TEAD

▎药明康德内容团队报道 根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网以及公开资料，本周（10月14日~10月20日），有近20款1类创新药首次在中国获得临床试验默示许可（IND）。本文将根据公开资料介绍其中12款新药，它们的类型包括了蛋白降解药物、基因治疗药物、CAR-T细胞治疗药物、抗体偶联药物（ADC）等等。 图片来源：123RF 因诺惟康：IVB103注射液 作用机制：基因治疗药物 适应症：nAMD 因诺惟康公司在研的1类新药IVB103注射液获批临床，拟开发治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）。这是一款在新型载体基础上开发的一款可玻璃体内给药的眼科基因治疗药物。因诺惟康公司致力于基因编辑递送技术和药物开发，致力于解决人体所有组织和器官的基因递送问题，从而使基因治疗能被广泛地应用各种疾病和人群当中。 复恩特药业：SON-DP注射液 作用机制：蛋白质诱导体内原位组织重编程 适应症：晚期恶性实体瘤 根据复恩特药业公开资料介绍，SON-DP注射液是一款蛋白质诱导体内原位组织重编程技术药物，其有希望将癌细胞转化为正常细胞，从而治疗实体瘤。复恩特药业致力于通过将受损、病变或退化的组织细胞转化为健康的细胞，为癌症和其他重大疾病开发创新疗法。该公司开发了蛋白质诱导的原位疾病组织重编程技术，可以通过全身给予修饰转录因子蛋白，对患者体内的疾病组织中原位生成任何种类的瞬时干细胞。 英矽智能：ISM6331胶囊 作用机制：泛TEAD抑制剂 适应症：恶性间皮瘤或其他实体瘤 英矽智能申报的1类新药ISM6331胶囊获批临床，拟开发用于治疗晚期或转移性恶性间皮瘤或其他实体瘤。根据英矽智能新闻稿介绍，这是其自主研发的泛TEAD抑制剂，此前已经在美国获批临床，并获得FDA授予的孤儿药资格，用于治疗间皮瘤。ISM6331靶向转录增强相关结构域（TEAD）蛋白家族。由于TEAD对上游肿瘤信号通路的相互作用，以及对下游靶基因的控制，ISM6331作为一款药效良好的泛TEAD非共价抑制剂，有望通过调控Hippo信号通路解决抗癌药物耐药问题。 华东医药、Heidelberg Pharma：HDP-101 作用机制：靶向BCMA的ADC 适应症：BCMA阳性克隆性血液学疾病 由Heidelberg Pharma申报的1类新药HDP-101获批临床，拟用于治疗B细胞成熟抗原（BCMA）阳性克隆性血液学疾病（如复发/难治性多发性骨髓瘤）。公开资料显示，这是一款靶向BCMA的抗体偶联药物（ADC），由华东医药合作开发。该产品携带合成的蘑菇毒素α-鹅膏蕈碱肽衍生物amanitin作为有效载荷。Amanitin具有新的作用方式，可抑制RNA聚合酶II，有效阻止转录并诱导肿瘤细胞凋亡，无论其增殖状态如何。HDP-101此前已经获得美国FDA授予治疗多发性骨髓瘤的孤儿药资格。 海创药业：HP568片 作用机制：靶向ERα的蛋白降解药物 适应症：ER+/HER2-乳腺癌 海创药业研发的1类新药HP568片获批临床，拟开展用于治疗雌激素受体（ER）阳性和人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期乳腺癌（ER+/HER2-晚期乳腺癌）的临床试验。HP568是一款靶向降解ERα的口服蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物，由靶蛋白配体、E3连接酶配体和两配体间的连接子3部分构成。研究表明该产品对ERα野生型蛋白和临床常见的ERα突变蛋白均具有极强的降解活性。 君科华元医药：HY-1608注射液 作用机制：阿片μ-受体和NOP受体双重激动剂 适应症：术后疼痛 君科华元医药申报的1类新药HY-1608注射液获批临床，拟开发用于术后疼痛的治疗。公开资料显示，HY-1608兼有阿片μ-受体和NOP受体双重激动作用，有望研发成为一款无成瘾强效镇痛药。 