CXCR4

03月29日的《热心肠日报》，我们解读了 15 篇文献，关注：超加工食品，IBS，膳食碳水化合物，致病菌定植，口腔菌，益生菌，饮食-菌群互作，知易生物，BMS，Endostart，新光维医疗，农夫山泉。 ​​ 该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。 设计更加健康和可持续的超加工食品（综述） Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety——[14.8] ① 本综述描述了超加工食品（UPFs）的概念、与慢性疾病之间的关联以及改善其健康性和可持续性的潜在策略；② 文章指出UPFs的消费与肥胖、糖尿病等慢性疾病有关，原因包括挤占了整体食物摄入、高能量密度、缺乏植物化学物、包装化学物质污染、过度可口、有害添加剂、消化吸收快以及存在有毒反应产物；③ 此外，文章提出了减少能量密度、平衡营养成分、强化营养、增加饱腹感、调节咀嚼和消化特性、重新设计食物结构和精准加工等改进UPFs的策略；④ 尽管需要通过严格的科学研究来证明这些改进策略的有效性，但文章认为改良和重新设计许多UPFs以提高其健康性和可持续性是可能的。 【原文信息】 designing healthier and more sustainable ultraprocessed foods 2024-03-22 , doi: 10.1111/1541-4337.13331 摄入过多超加工食品增加肠易激综合征风险 Clinical Gastroenterology and Hepatology——[12.6] ① 首都医科大学附属北京友谊医院朱圣韬与团队发表前瞻性队列研究，探讨了超加工食品消费与肠易激综合征（IBS）长期患病风险之间的关联；② 本研究纳入17万余参与者，他们平均超加工食品消耗量为总饮食的21.0%，在平均随访11.3年中，共发现2690例新发IBS病例；③ 每增加10%的超加工食品消费，IBS的风险增加8%；④ 与超加工食品消费最低四分位数相比，最高四分位数的消费者患IBS的风险增加19%；⑤ 本研究结果表明，较高的UPFs消费量与IBS事件风险增加有关，并具有显著的剂量反应关系。 【原文信息】 Ultra-Processed Food Consumption and Long-Term Risk of Irritable Bowel Syndrome: A Large-Scale Prospective Cohort Study 2024-03-21 , doi: 10.1016/j.cgh.2024.01.040 膳食碳水化合物调节肺炎克雷伯菌的肠道定植和播散 Journal of Clinical Investigation——[15.9] ① 肺炎克雷伯菌是存在于上呼吸道和胃肠道的条件致病菌，缺乏膳食纤维的配方饮食（如全肠内营养）促进人类受试者肠道中肺炎克雷伯菌的生长；② 在小鼠模型中，膳食纤维可提高小鼠肠道微生物多样性，进而抑制肺炎克雷伯菌的定植；③ 此外，膳食纤维可减轻肠炎并减少肺炎克雷伯菌播散到血液和肝脏；④ 碳源（简单碳水化合物）而非氮源是肺炎克雷伯菌在小鼠肠道中定植的主要限制因素；⑤ 膳食简单和复杂碳水化合物对肺炎克雷伯菌的肠道定植和传播具有关键作用，简单碳水化合物（如乳果糖）可促进其生长，而复杂碳水化合物（如膳食纤维）则可抑制其定植，针对膳食干预可能为预防高风险患者肺炎克雷伯菌感染提供策略。 【原文信息】 Dietary carbohydrates regulate intestinal colonization and dissemination of Klebsiella pneumoniae 2024-03-21 , doi: 10.1172/JCI174726 Lancet子刊：金黄色葡萄球菌的定植和去定植（综述） Lancet Microbe——[38.2] ① 金黄色葡萄球菌是导致人类感染相关死亡的主要原因之一，由于其对抗生素的广泛耐药性，预防金黄色葡萄球菌感染的关键策略是去定植；② 金黄色葡萄球菌的主要定植部位包括鼻咽部、肠道、皮肤等，肠道可能是主要的定植部位和储存库；③ 去定植策略包括使用抗生素和抗菌剂，但存在争议和缺陷，包括耐药性的产生和破坏正常菌群；④ 一些新的去定植策略正在研究中，包括使用特定的噬菌体、细菌素和益生菌，这些策略更加特异，对正常菌群的影响较小；⑤ 尽管金黄色葡萄球菌被认为是人体正常菌群的一部分，但其定植与感染风险增加相关，去定植对预防感染有一定效果，但相关策略仍需改进。 