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2024年，创新药license out以显而易见的火爆程度在延续，从最新数据来看，交易势头比2023年更甚。据美柏资本数据显示，2024年1月中国医药BD交易迎来开门红，共计30笔；其中license out共计18笔，相较2023年1月的5起增长260%。而在2023年，据动脉新医药《2023中国药企BD报告》统计，中国药企BD交易总额创新高，license out交易成为其中的重中之重，达成了诸多大额交易。与此同时，这些交易中浮现出一批license out活跃的企业，一年时间里达成多起对外授权协议，成为创新药出海的标杆。13家企业一年多个产品出海出海已成为创新药的必选项。2024年初，国生资本、君联资本、鼎晖VGC等机构在接受动脉网访谈时，均强调了创新药出海的重要性：出海是必由之路，只有出海才能把药物价值开发到最大，以填补更高阶的临床和商业空白；如果没有显著金额的BD交易，没有出海潜力，这样的项目没有未来；长远看，大量创新药BD交易对于国内创新生态具有积极意义，中国创新药在全球话语权会逐渐提升。据动脉网不完全统计，2023年1月至今，共有13家公司多个产品实现license out（达成2个或以上产品交易），成为创新药出海的活跃群体。近一年来多个产品达成license out授权的部分企业，资料来源：动脉新医药《2023中国药企BD报告》、企业公开信息，动脉网整理制图2023年，恒瑞医药BD动作按下加速键，从创新药EZH2抑制剂SHR2554开启2023年对外授权的首章，到与默克达成最高可达14亿欧元的交易，一年时间共达成5起海外BD授权；10月份的1个月内，连续产生3笔license out授权交易，并首次与全球大型跨国企业牵手。2023年全年，恒瑞医药BD交易额超40亿美元。截至目前，恒瑞医药已经实现10项创新药海外授权；除了自主出海之外，license out已成为恒瑞医药出海的重要途径。2023年，信诺维也在一个月内连续达成2起license-out交易，与METiS就SOS1抑制剂项目达成全球独家授权协议，与AmMax就一款用于实体瘤治疗的创新性ADC达成除大中华区外的全球研发和商业化的独家转让权协议。依托优秀的产品数据和对外授权能力，信诺维已是目前国内生物医药领域达成license out最多的公司之一。2024年1月，英矽智能与美纳里尼达成AI药物对外授权合作，美纳里尼将获得英矽智能自主研发的KAT6小分子抑制剂的全球独家开发和商业化权益，这是英矽智能三个月内的二度出海。该合作是继2023年9月，英矽智能将USP1小分子抑制剂以8000万美元首付款对外授权给纳斯达克上市公司Exelixis后，再次实现自研管线的对外授权。此外，2023年8月，劲方医药还与达成战略授权合作，一次授权项目包括GFH375（KRAS G12D抑制剂）在内的三款抗癌药物。按照已披露的金额，这13家企业涉及的潜在交易总额达到231亿美元，占所有license out交易潜在总金额的一半以上，可见活跃企业在国内创新药license out出海中的重要位置。“20后”新锐崭露头角密集产生license out交易的企业中，多家于2020年后成立的“20后”公司崭露头角，如安锐生物、宜联生物、舶望制药、映恩生物等，已达成多起颇具行业影响力的对外授权。2024年1月2日，安锐生物与阿斯利康达成独家选择权和全球许可协议，开发并商业化一款针对表皮生长因子受体(EGFR)L858R突变的新型变构抑制剂，作为治疗晚期EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在新疗法。根据协议条款，安锐生物将获得高达4000万美元的预付款和近期付款，此外基于合作项目取得的研发里程碑和商业化里程碑，安锐生物有权获得超过5亿美元额外付款以及全球净销售额的分级特许权使用费。