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AACR2026即将在April17-22召开，摘要已经公布。 七千篇摘要中提到的靶点可归为三类： 1，有药物上市的靶点，出现频率很高。这些靶点对应药物已形成标准治疗方案，但竞争激烈、不断出现新的耐药路径。研究围绕着联合方案、耐药问题、新适应症、新药物类型展开。属于已经成熟的靶点，但持续收割，包括EGFR、ALK、HER2、PD-1/PD-L1、CTLA-4、LAG3、CD19、BCMA、TROP2、VEGF家族、BTK、PI3Kδ、BRAF、FGFR、PARP1、CDK4/6、CLDN18.2、PSMA、DLL3等。 此类靶点均有上市药物，可查看既往公众号文章。一文收藏全部肿瘤靶点药物。 2、尚无获批药物上市，但出现频率较高的靶点，这些靶点的信号通路机制很早便已经研究，但其药物开发被过程、反复推翻重来，目前多处于临床前/早期临床阶段，但始终难以成药，属于难以突围的困难靶点，包括： ① cGAS-STING通路靶点，核心机制2010年前便已经明确，含IRF3/TBK1、ENPP1、RLR/TLR7/9，属于先天免疫核心传感器，可“加热”冷肿瘤、协同PD-1疗效。 ② KRAS G12D，KRAS是20世纪80年代发现的经典癌基因，G12D更是最常见的突变之一（胰腺癌40%、NSCLC 5%），药物研究从未间断，G12C药物获批，使G12D关注度更高，但目前仍无任何批准药物。 ③ CD276，又名B7-H3，B7家族免疫检查点2010年便被定义，是继PD-1/PD-L1之后的免疫检查点第二梯队，长期被定义为“难成药靶点”。无上市药，但ADC、双特异性抗体、CAR-T是瞄准B7-H3的新型药物开发方案。 ④ YAP1/TEAD通路，属Hippo通路下游转录因子，2000年便已经明确，YAP1/属于转录激活因子，与发育与肿瘤相关，在肿瘤中，驱动增殖、耐药与干细胞特性。 ⑤ GPX4（铁死亡相关），Ferroptosis（铁死亡）是2012年提出新型细胞死亡机制，GPX4是细胞抗铁死亡的核心酶。多种肿瘤类型（如肺癌、胃癌等）中，抑制 GPX4 能引发 细胞Ferroptosis，并增强化疗或靶向药物敏感性。 ⑥ WRN/POLQ等，属于PARP之后的合成致死2.0时代，PARP抑制剂的合成致死药物已经于2015年上市，2019年，发现WRN缺失，是MSI-high肿瘤的合成致死依赖点。因此WRN抑制剂开发进入临床视野。 3、其他高潜力靶点，多处于临床前，但出现频率较低。 包括NPTXR、VRK1、TRPV6、DPP8、DCLK1、STEAP1、GPC3、ALPP/ALPPL2、ROR1、PTK7、cancer-restricted cryptic antigens、HERV-K等。 现代肿瘤药物研发的核心矛盾，已经从“发现新靶点”，转向“旧靶点能否借助新技术成药”的矛盾。 也因此，肿瘤靶向药物的开发，是围绕已经成熟的十几个靶点持续开发，用新技术赋能，还是对旧靶点用新技术赋能，或者发现新靶点。对于整体肿瘤靶向药物发展路径来说，三者兼具，但对于个体选择，取舍本质上是投入产出比的权衡。 本文说说具有前瞻性，但陷入困境，难以突围（成药）的靶点。 如对您有帮助，欢迎收藏、点赞、关注。 一、cGAS-STING通路 cGAS-STING通路在癌症中扮演着“友”与“敌”的双重角色。cGAS-STING通路几乎覆盖所有实体瘤类型，如非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤等，但在不同癌种中，它的主导作用（抗肿瘤 or 促肿瘤）差异很大。 cGAS–STING通路由DNA感知蛋白cGAS、第二信使cGAMP、核心适配器STING（TMEM173）及下游TBK1–IRF3/NF-κB信号轴构成，并受TREX1、ENPP1等负调控因子调节，在肿瘤中通过感知基因组不稳定与治疗诱导的DNA损伤，启动I型干扰素与炎症反应，从而调控抗肿瘤免疫激活或慢性炎症驱动的肿瘤进展。 cGAS-STING通路的抗肿瘤效应：     1. cGAS/STING有助于维持染色体稳定性，从而防止肿瘤发生。     2. STING活化通过产生衰老相关分泌表型（SASP）诱导肿瘤细胞衰老，并促进凋亡。     3. 分泌的干扰素和趋化因子（如CXCL10）增强树突状细胞成熟、NK/CTL介导的肿瘤杀伤、T细胞活性，并抑制免疫抑制性Treg细胞活性。     4. cGAMP的旁分泌信号激活邻近免疫细胞中的STING通路，建立免疫反应的级联放大 促癌效应包括：     1. TGF-β和IL-10分泌增强，放大MDSC和Treg的免疫抑制活性，同时抑制T、B淋巴细胞活性。     2. 肿瘤细胞上PD-L1表达上调，通过PD-1/PD-L1轴抑制T细胞功能。     3. 激活非经典NF-κB信号通路，驱动肿瘤侵袭和转移。     4. 水解酶ENPP1上调加速cGAMP降解，损害抗肿瘤免疫。 靶向cGAS-STING通路的肿瘤免疫治疗策略 ① STING激动剂联合放疗：放疗诱导DNA损伤激活该通路，与激动剂（如Mn2+纳米材料）联用可增强免疫疗效。 ② 联合免疫检查点治疗：与PD-1/PD-L1抑制剂联用是主流策略，可克服STING激活带来的PD-L1上调，协同增强抗肿瘤免疫。 ③ 基于DNA损伤的免疫治疗：使用PARP抑制剂、ATM抑制剂、化疗药等诱导肿瘤细胞DNA损伤和胞质DNA积累，内源性激活该通路。 ④ 靶向线粒体DNA：利用纳米平台诱导线粒体氧化应激和mtDNA泄漏，同时递送Mn2+增强cGAS活性。 ⑤ ENPP1抑制剂：抑制胞外cGAMP水解，维持其免疫激活功能，并减少腺苷产生。 参考文章：The cGAS-STING pathway in cancer: friend or foe, Cell Death & Disease volume 17, Article number: 374 (2026)  二、KRAS G12D 目前，KRAS G12C已有7个药物上市，NSCLC为主，均为二线方案，管线接近尾声，但G12D尚无上市药物，药物开发仍处于早期。 KRAS基因是RAS家族（包括KRAS、NRAS、HRAS）的核心成员，编码的GTPase蛋白通过“结合GDP（失活态）-GTP（激活态）”的循环调控细胞信号通路。当 KRAS 基因发生突变（常见于第 G12、G13、Q61 位密码子）时，其编码的 KRAS 蛋白GTP酶活性显著降低或完全丧失，导致蛋白持续维持在GTP结合的激活构象，促进细胞增殖和存活，抑制凋亡。 但突变的KRAS GTP，在其活性状态（与GTP结合）与非活性状态（与二磷酸鸟苷GDP结合）之间循环，有很短的时间处于失活状态（inactive KRAS MT），为抑制剂与KRAS结合提供了时间窗口。 KRAS突变几乎遍布全部肿瘤。如胰腺癌（PDAC, 90%甚至更高），结直肠癌（CRC，40%左右），非小细胞肺癌（NSCLC，30%左右），黑色素瘤，头颈部肿瘤，甲状腺癌，膀胱癌，血液肿瘤等。G12D常见于胰腺癌，约占全部G12突变的40%；结直肠癌也以G12D为主，约占全部G12突变的29%。 KRAS G12D的药物类型集中在小分子抑制剂、蛋白降解剂（PROTAC/Degraders）、其他如siRNA、TCR-T等疗法。 1. 小分子抑制剂（Small-molecule inhibitors） 这是当前 KRAS G12D 药物开发的主流方向，多数为口服非共价抑制剂，针对 ON 态（GTP 结合活性状态）、OFF 态或双态（ON/OFF），通过阻断下游信号（如 RAF/MEK/ERK）发挥作用。适应症为胰腺导管腺癌（PDAC）、NSCLC 和 CRC，常与化疗联合以提升疗效并延缓耐药。 ① Zoldonrasib (RMC-9805, Revolution Medicines)：RAS(ON) G12D 选择性三复合物（tri-complex）抑制剂，口服，针对活性 ON 态。I 期单药在 KRAS G12D 突变 NSCLC 中 ORR 61%、DCR 89%；PDAC 也显示活性。已获 FDA 突破性疗法认定（用于经治 NSCLC）。2026 年计划启动多个 III 期试验，包括 RASolute 305（一线转移性 PDAC + 化疗 vs 化疗）和 RASolute 309（与 pan-RAS 抑制剂 daraxonrasib 联用 vs 化疗）。 ② INCB161734 (Incyte)：新型选择性 ON/OFF 双态 KRAS G12D 抑制剂，口服。I 期（推荐剂量 1200 mg QD）在重度预处理 PDAC 等实体瘤中，ORR 37%、DCR 78%（41 例可评估患者），ctDNA KRAS G12D VAF 下降显著（72% 患者 ≥90%）。安全性可控（主要为 1/2 级胃肠道反应），联合化疗（mFOLFIRINOX 或 Gem+Nab-P）队列正在剂量爬坡，无 DLT。计划 2026 年启动 III 期（一线转移性 PDAC + 化疗 vs 化疗）。 ③ VS-7375 / GFH375 (Verastem / GenFleet / 劲方医药)：ON/OFF 双态口服抑制剂。I/II 期在中国 NSCLC 队列中 ORR 57.7-68.8%（推荐剂量组更高），DCR 高；PDAC 也显示活性。安全性主要为 1/2 级胃肠道反应。中国已启动 III 期（后线转移性 PDAC 单药 vs 化疗）；美国/全球计划 2026 年启动 PDAC、NSCLC、CRC 注册性试验，并探索与 cetuximab 等联用。 ④ HRS-4642 (恒瑞医药 / Luzsana)：高亲和力选择性 KRAS G12D 抑制剂（脂质体技术增强递送）。I/II 期联合 AG 方案（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）在 PDAC 中显示 encouraging 活性。中国已启动全球首个 KRAS G12D 抑制剂 III 期（一线转移性 PDAC + AG 方案 vs 化疗）。早期单药在 NSCLC/PDAC 中 ORR 约 25-33%、DCR 高。 ⑤ LY3962673 (Lilly)：KRAS G12D 抑制剂。I 期针对 KRAS G12D 突变实体瘤（PDAC、CRC、NSCLC 等），正在招募中，重点评估安全性和初步活性。 ⑥ QTX3034 (Qilu / 其他)：I 期单药或 + cetuximab，针对 KRAS G12D 突变 CRC、肺癌、胰腺癌等。 2. 蛋白降解剂（PROTAC/Degraders） 通过双功能分子招募 E3 泛素连接酶（如 VHL 或 CRBN）直接降解 KRAS G12D 蛋白，而非仅抑制活性，可能更好地克服继发突变耐药和覆盖 ON/OFF 态。机制独特，是区别于传统抑制剂的重要方向，目前进入临床的较少，但进展迅速。 ① Setidegrasib (ASP3082, Astellas / Novartis)：首款 KRAS G12D 专一蛋白降解剂（PROTAC）。全球 I 期（MSK 牵头）在肺癌和 PDAC 中显示早期抗肿瘤活性（包括单药和 + mFOLFIRINOX 联用），ctDNA VAF 下降作为生物标志物，安全性良好，已发表 NEJM 数据。2026 年启动全球 III 期随机研究（一线 PDAC + 化疗 vs 化疗，医师选择 Nalirifox 或 mFOLFIRINOX；NSCLC III 期也在规划中）。这是首个进入 III 期的 KRAS G12D degrader。 ② ARV-806 (Arvinas)：PROTAC KRAS G12D degrader，针对 ON/OFF 态。I 期（NCT07023731）在 KRAS G12D 突变晚期实体瘤（包括 PDAC）中招募中，临床前显示强降解活性和抗增殖作用。 3. 其他类型 ① siRNA / RNAi：siG12D-LODER（早期 II 期，局部植入用于局部晚期 PDAC，显示 OS 改善趋势）；iEXPLORE 试验（NCT03608631，使用工程化外泌体递送 KRAS G12D siRNA，在晚期 PDAC 中评估安全性和靶向 engagement）。 ② 疫苗：ELI-002 7P / mKRAS-VAX（脂质偶联多肽疫苗，针对包括 G12D 在内的多种 KRAS 突变）。I 期与 nivolumab + ipilimumab 联用在切除后 PDAC 中安全、可行，诱导 KRAS 特异性 T 细胞反应；另有高风险人群预防性疫苗试验（如 NCT05013216）。AMPLIFY-201 等淋巴结靶向 mKRAS 疫苗也在 PDAC/CRC 中显示免疫原性。 ③ TCR-T / 细胞疗法：自体 TCR 工程 T 细胞（如针对 KRAS G12D/G12V，HLA 匹配）。I 期试验（NCT06253520 等）在晚期实体瘤中评估；另有 TCR-T 注射液针对 KRAS G12D/G12V + 特定 HLA 亚型（NCT07342738）。早期数据提示在 PDAC/CRC 中有应答潜力，但需管理淋巴清除相关毒性。 ④ 泛 KRAS / Pan-RAS 抑制剂（间接覆盖 G12D）：BBO-11818（BridgeBio，pan-KRAS ON/OFF 抑制剂，I 期针对 KRAS 突变实体瘤）；RMC-6236（Revolution Medicines，pan-RAS(ON)，与 zoldonrasib 联用探索）。 ⑤ 其他新兴：KRAS G12D ADC（如 Jacobio 的 JAB-BX600，EGFR 靶向递送 G12D 抑制剂 payload，IND-enabling/早期阶段）；纳米递送系统等辅助技术。 参考信息：https://www.oncologypipeline.com/apexonco/astellas-takes-its-g12d-degrader-pivotal；https://letswinpc.org/research/kras-drugs-update/ 三、CD276/B7-H3 B7-H3 是 B7 家族免疫检查点分子，在多种实体瘤中广泛过表达（包括小细胞肺癌 SCLC、转移性去势抵抗性前列腺癌 mCRPC、非小细胞肺癌 NSCLC、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、脑肿瘤等），而在正常组织中表达较低。它兼具免疫抑制作用（抑制 T 细胞活化、促进 M2 巨噬细胞极化）和肿瘤内在促进作用（增殖、侵袭、耐药），被视为“泛实体瘤”靶点，尤其适合“冷肿瘤”（免疫细胞浸润少）如 SCLC 和 mCRPC。 B7-H3 药物开发高度集中在抗体-药物偶联物（ADC） 上，已有多款进入 III 期；其次，CAR-T 细胞疗法（尤其是针对难治性实体瘤和脑瘤）处于较早期。 1. 抗体-药物偶联物（ADC） 采用拓扑异构酶 I 抑制剂（如 DXd 或类似 payload）或 duocarmycin 等 payload，通过抗体介导的靶向递送实现肿瘤细胞杀伤，同时可能重塑肿瘤微环境（从“冷”转“热”）。适应症为 SCLC（尤其是广泛期 ES-SCLC）、mCRPC、NSCLC、鼻咽癌（NPC）等，常单药或与 PD-1/VEGF 双抗等联合。 ① Ifinatamab deruxtecan (I-DXd / DS-7300, Daiichi Sankyo / Merck)：人源化抗 B7-H3 IgG1 ADC，DXd（拓扑异构酶 I 抑制剂）payload，DAR ~4。Phase 2 IDeate-Lung01 在经治 ES-SCLC 中显示显著活性，获 FDA Breakthrough Therapy Designation（2025 年 8 月）。Phase 3 IDeate-Prostate01（vs 多西他赛）在 mCRPC 中招募（计划入组 ~1440 例）；另有多个 Phase 2/3 在 SCLC、NSCLC 等实体瘤中推进。早期 pan-tumor 数据显示 ORR 在 SCLC 中较高，支持进一步随机对照研究。 ② HS-20093 (GSK5764227)：B7-H3 靶向 ADC，拓扑异构酶 I 抑制剂 payload。ARTEMIS-001 Phase 1a/b 在肺癌中，ES-SCLC ORR 52.3%（8-10 mg/kg 剂量），NSCLC ORR 22.4%；3/4 级中性粒细胞减少常见，ILD 发生率低（~3.4%）。已推进全球 Phase 3（复发 ES-SCLC），获 FDA Breakthrough Therapy Designation 和日本孤儿药认定；与 ivonescimab（PD-1/VEGF 双抗）联合试验计划 2026 年中启动。 ③ YL201 (DB-1311)：TMALIN® 平台 B7-H3 ADC，拓扑异构酶 I 抑制剂 payload。Phase 1/1b 在重度预处理实体瘤中，ES-SCLC ORR 63.9%、NPC ORR 48.6%，安全性可控（主要 3/4 级血液学毒性，ILD 低）。中国已启动 SCLC 和 NPC Phase 3（推荐剂量 2.0-2.4 mg/kg）；BioNTech 推进 mCRPC Phase 3（BNT324，计划入组 ~736 例，vs 多西他赛）。获 FDA Breakthrough Therapy Designation 用于 SCLC。 ④ MGC026 (MacroGenics)：B7-H3 靶向 topoisomerase I 抑制剂 ADC。Phase 1/1b 在晚期实体瘤中评估安全性、PK 和初步活性。 ⑤ DB-1311 / BNT324：B7-H3 ADC（同 YL201 相关管线），Phase 1/2 在 mCRPC 中 ORR ~30%，获 FDA Fast Track Designation；2026 年启动 Phase 3（mCRPC）。 ⑥ 其他早期 ADC：MHB088C（齐鲁制药，Phase 3 推进中）；7MW3711（Phase 1/2）；Mirzotamab clezutoclax（早期）；SKB-500 等。多款采用 topo I payload，重点在 SCLC、mCRPC 和 NSCLC。 2. CAR-T 细胞疗法 通过工程化 T 细胞表达 B7-H3 特异性 CAR，直接杀伤表达 B7-H3 的肿瘤细胞。适用于实体瘤（包括脑瘤、肉瘤、前列腺癌等），常采用全人源或人源化 scFv 以降低免疫原性；部分为 armored CAR（共表达细胞因子）或 tandem CAR（双靶点）以克服抗原异质性。早期数据提示可行，但实体瘤微环境抑制仍是挑战。 ① BrainChild Bio / Loc3CAR 等 B7-H3 CAR-T：针对儿科脑瘤（如 DIPG、胶质瘤）。部分已进入 pivotal 研究，早期 Phase 1 显示安全性可控，部分患者肿瘤退缩。 ② 4SCAR-B7-H3 (多种中心)：NCT04432649 等试验，针对 B7-H3 阳性实体瘤，使用 4 代 CAR（含额外共刺激）。评估安全性和抗肿瘤活性。 ③ B7-H3CART / Autologous B7-H3 CAR-T (Stanford / 其他)：NCT06500819 等，针对神经母细胞瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤等儿科/成人实体瘤。Phase 1 评估剂量和活性。 ④ CHM 1101 (Chimeric Therapeutics)：针对胶质母细胞瘤，Phase 1 显示安全性良好，部分患者影像学退缩，无剂量限制神经毒性。 ⑤ 其他：Y111 全人源 B7-H3 CAR（ preclinical 优于鼠源/骆驼源，在胰腺癌、神经母细胞瘤模型中显示完全缓解潜力）；tandem IL13Rα2-B7-H3 CAR（克服抗原丢失）；GD2/B7-H3 双靶点 CAR 等。多数处于 Phase 1/1b，CRS 和神经毒性为主要关注点，实体瘤持久性和浸润仍需优化。 CAR-T 在脑瘤和儿科实体瘤中显示独特潜力，但实体瘤整体疗效数据尚早期，需结合局部递送或联合策略。 3. 其他类型 包括单克隆抗体（mAb）、双特异性抗体（bsAb）、双特异性 ADC（bsADC）等，占比相对较小，多为早期或辅助机制（阻断免疫抑制、增强 ADCC/ADCP，或双靶点杀伤）。 ① Enoblituzumab (MGA271, MacroGenics)：Fc 工程化抗 B7-H3 mAb。早期与 pembrolizumab 联用在头颈癌、前列腺癌等中显示免疫重塑和活性，但部分组合因毒性（如出血事件）暂停；单独使用数据有限。 ② Obrindatamab (MGD009)：B7-H3 x CD3 双特异性抗体（DART 平台）。早期试验评估 T 细胞重定向杀伤。 ③ bsADC（如 DLL3×B7-H3）：preclinical 显示在 SCLC 模型中优于单靶点 ADC，增强特异性和覆盖范围。 ④ 其他新兴：B7-H3 x EGFR bsAb（针对共表达肿瘤，如 NSCLC）；纳米体-药物偶联物（NDC）；与 PD-1/VEGF 双抗（如 ivonescimab）联合 ADC 等。少数泛 B7-H3 小分子或疫苗处于发现阶段。 参考资料：Pan-Cancer Interrogation of B7-H3 (CD276) as an Actionable Therapeutic Target Across Human Malignancies，Cancer Research Communications (2024) 4 (5): 1369–1379. B7-H3/CD276: An Emerging Cancer Immunotherapy，Front. Immunol., 19 July 2021 四、YAP1/TEAD通路 AP1/TEAD（也称YAP/TAZ-TEAD）是Hippo信号通路的核心下游效应器。YAP1（Yes-associated protein 1）和TAZ（ transcriptional co-activator with PDZ-binding motif）作为转录共激活因子，与TEAD（TEA domain transcription factors，TEAD1-4）家族蛋白结合，形成复合物，驱动下游靶基因（如CTGF、CYR61等）表达，促进细胞增殖、存活、抗凋亡和肿瘤发生。在多种实体瘤中，Hippo通路异常（如NF2缺失、LATS1/2突变、YAP/TAZ融合或扩增）导致YAP/TAZ过度激活，使其成为重要的肿瘤驱动靶点，尤其在恶性胸膜间皮瘤（mesothelioma）、上皮样血管内皮瘤（EHE）、头颈鳞癌、肝癌、肺癌等中高度相关。 YAP1/TEAD靶点药物开发起步于2010年代中期，早期依赖遗传学验证（如敲除YAP/TAZ或TEAD可抑制肿瘤生长），但因YAP/TAZ是“无酶”转录共激活因子、TEAD是转录因子，传统小分子药物设计难度大，被视为“难成药”靶点。突破点在于发现TEAD蛋白存在可成药的棕榈酰化（palmitoylation）口袋（脂质结合口袋）和YAP/TAZ-TEAD蛋白-蛋白相互作用（PPI）界面，这两个位点成为主要药物设计热点。 YAP1/TEAD靶点药物开发高度集中在小分子抑制剂上。 1. TEAD自棕榈酰化抑制剂 ① VT3989（Vivace Therapeutics，pan-TEAD抑制剂）：Phase 1/2试验（NCT04665206）在172例患者（近80%为间皮瘤）中安全性良好（≥3级TRAEs 8.7%，主要为可逆蛋白尿、白蛋白尿）。优化剂量组（50或100 mg每日2周给药/2周停药，结合UACR调整）在22例间皮瘤患者中ORR 32%（7例PR），DCR 86%，中位PFS约40周。PR可见于NF2突变和野生型患者。2025年ESMO报告并同期发表Nature Medicine，已获FDA孤儿药和快速通道资格。Vivace计划2026上半年启动注册性Phase 3（晚期/难治性间皮瘤）。这是目前最领先的候选药物，提供Hippo-YAP通路药物化的关键临床验证。挑战：可逆肾毒性和肝酶升高，需优化给药方案。 ② ODM-212（Orion Pharma，口服pan-TEAD抑制剂）：同时阻断YAP-TEAD PPI并抑制TEAD自棕榈酰化。Phase 1完成安全性及初步活性评估后，2026年1月启动TEADES Phase 2试验（计划入组约300例，针对MPM、EHE及其他Hippo异常实体瘤，单药）。被定位为潜在best-in-class，Phase 1数据计划2026年会议公布。挑战：肾毒性类效应需监测，疗效待Phase 2成熟。 ③ 其他：SW-682（SpringWorks，NCT06251310，Phase 1）、BGC515（BridGene，NCT06452160，Phase 1）等处于早期临床。中国管线中也有部分泛TEAD抑制剂。 2. YAP/TAZ-TEAD PPI直接抑制剂 ① IAG933（Novartis）：Phase 1（NCT04857372）在136例患者（>80%间皮瘤）中毒性可控（主要DLT为QTc延长和可逆蛋白尿），ORR约16.6%（胸膜间皮瘤5/30 PR，另有EHE患者PR）。但因耐受性和抗肿瘤活性不足，2025年10月左右Novartis中止开发。挑战：疗效窗口窄、毒性管理难度大，已被视为该亚类早期失败案例。