II（最普遍的碳酸酐酶异构体）和配体3g组成的结构。CA的失调与包括癌症在内的许多疾病有关，刺激了CA抑制剂（例如3g）的发展，这是一个广泛研究的课题。对于3g，原子14、16、19和20暴露于配体（图2e），并且已经由DrugLAMP预测（图2f）。3g还通过原子18与H64共享一个氢键，这是模型捕获的一个关键相互作用点（图2gh）。 图2 案例分析 在这项研究中，作者引入了DrugLAMP，一个将多模态信息融合用于DTI预测的框架。DrugLAMP使用先进的分子预训练语言模型ChemBERTa-2和蛋白质预训练语言模型ESM-2来增强DTI配对数据训练的分子图网络和蛋白质特征提取器，使用基于注意力机制的模态融合模块PMMA和PGCA，通过顺序融合四种输入模态来有效管理DTI问题的多模态特性。此外，为了适应计算机模拟药物发现的真实场景，作者设计了2C2P模块，实现多尺度水平的有效对比。实验证明，DrugLAMP能够准确预测真实场景下DTI的结合。虽然作者使用ESM-2和ChemBERTa-2作为提取嵌入的PLM，但DrugLAMP框架适用于任何能够提取丰富信息的高级PLM，从而在未来能够整合PLM的最新进展。 参考文献 Luo et al. Accurate and transferable drug–target interaction prediction with DrugLAMP. Bioinformatics. 2024 --------- End --------- 感兴趣的读者，可以添加小邦微信加入读者实名讨论微信群。添加时请主动注明姓名-企业-职位/岗位或姓名-学校-职务/研究方向。