2天后的1月4日，安锐生物再次宣布，与Avenzo达成转让协议：Avenzo将获得安锐生物自主研发的一款潜在的同类最佳的细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）选择性抑制剂ARTS-021（Avenzo代码AVZO-021）全球（除大中华区）开发和商业化权益，以及一个将于2025年初提交IND的临床前项目的独家选择权；安锐生物将获得4000万美元的首付款，额外研发里程碑和商业化里程碑的付款，以及销售额的分级特许权使用费，两个项目的潜在付款总额将会超过10亿美元。这家成立于2020年的公司连续宣布2起重磅交易，为2024年国产创新药出海开了个好头。舶望制药在这批企业中尤为年轻，成立于2021年。2024年1月，舶望制药与诺华签订了两项独家许可和合作协议。在第一份协议中，舶望制药授予诺华独家全球许可，以开发和商业化Ⅰ期临床项目；这份协议还包括一项研究合作，诺华获得了一项针对最多两个心血管疾病治疗靶点的化合物的选择权。在第二份协议中，舶望制药授予诺华独家大中华区外许可，以开发和商业化心血管疾病治疗的Ⅰ/Ⅱa临床阶段项目。两项交易的潜在总价值高达41.65亿美元。舶望制药董事长兼首席执行官舒东旭博士表示，这是中国生物科技公司在RNAi领域的首笔重大海外授权交易。成立于2020年的宜联生物过去一年间也有活跃表现：2023年将一款ADC产品在一定范围内开发、制造和商业化的独家权利授予BioNTech；2024年初将YL211项目在全球范围内的开发、制造和商业化的独家权益授予罗氏，两笔交易的潜在总交易金额分别都达到10亿美元。成立于2020年的映恩生物则在一年内将三个产品授权给同一家公司。2023年4月，映恩生物与BioNTech就两款抗体偶联药物（ADC）管线DB-1303和DB-1311达成独家许可和合作协议。本次合作在后续进行了进一步拓展，2023年8月，映恩生物与BioNTech达成了第三个ADC候选药物DB-1305的开发、生产和商业化合作。成立短短几年时间，这4家公司已在对外授权合作方面成绩斐然，近一年来的license out交易潜在总金额约为47亿美元（合计人民币约337.37亿元）。过去一年里达成license out的其他企业中，祐森健恒、珂阑医药等也是“20后”公司。这些新锐力量除了组建起国际化团队、有着不俗的研发能力之外，还有一点至关重要，即自创立开始就进行充分的顶层规划，以“全球新”为目标，洞察MNC需求、明晰项目定位。例如，宜联生物从成立之初即开始瞄准全球市场，其产品管线均倾向于中美双报；同时推进国内外临床研究的同步开展，并与国内外伙伴建立互补型合作。在迈出license out步伐之前，宜联生物已与再鼎医药、和铂医药、复宏汉霖等公司进行了管线合作。此外，安瑞生物在美国波士顿和中国广州都建立了研发实验室；舶望制药已有5个siRNA药物进入Ⅰ期临床试验阶段，在中国、美国、澳洲等多地获得临床批件；映恩生物则构建了多个具有全球知识产权的新一代ADC技术平台。与此同时，这些企业也得到了众多知名国际化投资机构的支持，获取充足的出海资源。部分“20后”企业的融资情况，资料来源：动脉橙数据库总的来说，“20后”企业们以其强劲的创新活力，正成为license out浪潮中的重要力量。热门赛道中寻求差异化ADC无疑是2023年以来license out的最大热点。据动脉新医药《2023中国药企BD报告》统计，2023年license out金额排前十的交易中，ADC相关的交易共有6件，交易金额最高的也是ADC药物。据百利天恒发布的公告显示，2024年2月8日，公司与BMS达成的71亿美元ADC合作协议已生效。该协议于2023年12月达成，合作项目BL-B01D1是一款潜在的同类首创EGFR/HER3双特异性抗体药物偶联物（ADC），双方将合作推动BL-B01D1在美国的开发和商业化。按照协议，BMS将向百利天恒全资子公司SystImmune支付8亿美元的首付款、最高达5亿美元的近期或有付款，达成开发、注册和销售里程碑后，SystImmune将获得最高达71亿美元的额外付款。这是近一年来国产创新药license out的最高金额，也创下我国创新药授权出海首付款新纪录。热门赛道意味着有机会获得更多资金和资源支持，有机会获得更多买方的青睐，同时也意味着会有更多参与者，竞争更加激烈。