德国默克（Merck KGaA）：注射用M9140 作用机制：靶向CEACAM5的ADC 适应症：晚期实体瘤 德国默克在研的1类新药注射用M9140获批临床。根据公示，M9140是一款抗CEACAM5抗体偶联药物（ADC），具有拓扑异构酶1 （TOP1）抑制剂有效载荷exatecan。临床前研究表明，M9140可以与CEACAM5特异性结合，选择性杀伤靶阳性癌细胞，同时还具有强大的旁观者效应。 腾盛博药：注射用BRII-693 作用机制：多肽类抗生素 适应症：鲍曼不动杆菌复合体和铜绿假单胞菌引起的严重感染 腾盛博药（Brii Biosciences）申报的1类新药注射用BRII-693获批临床，适用于鲍曼不动杆菌复合体（ABC）和铜绿假单胞菌引起的严重感染。公开资料显示，这是一款新型脂肽抗菌药，该产品拟开发用于治疗难治性多重耐药/广泛耐药（MDR/XDR）革兰氏阴性菌感染，特别是耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌和耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染。腾盛博药此前通过合作获得了该产品的全球独家开发和商业化协议。 原启生物：OriC613注射液 作用机制：双靶点Claudin 18.2/MSLN自体CAR-T细胞疗法 适应症：晚期实体瘤 原启生物1类新药OriC613注射液获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据原启生物新闻稿介绍，这是其自主研发的双靶点Claudin 18.2/MSLN自体CAR-T细胞治疗药物。该产品采用了创新性的双受体逻辑门控设计策略，只有在同时识别两种特定肿瘤抗原时才能激活T细胞，在增加肿瘤靶向杀伤活性的同时，能够降低非肿瘤靶向毒性（OTOT），从而提高临床安全性。 华东医药：HDM2006片 作用机制：HPK1蛋白降解靶向嵌合体 适应症：晚期实体瘤 华东医药1类新药HDM2006片获批临床，拟开发治疗晚期实体瘤。根据华东医药公告介绍，这是其首个自主研发的小分子抗肿瘤药物，为一款造血祖激酶1（HPK1）蛋白降解靶向嵌合体。HPK1位于PD-1的上游通路，是免疫细胞表达的关键激酶，有可能成为免疫治疗的下一个潜力靶点。相较于HPK1小分子抑制剂，蛋白降解剂有望大幅提升药效和安全性。 信达生物：IBI3001 作用机制：B7-H3/EGFR双抗ADC 适应症：实体瘤 信达生物1类新药IBI3001获批临床，拟开发治疗实体瘤。公开资料显示，IBI3001是一款潜在“first-in-class"糖基化定点偶联B7-H3/EGFR双特异性抗体偶联药物（ADC）。这是信达生物在双特异性抗体IBI334（B7-H3/EGFR双特异性抗体）基础上，使用临床验证的SyntecanE平台，将IBI334与exatecan特异性偶联，由此产生的双抗ADC新药。该产品此前已经在澳大利亚启动1期临床。 康弘药业：KH629片 作用机制：甲状腺激素β受体选择性激动剂 适应症：MASH 康弘药业1类新药KH629片获批临床，拟开发用于治疗成人代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。公开资料显示，这是康弘药业自主研发的1类创新药，为一款甲状腺激素β受体（THR-β）选择性激动剂。该产品此前已经在美国获批临床。 参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Oct 20，2024, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [2]各公司官网及公开资料 本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ “CRISPR让个道，RNA编辑疗法要提速了”。 这是今年2月，发表在《Nauter》上的一篇文章标题（《Move over, CRISPR: RNA-editing therapies pick up steam》）。 