【原文信息】 Staphylococcus aureus colonisation and strategies for decolonisation 2024-03-19 , doi: 10.1016/S2666-5247(24)00040-5 口腔牙龈卟啉单胞菌加速胰腺癌发展 Gut——[24.5] ① 牙龈卟啉单胞菌可从小鼠口腔迁移到胰腺，并在人类胰腺内上皮内瘤病变中检测到；② 反复给予野生型C57BL/6小鼠牙龈卟啉单胞菌可诱导胰腺腺泡-导管化生（ADM），并改变胰腺内微生物组成；③ 在Kras突变小鼠中，牙龈卟啉单胞菌加速了胰腺内上皮内瘤向胰腺导管腺癌的进展；④ 在体外实验中，牙龈卟啉单胞菌感染诱导了腺泡细胞ADM标记物SOX9和CK19的表达，并且细胞内牙龈卟啉单胞菌保护胰腺导管腺癌细胞免受营养应激引起的活性氧化物的细胞死亡；⑤ CXCR4是牙龈卟啉单胞菌在胰腺导管腺癌细胞上的受体。 【原文信息】 Oral bacteria accelerate pancreatic cancer development in mice 2024-01-17 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-330941 华南理工大学：益生菌发酵草药-功能性食品的新宠（综述） Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety——[14.8] ① 药食同源（Medicine Food Homology，MFH）是指一些食物本身也是药物，研究表明许多MFH可以通过肠道菌群的转化而产生生物活性，因此益生菌发酵MFH成了研究的热点，华南理工大学吴虹团队发表综述对该领域进行了探讨；② 在益生菌发酵MFH（如丁香、肉桂、罗汉果等）的过程中，其代谢会改变MFH，增加其活性成分、降解毒素和抗营养因子并改善其风味；③ 而MFH为益生菌的生长提供了物质基础，促进了其代谢产物的产生；④ 益生菌发酵MFH具有抗菌、抗氧化、抗炎、抗神经退行性疾病、皮肤保护和调节肠道微生物组的健康益处；⑤ 但同时由于MFH来自经济作物，会受到杀虫剂和化肥的污染，而益生菌发酵过程则可能产生霉菌毒素。 【原文信息】 Probiotic-fermented edible herbs as functional foods: A review of current status, challenges, and strategies 2024-02-20 , doi: 10.1111/1541-4337.13305 东南大学：益生菌的肠道输送新进展（综述） Advanced Materials——[29.4] ① 近期东南大学生物科学与医学工程学院吴富根团队发表综述，总结了肠道传递益生菌的材料、策略和应用，重点讨论了益生菌包埋策略的进展和工程益生菌的治疗应用；② 肠道传递益生菌面临存活和定植问题，采用生物膜、脂质、纳米涂层等方法封装益生菌可提高其在肠道中的存活率；③ 合成生物学的进展为高效、有目的地设计和操纵益生菌创造了新机会；④ 当前益生菌肠道递送仍存在一些挑战，如益生菌种类选择、封装材料安全性、评价体系不完善等，未来需要加强益生菌基因组学研究，开发高效安全的递送系统，以推动益生菌在临床上的应用。 【原文信息】 Intestinal Delivery of Probiotics: Materials, Strategies, and Applications 2024-01-21 , doi: 10.1002/adma.202310174 “益生菌城市”：一种更健康的城市生态系统 Trends in Biotechnology——[17.3] ① 本文探讨了微生物科学与整合生物设计相结合，旨在通过创建“益生菌城市”来应对城市生态系统退化和人类疾病的挑战；② 接种枯草芽孢杆菌的新型陶瓷和混凝土材料，可以限制建筑环境中抗菌素耐药性的传播，而接种沙箱等城市材料可以支持免疫调节；③ 微生物接种剂促进生物多样性和生态系统，在绿色屋顶、蜜蜂益生菌、城市林业和生物修复应用中战略性地使用微生物接种剂，可以打造更健康、更有弹性的城市生态系统；④ 生物集成材料具有对抗超级细菌和修复污染的潜力，而在景观材料中接种微生物群可以促进人体免疫调节和生物多样性绿色基础设施，打造“益生菌城市”。 