根据《医药经济报》报道，截至2023年12月初全球开发过的ADC管线共有1166条，在研的524条。国内企业中，不仅有恒瑞医药、翰森制药等老牌药企布局，也有前文提到的多家“20后”公司涉足。同时，众多头部药企均有多个在研管线。在13家license out活跃企业的交易中，ADC管线也占据主力。其中，7家企业涉足ADC产品的对外授权。在内卷的市场环境中，产品差异化尤为关键。2023年12月，和铂医药与辉瑞就靶向人间皮素（MSLN）抗体偶联药物（ADC）HBM9033的全球临床开发和商业化签订独家授权协议。HBM9033（H2L2-ADC）是和铂医药代表性的ADC候选药物，能特异性靶向人间皮素（MSLN）。HBM9033进行了充分的差异化设计，抗体部分与可溶性MSLN结合较弱，与膜上MSLN亲和力高，从而减少血液中可溶MSLN带来的影响。临床前数据显示，HBM9033在体内研究中表现出卓越的药效性和安全性。2023年，翰森制药先后与GSK达成两个ADC新药HS-20089和HS-20093的合作。其中，HS-20089是一种新型B7-H4靶向抗体药物偶联物（ADC），目前正在中国进行用于治疗妇科癌症的Ⅰ期临床研究。除了靶向在卵巢癌和子宫内膜癌中过度表达且通常与预后不良有关的B7-H4表面抗原外，HS-20089还采用了经临床验证的ADC技术，即拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）有效载荷。在百奥赛图与Radiance的合作项目中，YH012是一款HER2 x TROP2全人双特异性抗体偶联药物（双抗ADC）。通过特异性识别肿瘤细胞、引发药物内吞来杀伤肿瘤。双抗骨架由共同轻链全人抗体鼠RenLite产生，是一种单抗结构的双抗，易于纯化和药物偶联。偶联药物为vcMMAE，DAR值为4。据了解，YH012具有成为first in class产品的潜力。由于双抗ADC结合了双抗和ADC的优势，也被业内认为是ADC的一大趋势。综合各家活跃企业的表现来看，在热门赛道中突出差异化，是成功实现license out的一大策略。出海带来的现金流，稳不稳？药企积极出海，展现出国内创新药快速增长的研发能力，也直接或间接带来了可观的现金流。2024年1月，和铂医药发布正面盈利预告，预计公司将首次实现年度盈利，2023年预计总盈利约1800万美元。扭亏为盈主要得益于多方原因，对外授权合作就是其中之一，例如：包括巴托利单抗和HBM7008在内的产品授权与合作，为上半年收入做出了重大贡献；持续建立与全球制药公司的战略合作，例如与辉瑞合作开发及商业化HBM9033，也是一大盈利因素。截至目前，恒瑞医药与美国、德国、韩国、印度等国家的公司合作，已实现卡瑞利珠单抗、吡咯替尼、HRS-1167等在内的10项创新药海外授权；仅2023年5起交易的潜在总金额就达40亿美元，其中与默克达成的授权合作交易总额更是高达14亿欧元。信诺维与国内外知名公司已达成多项对外授权合作，总金额合计数十亿美元；2024年2月，信诺维完成7亿元E轮融资，主要用于推进公司多条管线的国内外临床试验，完善自主创新的靶向治疗、抗感染和PROTAC三大技术平台，加速生产基地运营以及商业化团队建设。创新药出海，除了融入全球生态的大势所趋之外，与国内政策、资本寒冬等因素相关，对许多企业来说，需要将license out作为一项重要资金来源。近期接受动脉网访谈的多位投资人认为，2024年，出海仍然将是重要浪潮，将有更多企业通过出海拿到现金、投入到药物研发中，推动企业进一步发展；交易金额更大、交易形式也会更多样。不过，license out只是一个开始。全球市场同样变幻莫测，MNC战略与管线调整、产品研发不及预期等都可能导致“退货”发生。对国内创新药来说，以全球范围的临床需求为导向，踏实走好后续研发、临床、商业化、生产等的每一步，才是做出好产品的关键。参考资料：虎嗅：一种新的“救命药”，让全球药企卷生卷死E药学苑：ADC的下个风口：双抗ADC*封面图片来源：123rf文|张晓旭微信|zxx317添加时请注明：姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权：Rekkiiie近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