正在走向前台的RNA编辑技术，因其更安全、更灵活的特性，被视为有望超越CRISPR的存在。 技术方兴未艾，MNC如礼来、GSK的押注，更是一度将其热度推向高潮。不过，成立于2012年的RNA编辑先驱Wave，用了10多年的时间，才将首个RNA编辑项目WVE-006推向临床。 期间，由于其他核酸药物的临床失利，Wave股价由高点的56美元/股一路跌至1美元/股左右，市场预期不再。 沉寂多年后，一场由临床数据带动的反攻，正在上演。 10月16日，Wave发布WVE-006临床1b/2a期积极数据。 数据显示，在两例PiZZ型AATD（α-1 抗胰蛋白酶缺乏症）患者中，单次皮下注射WVE-006使其平均血浆总AAT水平达到约11µM，患者血浆中循环野生型M-AAT蛋白在第15天达到平均6.9µM，占总AAT的60%以上。 与基线相比，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制的增加与功能性M-AAT的产生一致。平均总AAT蛋白从基线时的不可量化水平增加到第15天的10.8µM，达到了监管部门批准AAT增强疗法的基础水平。 由于PiZZ型AATD患者无法自然合成M-AAT蛋白，因此，M-AAT蛋白的出现，证明了突变型Z-AAT mRNA被成功编辑。 换句话说，Wave的RNA编辑平台终于实现了机制验证。Wave CEO兴奋地称之为，“人类首次治疗性RNA编辑数据”。 数据发布后，Wave股价暴涨75%。 在此之前的9月24日，Wave另一款反义寡核苷酸（ASO）药物WVE-N531，在中期临床中展现出成为杜氏肌肉萎缩症BIC药物的潜力，公司股价随之暴涨53%。 不到一个月的时间，Wave股价涨幅超162%。看起来，Wave正在践行其Reimagine Possible（潜力重燃）的承诺。 1 超越“CRISPR”？ WVE-006临床1b/2a期的成功，意味着Wave的RNA编辑平台实现了机制验证。 众所周知，CRISPR技术的诞生，让基因编辑从直板机步入智能机时代，也让我们距离成功修补人类基因缺陷的目标越来越近。去年12月，FDA更是批准了全球首款CRPISPR-Cas9基因组编辑疗法CASGEVY的上市。 相比之下，RNA编辑疗法的发展要慢得多。不过，正在走向前台的RNA编辑技术，则被视为有望超越CRISPR的存在。 这两种主流的基因编辑手段，在基因治疗领域扮演着重要角色，尽管它们的最终目的都是为了实现对遗传信息的精确修改，但两者仍有显著不同。 CRISPR-Cas9技术是通过直接剪切DNA链上的特定基因序列，实现对基因的编辑。这种方法虽然高效，但修改是永久性的，一旦发生错误，可能导致不可逆转的遗传变异。 事实上，自诞生以来，CRISPR技术的一个主要问题就是其潜在的脱靶效应，如果CRISPR基因编辑技术对预期靶标以外的其他DNA片段进行了切割，可能会破坏非靶向基因的功能或调节，引发严重后果。 此外，CRISPR技术涉及到直接修改个体的基因组，这不仅引发了伦理上的争议，也使得其应用受到了一定的限制。 与CRISPR技术相比，RNA编辑技术提供了一种更安全、更灵活的治疗选择。 因为，后者是通过修改信使RNA（mRNA）的方式，比如敲除、替换或抑制突变RNA片段，来实现对基因表达的调控，治疗遗传疾病。 其基本原理是通过特定的酶或编辑因子，对mRNA上的碱基进行修改，从而影响蛋白质的合成。这一过程可以分为单碱基编辑和RNA外显子编辑两种主要类型。 以单碱基编辑为例，通过精确地编辑特定的单个碱基，可以修正错误的遗传信息，恢复正常的蛋白质表达。比如，将mRNA上的腺嘌呤（A）编辑为肌苷（I）。这也是WVE-006的药物机制。 可以看到，由于这是在mRNA水平上进行，不直接改变DNA序列，因此可以有效避免脱靶效应和伦理问题。此外，mRNA分子寿命较短，意味着通过RNA编辑介入的效果是可逆的。 《Nature》上的一篇文章评价道，RNA编辑技术的发展标志着我们对生命科学的理解已经进入了一个新的层次。成立于2012年的RNA编辑先驱，Wave也被寄予厚望。 只不过，大多时候，前沿技术的发展总是充满波折与挑战。