【原文信息】 Probiotic Cities: microbiome-integrated design for healthy urban ecosystems 2024-02-16 , doi: 10.1016/j.tibtech.2024.01.005 短期补充蔓越莓提取物对人体肠菌有何影响？ NPJ Biofilms and Microbiomes——[9.2] ① 通过充分表征市售蔓越莓提取物的酚类和寡糖含量，并评估其对28名人类受试者肠道微生物群的影响；② 仅四天后，富含酚和寡糖的蔓越莓提取物就诱导出强烈的双歧杆菌作用，同时增加了几种产生丁酸盐的细菌（例如梭菌属和Anaerobutyricum）的丰度；③ 蔓越莓提取物也会导致血浆和粪便中短链脂肪酸比例的变化，表现为乙酸比例下降，而丁酸比例上升；④ 基于肠菌变化将受试者分层，发现具有普氏菌属特征的个体在补充蔓越莓提取物后粪杆菌属的增加尤为显著。 【原文信息】 Short term supplementation with cranberry extract modulates gut microbiota in human and displays a bifidogenic effect 2024-03-06 , doi: 10.1038/s41522-024-00493-w 肠道菌群的暂时变异与饮食模式间有何关联？ American Journal of Clinical Nutrition——[7.1] ① 纳入444名参与者，通过一年期观察发现特定饮食模式与肠道菌群的多样性变化相关；② 识别到91个细菌属的时间内类相关系数（ICC）大于0.5，表明这些细菌在一年内具有相对稳定的存在；③ 识别出以拟杆菌属、普氏菌属和瘤胃菌科为主导的三个细菌群，这些群体的饮食指数遵循度不同；④ 高度遵循北欧、地中海和植物性饮食模式的人群，其肠道中富含多种纤维降解特性的细菌，而那些与不良健康结果相关的细菌丰度较低；⑤ 结果表明，特定的饮食习惯可以显著影响肠道微生物组成，为通过饮食改善肠道健康提供了依据。 【原文信息】 Temporal gut microbiota variability and association with dietary patterns: from the one-year observational DCH-NG MAX study 2024-01-30 , doi: 10.1016/j.ajcnut.2024.01.027 活菌药公司「知易生物」完成近亿元C轮首期融资 ① 近日，广州知易生物宣布完成了近亿元人民币C轮首期融资，本轮融资由粤科金融领投、爱瑞投资跟投；② 融资主要用于推进知易生物活菌药物SK08的3期临床试验开发；③ SK08是国内进展最快的活菌药物，用于治疗腹泻型肠易激综合征（IBS- D）；④ 此外，公司另一项用于化疗相关性腹泻的原创品种SK10，其美国1期临床也已完成。 【原文信息】 知易生物完成近亿元C轮首期融资，加速临床 III期管线推进 2024-03-28 , 知易生物 BMS Opdivo+Yervoy组合一线治疗结直肠癌获优先审评 ① 3月27日，国家药监局药品审评中心官网显示，百时美施贵宝（BMS）的纳武利尤单抗（Opdivo）+伊匹木单抗（Yervoy）双重免疫治疗组合拟纳入优先审批；② 该组合用于一线治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者；③ CheckMate-8HW研究结果显示，该组合可使患者疾病进展或死亡风险降低79%；④ Opdivo+Yervoy的安全性与之前数据一致，可控且无新的安全信号。 【原文信息】 Opdivo+Yervoy组合拟优先审评，一线治疗结直肠癌 2024-03-27 , 医药魔方Info Endostart磁导航球囊产品Endorail获得FDA批准 ① 近日，Endostart公司宣布，旗下磁导航球囊产品Endorail获得FDA 510（k）许可；② 在肠镜检查或者肠镜手术过程中，结直肠会存在挠曲或环结现象，肠镜一般很难通过环结区域；③ Endorail可辅助肠镜通过环结区域，快速完成结直肠诊断或者治疗，从而提高结肠镜检查的效率和安全性；④ 2023年，Endostart公司在多地进行的临床试验证实，Endorail在完成困难结肠镜检查中具有高安全性和有效性。 