▎药明康德内容团队编辑癌症是威胁人类健康的主要疾病之一，也是创新药研发领域的主要方向。根据IQVIA 2023全球研发趋势报告，在全球在研疗法中，抗肿瘤疗法占比在2022年已达到38%，在过去5年的复合年均增长率（CAGR）为10.5%。在中国，近年来也有越来越多的抗肿瘤新药开始进入临床阶段。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网“临床试验默示许可”专栏，2023年首次在中国获批临床试验的1类新药中，有300多款为抗肿瘤1类新药，占比超过50%。本文中就让我们看看这些在研的抗肿瘤1类新药都有哪些？它们都有望解决目前肿瘤治疗领域的哪些难题？（扫描下方二维码，可获取2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药PDF文件） 实体瘤疗法占比超50% 从获批临床的适应症来看，2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药拟开发的适应症涵盖了多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤。其中，针对“实体瘤”适应症开发的新药占比超50%。其适应症涵盖了HER2表达的实体瘤、CD73表达实体瘤、MAPK信号通路异常的晚期实体肿瘤、CLDN18.2阳性实体瘤、KRAS突变实体瘤、HPV18+实体瘤、GPC3阳性实体瘤、FAP阳性实体瘤、NTRK或ROS1基因融合的实体瘤、表达B7-H6的实体瘤等等。除此之外，还有其他新药拟开发治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、前列腺癌、脑胶质瘤等实体瘤适应症。此外，还有几十款新药针对适应症为各种类型的血液系统肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、B细胞恶性肿瘤、急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征等。小分子新药占比近40%，多种分子类型百花齐放从药物类型来看，2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药涵盖了小分子药物、抗体药物、抗体偶联药物（ADC）、细胞疗法、核酸药物、放射性药物、活菌药物、溶瘤病毒药物等多种分子类型。  2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药-分子类型分布 小分子药物的许多优势使得其在治疗上有着无可取代的地位，且仍然是当下新药开发的主要类型。我们统计的300多款抗肿瘤1类新药中包含了120余款小分子新药，占比接近40%。这些新药涵盖了许多靶点，如EZH2、SHP2、FGFR、BCL-2、PI3Kδ、CDK7、CDK9、CDK4、PD-1/PD-L1、BTK、TLR8、KRAS、HIF-2α等等。值得一提的是，多家公司有2款及以上的小分子抗肿瘤1类新药获批临床，包括：贝达药业的转录增强因子TEAD小分子抑制剂、HIF-2α抑制剂、CD73核苷酶抑制剂；百济神州的新一代BCL-2抑制剂、HPK1抑制剂；和誉医药的FGFR抑制剂、新一代EGFR Exon20ins抑制剂、CD73抑制剂；恒瑞医药的调控多种癌基因表达的小分子新药、AR抑制剂、CDK4抑制剂；加科思的GUE抑制剂、PARP7抑制剂；辉瑞（Pfizer）的SHP2抑制剂、EZH2抑制剂、KAT6A表观遗传修饰剂；石药集团的ATM抑制剂、SOS1抑制剂；同源康医药的CDK7抑制剂、小分子EGFR/HER2抑制剂、CDK2/4/6抑制剂；泽璟制药的TLR8激动剂、泛KRAS突变抑制剂等等。