在临床试验中，如何确保编辑的精确性和效率，如何评估和优化长期安全性和稳定性，还有待验证。 Wave更是用了10多年的时间，才将WVE-006推向临床，获得初步验证。 2 命途多舛 尽管Wave在核酸赛道深耕多年，核酸技术平台PRISM也独具特色，是唯一提供三种RNA靶向方式（编辑、剪接和沉默，包括siRNA和反义RNA）的寡核苷酸平台。 但Wave却命途多舛，上市以来多个项目失败，导致市场预期降至谷底。 比如2019年3月，Wave停止了两款处于I/II期临床的反义寡核苷酸（ASO）药物，WVE-120101和WVE-120102。这是两款治疗亨廷顿病的疗法。 亨廷顿是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，该疾病从被医学提出至今已长达150余年，距确定病因至今也已有30年，但目前仍没有治愈之法。研究人员一度希望ASO疗法能够改变亨廷顿病的游戏规则。 然而，现实是多款针对亨廷顿病的ASO药物相继折戟。数据显示，WVE-120102和WVE-120101两个药物所有评估剂量均未显示统计学显著的临床疗效证据。在此之前，罗氏与Ionis合作研发的ASO 药物Tominersen停止III期临床，这被外界视为亨廷顿基因疗法希望破灭。 两则坏消息，导致Wave的股价暴跌46%。 然而，令人意想不到的是，这只是Wave厄运的开始。 2019年底，Wave在对I期OLE研究结果进行中期分析后，决定终止外显子51跳跃突变杜氏肌营养不良症（DMD）药物suvodirsen的开发。研究结果显示，使用药物后肌营养不良蛋白表达与基线相比没有变化。 消息公布后，Wave股价暴跌超50%。半个月前，市场还寄希望其能够超越Sarepta，但随着亨廷顿病和DMD的失败，希望破灭，其股价也从高点的56美元/股，跌至不足8美元/股。 在接连失败的打击中，Wave决定裁员1/4，降低运营成本，并削减了其他DMD的研发工作。 此后接近3年时间，Wave几乎没有任何提振市场的消息传来，股价甚至一路下跌至1美元/股左右。 当然，Wave并没有放弃研发。毕竟其有技术平台，也有多款药物在研。 WVE-N531(剪接)，用于治疗DMD的外显子53分子; WVE-006(编辑)，用于治疗AATD(α-1抗胰蛋白酶缺乏症)的SERPINA1分子； WVE-003(沉默)，用于治疗亨廷顿病的mHTT SNP3分子; WVE-004(沉默)，用于治疗相关的ALS和FTD(肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆)的C9orf72分子；以及INHBE项目治疗代谢疾病。 Wave的技术平台和相关药物也得到了GSK的青睐。2022年12月13日，双方达成合作。首先是利用Wave的PRISM平台以及GSK在遗传学与基因组学的专业进行发现合作，以推进GSK最多8个以及Wave最多3个项目。 除了这些项目，GSK也将获得Wave临床前项目WVE-006的全球独家权利。根据协议，Wave将从GSK获得1.7亿美元的预付款，以及关于WVE-006项目的开发与里程碑启动款项等款项，最高可达33亿美元。 3 潜力重燃 在与GSK达成合作后一周，Wave公布了WVE-N531治疗DMD男孩的1b/2a期积极数据。 在Wave的WVE-N531试验的A部分中，WVE-N531展示出行业领先的外显子跳跃水平，达53%。 并且，相比已获批的ASO药物，WVE-N531的药代动力学参数显示药物的半衰期为25天。这可能支持其每月给药，高于现有药物的1周一次。 这得益于其新型化学修饰技术PN化学。与更传统的磷酸硫酯或磷酸二酯连接相比，含有PN化学的寡核苷酸连接更稳定，因此，有实现更长的药物半衰期和长期效果的潜力。 上述数据公布及与GSK的合作宣布后，Wave股价接连大涨。而今年9月24日，最新的临床数据显示，除了继续保持领先的外显子跳跃水平（57%），WVE-N531也实现了9%的平均肌肉含量调整后的抗肌萎缩蛋白，安全性与耐受性良好。这再次带动Wave股价暴涨53%。 与此同时，尽管在亨廷顿病领域遭遇沉重打击，但Wave仍保留了一款ASO药物，WVE-003。 