【原文信息】 Endostart receives FDA clearance for Endorail product to optimise colonoscopy procedural outcomes 2024-03-27 , Med-Tech 新光维医疗宣布与波士顿科学达成战略合作 ① 近日，新光维医疗科技（苏州）股份有限公司（简称“新光维医疗”）宣布与医疗科技公司波士顿科学正式签署战略合作协议；② 根据协议，双方将合作开发新一代内窥镜产品，以及将产品在全球范围内进行商业化推广；③ 据弗若斯特沙利文统计，预计到2030年全球一次性使用医用内窥镜市场规模将增至92亿美元；④ 此次合作将加速新光维医疗的全球化步伐，为全球提供更全面的一次性使用内窥镜整体解决方案。 【原文信息】 新光维医疗与波士顿科学再次携手并深化战略合作 2024-03-26 , 新光维医疗 农夫山泉投资千万成立农业公司 ① 3月25日，农夫山泉宣布投资成立杭州雅叶农业发展有限公司，注册资本为1000万人民币；② 公司由钟睒睒担任执行董事，饶明红为法定代表人兼经理；③ 经营范围涵盖茶叶制品生产、初级农产品收购、发酵技术研发等；④ 该公司由农夫山泉全资子公司浙江农夫实业发展有限公司全资持股。 【原文信息】 农夫山泉投资千万成立农业公司 2024-03-27 , FoodTalks 感谢本期日报的审核者：注册营养师陈彬林，RZN，好雨，九卿臣，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0328 | Science子刊：锁定肠道中让病毒逃脱免疫的"避风港" 0327 | 10文聚焦菌群-肠-脑轴研究新进展 0326 | 100分综述详解：IBD细胞因子疗法最前沿 0325 | 大肠癌患病为何年轻化？遗传与生活方式的双重影响 0324 | 大型临床试验：补钙补D如何影响老年女性长期健康？ 0323 | Lancet+JAMA领衔，聚焦炎症性肠病诊断与治疗 0322 | 陈豪燕/洪洁等Cell子刊：免疫治疗对老年人更有效，肠道菌群或是隐藏功臣 0321 | 今日Nature双发：促肠癌菌和宿主-菌群互作研究均有新突破 0320 | 12页高分综述解析：抗生素扰乱菌群，对宿主代谢有何影响？ 0319 | 今日Cell：国内团队发现新肠道激素，连起肠肝轴胆固醇代谢调控

作者｜知乎@西山含黛  为了分析大型生物制药公司涉及抗体偶联药物(ADC)的专利趋势，我们对过去二十年美国(USPTO)、欧洲(EPO)、中国(CNIPA)、日本(JPO)和韩国(KIPO)的专利进行检索，深入了解整体市场趋势并对该领域的技术格局进行全面分析[1]。  01  6831件专利申请美国榜首，中国不逊色在总共6831件专利申请当中，美国(US)占整体申请量的38.7%，欧洲(EP)、中国(CN)、日本(JP)和韩国(KR)分别占17.6%、17.4%、17.1%和9.2% (图1左)。在具体技术分布审查中，CPC (Cooperative Patent Classification)分类代码A61K48/00拥有最多的专利，总计3941项，涉及治疗遗传性疾病的药物制剂。此外，A61P35/00 (抗肿瘤剂)和C12N15/86 (与突变或基因工程相关的DNA，包括重组DNA技术和用于引入外源遗传物质的载体，专为宿主细胞特别是真核细胞和病毒载体设计)拥有2713和2033个专利的分布。紧随其后的是A61K38/00 (含肽的药物制剂)和A61K2039/505 (抗体组合物、含有抗原或抗体的药物组合物)，其专利分布分别为1528件和1429件。以上数据表明基因治疗和蛋白质治疗技术在专利领域占据主导地位。 图1. 各国生物制药技术专利申请及ADC专利数量和比例对美国、日本、欧洲、中国和韩国专利局在2000年1月1日至2023年11月13日期间与ADC疗法相关的专利申请和注册进行趋势分析。ADC疗法的技术分类系统包括主要类别“抗体药物偶联物”以及侧重于“Linker-payload”的子技术。基于总共6649件专利申请，调查结果显示，美国占据主导地位，所占份额最高，为28.9%，其次是中国(23.3%)、欧洲(18.5%)、日本(16.5%)和韩国(12.9%) (图1右)。