此类整体临床进展相对滞后。 3. TEAD1选择性抑制剂 ① IK-930（Ikena Oncology）：Phase 1（NCT05228015）未观察到客观缓解，2024年基于临床数据审查后中止开发。挑战：疗效不达预期，凸显选择性抑制剂在泛TEAD依赖肿瘤中的局限性。 4. TEAD降解剂（PROTACs/degraders） 通过E3连接酶招募泛素化系统降解TEAD蛋白，可能更彻底阻断通路并克服耐药。P65-047、KG-FP-003（Beactica Therapeutics等）及其他化合物目前仍处于临床前或极早期阶段。在体外和体内模型中显示优于抑制剂的潜力（间皮瘤、卵巢癌模型）。 参考资料：Therapeutic targeting of TEAD transcription factors in cancer，Trends in Biochemical Sciences, Volume 48, Issue 5p450-462May 2023 五、GPX4 GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）是铁死亡（ferroptosis）通路的关键负调控因子，通过利用谷胱甘肽（GSH）将脂质氢过氧化物还原为无害醇类，防止细胞膜脂质过氧化和铁依赖性细胞死亡。它在多种癌症中过表达，与化疗/靶向治疗耐药、肿瘤干性、EMT（上皮-间质转化）和不良预后密切相关（如鼻咽癌、乳腺癌、胃癌、头颈癌 HNSCC、胶质瘤等）。抑制或降解 GPX4 可诱导铁死亡，特别适合“耐药/转移性/间充质样”肿瘤，常与化疗、免疫治疗或 CDK4/6 抑制剂等联用以克服耐药。 小分子抑制剂：经典工具化合物如RSL3、ML162、ML210、JKE-1674等多为临床前优化阶段，通过共价结合GPX4活性位点诱导脂质过氧化，用于耐药卵巢癌、乳腺癌、胆管癌等模型，存在选择性、代谢稳定性和正常细胞毒性挑战，暂无专用药物进入临床试验。 靶向蛋白降解剂（TPD，如PROTACs）：ZX703（ML210衍生）、DC2、GDC-11等GPX4 PROTACs在临床前显示高效降解GPX4、诱导铁死亡并克服耐药优势，通过泛素-蛋白酶体或自噬-溶酶体途径发挥催化作用，但均停留在实验室/早期优化阶段，尚未进入人体试验。 选择性GPX4调节剂：RLS-1496（Rubedo Life Sciences）是首个进入临床的first-in-class选择性GPX4调节剂，靶向病理性衰老细胞（senescent cells）诱导铁死亡，用于炎症衰老相关皮肤病。 六、WRN/POLQ WRN（Werner syndrome helicase）和POLQ（DNA polymerase theta）均为DNA损伤修复（DDR）靶点，基于合成致死（synthetic lethality）原理开发抗癌药物。WRN抑制剂主要针对微卫星不稳定高（MSI-H/dMMR）肿瘤，POLQ抑制剂则针对同源重组缺陷（HRD/BRCA突变）肿瘤，常与PARP抑制剂联用。 1. WRN抑制剂（小分子，非共价或共价机制）： ① HRO761（Novartis）：非共价WRN抑制剂，Phase 1/1b试验（NCT05838768）在MSI-H/dMMR晚期实体瘤（包括结直肠癌）中显示可接受安全性，但客观缓解率（ORR）较低（约5-6%），ctDNA显示分子响应，剂量优化及与pembrolizumab或伊立替康联用臂正在进行。 ② RO7589831（Roche/Vividion，原VVD-133214）：共价WRN抑制剂，Phase 1试验（NCT06004245）在MSI/dMMR肿瘤中ORR约14%（35例可评估患者），疾病控制率65.7%，安全性可控，后续剂量优化中（部分数据后Roche权益变动）。 ③ NDI-219216（Nimbus Therapeutics）：非共价WRN抑制剂，Phase 1/2试验（NCT06898450）剂量爬坡（Part A）已于2025年12月完成，正在推进剂量优化（Part B）和扩展（Part C），针对晚期实体瘤（含MSI-H）。 其他：EIK1005（Eikon）、MOMA-341（MOMA Therapeutics，2025年启动Phase 1）、GSK4418959/IDE275（Ideaya/GSK，Sylver试验）、RO7589831相关后续等，均处于Phase 1早期，聚焦MSI-H肿瘤单药或联用。 2. POLQ抑制剂（分聚合酶域Pol和解旋酶域Hel抑制剂）： ① ART6043（Artios Pharma）：潜在first-in-class Polθ聚合酶抑制剂，Phase 1/2a试验（NCT05898399）与olaparib联用在HRD/BRCA突变实体瘤（包括gBRCA HER2-乳腺癌）中显示良好耐受性、预期PK/PD及有希望临床信号，2026年获FDA Fast Track Designation，用于PARPi-naïve gBRCAm HER2-晚期/转移性乳腺癌，已计划推进全球随机Phase 2。 ② GSK4524101（GSK）：POLQ抑制剂，Phase 1/2与niraparib联用在晚期实体瘤中招募中。 ③ 其他早期：ART4215（Artios，早期试验）、AZD4956（AstraZeneca，与saruparib联用PARTHENON研究）、RP-3467（Repare）、novobiocin（部分试验暂停）等，多为Phase 1，针对HRD肿瘤单药或PARPi联用，显示合成致死潜力。 KRAS G12D、B7-H3、YAP1/TEAD、GPX4、WRN/POLQ 等处于困境靶点虽取得阶段性进展，却仍难以突围。这些靶点从“不可成药”走向“艰难成药”的每一步，都暴露了结构复杂性、耐药机制、毒性管理和肿瘤异质性等深层障碍。未来突破，仍需更精准的分子设计、更聪明的联合策略和更长期的临床耐心。

以PROTAC和分子胶为代表的靶向蛋白降解（TPD）技术，在近二十年的基础研究积淀之后，已跨越概念验证阶段，迈入平台化开发的关键时期。 早期在蛋白质-蛋白质相互作用预测、细胞渗透性与口服生物利用度等方面的挑战，并未阻碍该领域前行，反而激发了更深层次的创新。 当前，TPD领域已从单一分子的竞争转变为平台的效率和拓展新靶点的能力的全面竞争。 01 交易趋势持续走高 近年来，TPD领域交易活跃度显著提升，2020至2024年TPD领域十大交易总金额高达264.3亿美元，是TPD领域技术成熟度最直接的市场反映（表1）。2024年，该领域公开披露的交易接近20笔，总金额超过130亿美元，资本市场高度热情。进入2025年，这一势头有增无减，多项重磅交易接连宣布。 表1 2020-2024年TPD领域十大交易 数据来源：公开资料整理 2025年1月23日，Neomorph与艾伯维针对多靶点的合作价值达16.4亿美元； 2025年3月1日，Magnet Biomedicine与礼来围绕新型肿瘤学分子胶降解剂达成的协议潜在价值高达12.5亿美元； 2025年5月21日，Orionis Biosciences与基因泰克的合作则高达21.05亿美元。 值得关注的是，合作的续签与扩展正成为突出趋势，说明早期合作取得了令各方满意的实质性进展。 Evotec与BMS在2018年合作基础上，于2022年进一步扩展为潜在价值50亿美元、为期八年的深度联盟，并在2025年上半年基于阶段性成果支付了7500万美元的款项。 同样，Nurix Therapeutics与吉利德、赛诺菲的合作均得以延长，这些延续性合作意味着MNC通过前期投入，已深度绑定并认可了合作伙伴的平台价值，从而愿意进行更大规模的战略性投资。 驱动交易持续走高的另一因素，是TPD管线临床推进带来的信心提振。Arvinas与辉瑞于2025年6月向FDA提交Vepdegestrant（ARV-471）用于治疗特定晚期乳腺癌的新药上市申请，标志着PROTAC技术即将迈进商业化门槛，其意义不言而喻。 与此同时，多家MNC旗下资产已进入III期。尽管这些领先项目针对的是ER、AR等相对成熟的肿瘤学靶点，但这些临床数据的积累，为整个TPD领域铺设了扎实的“地基”，将极大地降低后续针对更多“不可成药”靶点项目的开发风险，从而吸引更多资本敢于投向尚处于早期但具有颠覆潜力的项目。 TPD领域交易活跃的现状也反映了当前医药产业的创新生态。绝大多数颠覆性技术平台诞生于过去五年内成立的小型生物科技公司，它们拥有专业的团队和高效的平台，如Evotec的EVOpanomics、Nurix的DELigase、Magnet的Trueglue等，但在资本、临床开发、全球化注册与商业化方面存在天然短板。相反，MNC虽拥有成熟的体系，但面临内部创新效率的挑战。因此，高额的合作预付款、里程碑款项及潜在的特许权使用费，构成了对生物科技公司创新风险的对价，同时也确保了MNC能够以相对可控的成本，锁定未来潜在的重磅产品。 02 研发进展迅速推进 TPD领域近年来呈现出加速推进的趋势，其中，美国与中国在专利布局与临床转化方面均展现出强劲活力。数据显示，近十年全球范围内与PROTAC、分子胶及E3连接酶相关的717项专利中，由美国提交的占比44.5%，中国紧随其后，贡献了37%的份额。值得注意的是，2020年至2024年间，中国所获相关专利的年均增长率高达约44%，同期已超越美国，中国在TPD领域的创新产出正迅速扩容。 其中，行业领导者Arvinas不仅在专利数量上领先，其临床推进速度亦位居前列。Arvinas旗下针对转移性去势抵抗前列腺癌的ARV-110是2019年全球首个进入临床的PROTAC分子，具有里程碑意义。而其与辉瑞合作开发的ARV-471的PDUFA日期为2026年6月5日，距离上市仅一步之遥。 技术平台多元化是其进展迅速的另一特征。以PROTAC和分子胶为代表的第一代TPD技术已建立起相对成熟的设计模型。分子胶以其较小的分子量、良好的类药性和口服潜力受到青睐，而PROTAC作为异双功能分子，则通过连接子巧妙连接靶蛋白配体与E3连接酶配体，理论上能够针对传统“不可成药”靶点。 然而，两者均面临固有挑战，分子胶的发现更具偶然性，依赖于难以预测的蛋白-蛋白相互作用；PROTAC则因分子量较大，在细胞渗透性、代谢稳定性及口服生物利用度方面存在优化瓶颈。