在小分子药物中，蛋白降解疗法因可以靶向以前被认为“不可成药”的靶点，而成为近年来备受关注的新药开发类型。2023年，十多款蛋白降解疗法也在中国进入临床研究阶段，包括靶向蛋白降解嵌合体、分子胶药物等。这些药物来自海思科、贝达药业、福沃药业、珃诺生物、国匡医药、分迪药业、标新生物、格博生物、齐鲁制药、海创药业等等，拟开发用于治疗不同类型的实体瘤和血液肿瘤。数据来源：CDE、各公司新闻稿。本表为不完全统计，如有遗漏，欢迎补充除了小分子药物，2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药中还有超80款抗体疗法，包括单抗、双抗、三抗等。其中，单抗类产品的靶点涵盖了CD38、CD73、CD70、CD47、TNFR2、NKG2A、OX40、Claudin18.2、LIF、PVRIG、B7H7、Siglec-15、TIM-3等等；双抗类产品的靶点涵盖PD-1/CTLA-4、PD-L1/CD40、PD-1/CD73、SIRPα/PD-L1、CD3/ROR1、MUC16/CD3、LAG-3/TIGIT、CEA/CD3、EpCAM/CD3、STEAP1/CD3、HER2/CD47、GPRC5D/CD3等等。此外，来自赛诺菲（Sanofi）、贝达药业、惠和生物、拓创生物、道尔生物、天广实、泽璟制药等公司的约10款三特异性抗体产品获批临床，包括了HER2/CD3/CD28三特异性T细胞接合剂、靶向CD123/NKp46/CD16的三抗、CD3/GPRC5D/BCMA三抗等等。在抗体偶联药物（ADC）方面，2023年有约40款ADC产品首次在中国获批临床，这些产品的靶点涵盖了Claudin18.2、FRα、Nectin-4、HER2、HER3、CDH3、Trop-2、CD33、CD70、EGFR-cMET、FAP、PD-L1、AXL、DLL3等。值得一提的是，多家公司在中国有2款及以上的ADC产品获批临床，包括：复宏汉霖靶向EGFR的ADC、靶向PD-L1的ADC；普方生物靶向FRα的ADC、靶向CD70的ADC；映恩生物靶向HER3的ADC以及另一款基于拓扑异构酶-1抑制剂的ADC；阿斯利康（AstraZeneca）靶向EGFR-cMET的ADC、靶向FRα的ADC等等。细胞疗法方面，2023年有约40款细胞治疗药物在中国获得临床试验默示许可，其中包含了CAR-T细胞疗法、CAR-NK细胞疗法、TCR-T细胞疗法、TIL疗法、恒定自然杀伤T细胞（iNKT）疗法、DC疫苗产品等等。其中，CAR-T疗法的数量占比最多，有近20款。这些产品来自亘喜生物、凯地医疗、康佰裕生物、合源生物、森朗生物、信达生物、恒润达生、原启生物、精准生物、科棋药业等，靶点涵盖了BCMA和CD19双靶点、CD22和CD19双靶点、NKG2DL、MSLN、GPRC5D、CD70、CD7、GPC3等。数据来源：CDE、各公司新闻稿。本表为不完全统计，如有遗漏，欢迎补充放射性药物可以利用同一配体分别开发针对特定靶点的诊断和治疗产品，具有独特的“诊疗一体化”优势，因此近年来备受行业看好。2023年也有接近10款放射性1类新药在中国获批临床，分别来自Telix公司、远大医药、恒瑞医药、晶核生物、蓝纳成生物等，其靶点涵盖SSTR、PSMA、FAP，正在被开发用于治疗胶质母细胞瘤、神经内分泌肿瘤、PSMA阳性前列腺癌、FAP阳性晚期实体瘤等等。 除了上述产品，2023年首次获批临床的抗肿瘤1类新药中还包含了许多其他分子类型，例如mRNA药物、DNA核酸药物、活菌药物、溶瘤病毒/重组腺病毒药物等等。限于篇幅，本文不再一一介绍。希望这些新药后续临床研究顺利进行，早日造福患者！如果您想了解更多信息，请扫描下方二维码，您将获得药明康德内容团队整理的《2023年首次在中国获批临床的抗肿瘤1类新药》完整PDF文件。参考资料：[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c[2]各公司官方网站及新闻稿本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。