分析年度专利申请趋势，过去二十年共计提交6649件专利申请，年均增长15.3%，申请量从2002年的38件增加到2021年的719件。值得注意的是，对于在三个或更多国家(美国、欧洲、中国、日本和韩国)同时申请的专利，趋势反映专利申请的整体增长，年均增长15.5%，从2002年的23件增加到2021年的354件。图2直观地呈现了历年主要国家ADC疗法专利申请的变化情况。 图2. ADC疗法专利申请趋势  02  大部分ADC专利为抗肿瘤药物按照CPC分类对ADC治疗技术的详细分布进行分析，大多数专利(总计4264件)属于A61P35/00 (抗肿瘤药物)。此外，专利分布在特定类别中：A61K47/6803项下3443件(具有所用活性成分特征的药物制剂：由药理或治疗活性定义的药物-抗体)，A61K47/6849项下的2333件(具有活性成分特征的药物制剂，使用针对受体、细胞表面抗原或细胞表面决定簇的抗体)，A61K2039/505项下的1890件(抗体的成分：含有抗原或抗体的药物组合物，用于免疫分析的物质)，以及A61K47/6851项下的1841件(具有特征的药物制剂，使用的活性成分：针对肿瘤细胞决定簇的抗体)。  03  第一三共领先Seattle Genetics随后针对ADC治疗领域全球专利申请人进行分析，如图3左所示，第一三共公司(Daiichi Sankyo Inc.)以277项专利申请领先，其次是Seattle Genetics Inc.，拥有253项专利申请，Genentech Inc.拥有228项专利申请。就申请人近期的申请活跃程度而言，Regeneron Pharma Inc.以最高的活动率脱颖而出，达到85.6%，其次是Seagen Inc.和AbbVie Inc.，分别为68.8%和66.3% (图3右)。 图3.头部药企专利申请数量及其申请活跃度下面，我们根据全球ADC疗法主要专利申请人的主要专利组合进行简要分析。3.1美国Regeneron Pharma (再生元)公司20年来共申请专利4576项，在ADC治疗领域拥有132项专利，表明ADC治疗领域的研发集中度为2.88%。近5年来，他们共计申请专利2653项，在ADC治疗领域申请119项专利，这表明近5年来Regeneron Pharma Inc.正在进行持续的ADC研发和专利权活动。Regeneron Pharma Inc.拥有的与ADC疗法相关的多项专利涉及Verrucarin A衍生物与ADC、蛋白质-药物缀合物、利福霉素类似物与ADC、环糊精蛋白质-药物缀合物、抗MUC16 ADC、抗GLP-1 ATDC (antibody-tethered drug conjugates, WO2022056494A1/WO2023173132A1)和硒抗体偶联物等，这些专利涵盖了多种药物有效载荷以及与特定抗体的偶联技术。Regeneron Pharma Inc.已在美国、日本、韩国和其他国家申请或持有利用这些技术的ADC专利。Regeneron Pharma Inc.持有的主要专利详见表1。表1 Regeneron Pharma Inc.关于ADC疗法的专利分布3.2Seagen Inc.在过去20年总共申请167项专利，在ADC治疗领域，他们拥有91项专利，技术集中度为54.49%。特别值得注意的是他们在过去5年内在ADC治疗领域申请了76项专利，这表明Seagen Inc.正在进行持续的ADC研发工作和积极的专利申请，近5年ADC治疗领域研发集中度为83.52%。Seagen Inc.最近持有的ADC专利，可以发现其重点关注与ADC疗法不同要素相关的各种改进，涉及ADC联合治疗、免疫反应调节、亲水性抗体-药物偶联物、B7-H4 ADC、抗PD-1抗体与抗CD30抗体的组合，以及葡萄糖醛酸酶-连接子-药物偶联物。Seagen Inc.的主要专利列表如表2所示。表2. Seagen Inc.关于ADC疗法的专利分布Seagen Inc.的独特之处在于专利权转让。分析发现Seagen Inc.与多家研究机构建立合作关系开发ADC疗法。Seagen Inc.通过专利权转让与Seattle Genetics和Agensys Inc.保持合作研究关系，相关的专利现状如表3所示，内容涉及抗liv-1抗体、靶向191p4d12蛋白ADC和新肿瘤Marker在ADC开发中的应用等。