因此，下一代降解技术应运而生。 DAC借鉴了ADC药物的成功经验，将降解剂作为有效载荷，通过抗体靶向递送，有望改善药代动力学特性并拓展靶向范围，BMS收购的DAC分子BMS-986497已进入急性髓系白血病的I期临床。 此外，针对泛素-蛋白酶体系统之外降解途径的探索方兴未艾，如靶向内体-溶酶体途径的LYTAC技术，以及靶向自噬-溶酶体途径的AUTOTAC技术，它们为降解细胞外蛋白、细胞器及非蛋白物质提供了全新工具，极大地扩展了可成药靶点的范围。 表2 处于Ⅲ期开发阶段的蛋白质降解剂 数据来源：公开资料、药智数据 临床开发策略上，大部分TPD候选药物仍处于早期研发阶段，但进入关键III期的资产正在增加。与此同时，对已有初步临床证据的药物进行适应症拓展或联合用药探索，成为价值深挖的重要方向，诺华正在开展其PROTAC药物Luxdegalutamide联合阿比特龙治疗前列腺癌的III期临床试验。 更进一步来说，TPD技术正超越肿瘤学范畴，向更广泛的疾病领域渗透。早期资产已布局在神经退行性疾病、自免及过敏性疾病等。针对帕金森病等相关疾病的ARV-102，以及用于自免病的分子胶MRT-6160，都预示着TPD有潜力成为一种普适性的新药发现平台。 03 TPD赛道的未来王牌 在众多布局TPD的公司中，Kymera、Nurix、Monte Rosa和Beactica凭借其差异化的技术平台和极具潜力的研发管线，构成了该领域的核心力量。 Kymera是TPD领域的先驱之一，专注于利用口服小分子降解剂治疗免疫性疾病，并成功推动首个针对免疫疾病降解剂进入临床。其口服STAT6降解剂KT-621在I期研究中已实现血液和皮肤中STAT6的完全降解，并能降低Th2炎症生物标志物，为特应性皮炎、哮喘等疾病提供新的治疗可能。另一款靶向IRF5的KT-579在临床前狼疮和类风湿性关节炎模型中表现出显著疗效。此外，Kymera通过与赛诺菲合作开发IRAK4降解剂、与吉利德合作开发CDK2降解剂，进一步拓展了其在免疫与肿瘤领域的布局，验证了其平台价值。 图1 Kymera在研管线 图片来源：Kymera官网 Nurix依托其DEL-AI发现平台及广泛的E3连接酶工具箱，在肿瘤和自免领域建立了丰富管线。其DEL-AI平台融合了超过50亿化合物的DNA编码文库、专有E3配体及机器学习模型，能高效探索降解剂化学空间。其领先候选药物Bexobrutinib（NX-5948）为首个获得“-deg”命名的口服、可入脑BTK降解剂，在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病等B细胞恶性肿瘤中展现出深度且持久的缓解，且不受基线BTK突变或中枢神经系统受累影响，已准备进入关键试验。此外，双功能降解剂Zelebrudomide（NX-2127）和CBL-B抑制剂NX-1607也显示出在血液瘤和实体瘤中的潜力。Nurix与吉利德、赛诺菲、辉瑞等MNC的合作，进一步体现了其平台技术的跨领域适用性。 图2 Nurix在肿瘤领域在研管线 图片来源：Nurix官网 Monte Rosa致力于开发“同类唯一”的选择性分子胶降解剂，其QuEEN™发现平台整合了AI引导的化学设计、多样化化合物库、结构生物学与蛋白质组学，以理性设计精准靶向致病蛋白的分子胶。其与诺华合作的VAV1降解剂MRT-6160已进入II期研究；靶向NEK7的MRT-8102处于I期试验，旨在抑制NLRP3炎症小体通路。在肿瘤领域，靶向GSPT1以间接抑制MYC的MRT-2359正在I/II期研究中评估用于去势抵抗性前列腺癌等实体瘤，而针对CCNE1和CDK2的项目已进展至临床前阶段。 图3 Monte Rosa在研管线 图片来源：Monte Rosa官网 Beactica是一家专注于新型作用模式的生物技术公司，以其Eclipsor™平台为核心，开发具有FIC或BIC潜力的变构调节剂与蛋白质降解剂，尤其专注于高难度靶点。目前，其管线中最受关注的是口服LSD1–CoREST降解剂BEA-17，已获FDA授予治疗胶质母细胞瘤的孤儿药资格。该药物旨在逆转肿瘤免疫抑制微环境，临床前研究显示其可通过表观遗传重编程激活抗肿瘤免疫，具有独特治疗定位。另一项目P65-047为双功能TEAD转录因子降解剂，在临床前多种癌症模型中疗效优于同类候选药物。 图5 Beactica在研项目 图片来源：Beactica官网 04 结语 随着PROTAC技术逐步实现商业化以及新一代降解技术不断涌现，TPD领域正在从概念探索迈向平台化发展。TPD的浪潮已至，这片曾经被视为“不可成药”的领域，正在开辟出下一代重磅药物的新天地。 参考资料 [1]药智数据 [2]https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-submission-new-drug-application-us-fda [3]https://www.clarivate.com.cn/ [4]各企业官网等 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