表3. Seagen Inc.与合作研究机构的ADC疗法专利分布 3.3AbbVie Pharmaceuticals Inc近20年来共申请专利2851项，在ADC疗法领域拥有170项专利，技术集中度为5.96%。近5年ADC治疗领域专利申请量为121件，近期研发集中度为71.18%，这表明ADC疗法领域的研究和开发同样受到显著关注。审查AbbVie Pharmaceuticals Inc专利持有量的最新技术内容发现该公司注重研发，特别是改进抗体技术和药物偶联物。具体专注领域包括抗EGFR抗体和ADC及其制剂、抗c-Met ADC、抗CD98抗体及其ADC和等。AbbVie Pharmaceuticals Inc持有的关键专利列表如表4所示。表4. AbbVie Pharmaceuticals Inc关于ADC疗法的专利分布 3.4Pfizer Inc.是一家拥有多种已获批准的ADC治疗产品并在该领域拥有核心战略技术要点的公司，拥有多项重要的专利组合。在过去20年里，Pfizer Inc.共申请专利7555项，其中ADC治疗领域专利172项，技术集中度为2.28%；近五年来，Pfizer Inc.在ADC治疗领域申请60项专利，近期研发集中度达到34.88%。虽然近期的技术集中度看似相对较低，但Pfizer Inc.却拥有相当大的数量竞争力和技术优势，这表明Pfizer Inc.仍将重点放在ADC治疗领域的研发上。分析Pfizer Inc.近期专利技术内容可以发现，Pfizer Inc.专利主要集中于治疗性抗体及其应用的研发，包括细胞毒性肽及其ADC、抗PTK7 ADC、抗CXCR4抗体及其ADC双功能细胞毒性药物、治疗性抗体、剪接抑素类似物及其制备方法。Pfizer Inc.持有的主要专利如表5所示。2023年3月13日，Pfizer Inc.以430亿美元成功收购Seagen Inc.。表5. Pfizer Inc.关于ADC疗法的专利分布过去五年标志着ADC疗法的研发集中度和专利申请量大幅上升。引领这一技术前沿的包括Pfizer Inc.、AbbVie Pharmaceuticals Inc、Regeneron Pharma和 Seagen Inc.。ADC技术虽然在癌症治疗方面充满希望，但也面临着影响其临床成功的重大挑战，包括抗原表达差异、肿瘤异质性、脱靶毒性、免疫原性和药代动力学等问题。有效解决这些问题需要采用涉及分子生物学、药理学和临床医学的多学科方法。ADC技术的持续研究和创新致力于通过增强抗体稳定性、优化有效载荷选择、改进连接子偶联方法以及探索与纳米技术的协同作用来克服这些障碍。跨学科的合作是不可或缺的，在释放ADC在癌症治疗中的全部潜力方面发挥着关键作用，加深研发者对挑战和机遇的理解，最终推动进步，提高ADC在抗癌及其他治疗领域的疗效和安全性。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表个人立场，亦不代表个人支持或反对文中观点。本文并非治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。欲有所明，终有所蔽。欢迎各位批评指正(dyc21@mails.tsinghua.edu.cn)，谢谢！参考资料：[1]Choi, Y., Y. Choi, and S. Hong, Recent Technological and Intellectual Property Trends in Antibody-Drug Conjugate Research. Pharmaceutics, 2024. 16(2).共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

艾滋病（AIDS）是主要由人类免疫缺陷病毒I型（HIV-1）感染引起的一种慢性严重传染病。目前没有能够完全治愈AIDS的药物，艾滋病发现40年来已经成为影响公众健康的重要公共卫生问题。包膜糖蛋白gp120和跨膜蛋白gp41通过非共价键以三聚体的形式形成HIV-1病毒的包膜刺突（Spike），HIV-1通过其包膜糖蛋白gp120与细胞表面分子CD4（作为病毒受体）和CCR5或CXCR4（作为病毒辅助受体）结合，从而进入宿主细胞启动膜融合。包膜糖蛋白gp120还与多种病理性疾病的发生有关，如神经退行性疾病、内皮功能障碍等。因此，gp120是介导病毒进入宿主的重要蛋白，成为研究艾滋病发病机制和抗病毒药物/疫苗的重要靶点。近日，南方医科大学刘叔文教授团队在Cellular & Molecular Immunology杂志上发表一篇题为gp120-derived amyloidogenic peptides form amyloid fibrils that increase HIV-1 infectivity（gp120衍生的淀粉样多肽形成淀粉纤维并促进病毒感染）的研究论文。该研究揭示了gp120参与HIV感染和艾滋病发病中的新机制。研究团队在前期研究HIV-1包膜蛋白gp120与抗艾滋病药物恩夫韦肽相互作用时（Liu et al., J Biol Chem, 2005），意外发现一条位于gp120的β20区段的多肽EP2，能自发形成淀粉样纤维并显著地促进病毒感染（Tan et al., FEBS Letters, 2014）。淀粉样纤维是一类特殊的由天然蛋白质/多肽聚集形成的纤维结构，这些异常聚集的淀粉样纤维在体内沉积形成淀粉样斑块，与人类30多种淀粉样病变的发生密切相关。图1. 衍生于gp120的β-strand区域的多肽能自发聚合形成淀粉样纤维并显著促进HIV-1感染靶细胞Gp120结构中包含很多β-strand结构。该团队发现大多数衍生于gp120的β-strand区域的多肽，能自发聚合形成淀粉样纤维。这些来源于gp120 β-strand区域的多肽形成的淀粉样纤维能显著促进HIV-1感染靶细胞（图1）。研究者把来源于gp120 β-strand能自发形成纤维的淀粉样多肽命名为GAPs（gp120-derived amyloidogenic peptides, GAPs），而由GAP形成的能促进病毒感染的淀粉样纤维命名为GEVIs（gp120-derived enhancers of viral infection, GEVIs）。该团队通过体外酶促反应和病毒感染实验，证明游离的gp120在体外酶解和病毒感染过程中均会产生GAPs和GEVIs。选取代表性的GAPs并进行多肽合成，GAPs能形成淀粉样纤维并促进HIV-1感染，有些GAPs甚至比EP2诱导的感染性增强效果更明显。该团队随后通过病毒removal实验、病毒pull-down 实验和zeta电位分析，发现GEVIs通过表面静电特性或疏水作用，可促进病毒结合在靶细胞表面，从而增强病毒感染（图2）。通过合成不同荧光标记的GAPs以及双色或三色共聚焦成像，观察到不同的GAPs会共聚集形成异源淀粉样纤维，且这些异源淀粉样纤维增加HIV-1感染性的能力与同源GEVIs相当。同时，该团队发现GEVIs可以拮抗临床上各类抗艾滋病药物的抗HIV-1活性，可能是艾滋病药物耐药的一个重要原因。图2. Gp120衍生的淀粉样纤维促进病毒感染机制最后，该团队对艾滋病患者体内GAPs和GEVIs是否天然存在进行验证。首先通过收集HIV感染者淋巴漏液，发现了一条覆盖β14、β15和GAP354-369的多肽，该肽也能在体外形成淀粉样纤维并增加了HIV-1克隆株在TZM-bl细胞中的感染率。通过免疫电镜，观察到淋巴漏液中存在GEVIs，而且样本能使HIV-1的感染性增加3.5倍。接着团队从HIV-1/AIDS患者的脑脊液中，检测出GAPs和GEVIs。体外合成的多肽GAP196-209（4位患者脑脊液含量较高的代表性多肽）还能促进 HIV-1感染TZM-bl细胞和人胶质母细胞瘤U87细胞。这些研究结果提示GEVIs和GAPs与艾滋病患者中枢神经系统并发症可能存在相关性。综上所述，该研究发现gp120衍生的淀粉样纤维可能在加重HIV-1感染促进艾滋病发病进程中起着至关重要的作用，提示了一种新的疾病生物标志物、致病因素和潜在的艾滋病药物靶点，为抗病毒药物的研发提供了新思路！该研究由南方医科大学刘叔文教授和复旦大学姜世勃教授领导的团队共同完成。南方医科大学谭穗懿教授和博士研究生李雯娟、杨婵为论文的共同第一作者，刘叔文、姜世勃、谭穗懿为论文的共同通讯作者。昆明市第三人民医院和首都医科大学附属北京佑安医院等为该研究提供了临床样本。文章链接：https://www.nature.com/articles/s41423-024-01144-y识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。