可以说，WVE-003承载着已停止研究的WVE-120101和WVE-120102这两款药物的希望。其特别之处在于，高针对性。 WVE-003能够识别并针对变有害的亨廷顿蛋白（mHTT），不影响正常的亨廷顿蛋白（wtHTT）。由于wtHTT的功能对中枢神经系统的健康至关重要，且mHTT可能干扰wtHTT的功能， 今年6月，Wave公布了WVE-003的I/II期SELECT-HD研究数据。结果显示，WVE-003组患者的mHTT水平相比安慰剂组显著下降（治疗第24周时，mHTT降低了46%；治疗第28周时，mHTT降低了44%）。 Wave认为WVE-003的销售峰值有望达到50亿美元。不过，武田已于10月11日决定放弃行使包括WVE-003在内的亨廷顿氏病疗法的期权。 双方的合作始于2018年，武田已向Wave支付了约2.6亿美元。WVE-003是之前的合作协议产生的最后一个未宣告失败的成果，但武田决定放弃引进该药物。 而相比其他核酸疗法，Wave更是高度重视开发RNA靶向药物，首个RNA编辑项目WVE-006也获得了GSK的押注。 WVE-006是针对AATD的RNA编辑寡核苷酸疗法。AATD是一种常见的遗传性基因疾病，通常由SERPINA1基因中G到A的点突变（Z等位基因）引起，会引发严重的肺和肝疾病。 目前AATD肺病的唯一治疗选择是通过每周静脉输注以递送AAT蛋白，仅针对肺病（2023年全球销售额超过14亿美元）；AATD肝病目前尚无治疗方法，许多患者最终需要接受肝脏移植。 因此，包括WVE-006在内的新疗法颇受市场关注。WVE-006的原理是通过设计特定的小分子RNA，针对性地引导细胞内的ADAR酶对特定mRNA上的错配碱基进行精准编辑，从而修正错误的遗传信息，恢复AAT蛋白的正常表达。 同时，WVE-006作为全球首个进入临床试验的RNA编辑化合物，也在一定程度上影响着市场对于RNA编辑疗法的想象与预期。 10月16日，Wave公布Ib/IIa期RestorAATion-2研究积极数据。 尽管数据仅来自两名患者，但Wave表示这些数据显示了令人信服的证据，其药物成功地编辑了细胞用来将DNA转化为蛋白质的信使分子，即其RNA编辑平台实现了机制验证。 Wave CEO兴奋地称之为，人类首次治疗性RNA编辑数据。 数据发布后，Wave股价暴涨75%。完成RestorAATion-2研究后，WAVE将把WVE-006的开发和商业化权益转移给GSK，并有资格获得高达5.25亿美元的里程碑付款，以及分层版税。 如果从9月算起，其股价已经上涨162%，打了一个漂亮的翻身仗。 如果有什么秘诀，恐怕指向一点：尽管一度跌至谷底，但Wave并没有就此沉沦，而是有选择的坚持与改进管线研发，沉淀平台技术。目前看，其正在用积极的临床进展数据，践行其Reimagine Possible（潜力重燃）的承诺。 当然，对于Wave来说，这边RNA编辑技术刚刚获得验证，那边武田退回合作，意味着其在核酸药物这条道路上，还有很多未知与挑战。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

共价药物，通过与靶蛋白形的氨基酸残基结合，形成共价键，抑制其生物学功能，并赋予其额外的亲和力。额外的亲和力使共价药物与靶蛋白长期靶向结合，形成独特的药效学特征和高生化效率，药效显著增强，相比普通小分子药物显示出更长的抑制作用。 回看现代医学的百年药物发展史，阿司匹林、青霉素或是应用最广、知名度最高的两类。不过，许多人类历史上重要的共价药物，都诞生于常规性筛选或偶然发现，在后续研究中才逐步发现其作用机制。 偶然性发现的背后，是人类对于药物发现、分子设计、化合物筛选等“必然性”的理解不足。近年来，共价药物理性开发策略迎来多项突破，诞生多款肿瘤适应症的重磅药物。代表性的例子包括多款靶向KRAS G12C的小分子共价抑制剂，已获批上市的安进Sotorasib、Mirati Adagrasib。 时至今日，随着蛋白质致病机制研究发展，高通量蛋白质组学、人工智能算法等技术与底层逻辑创新不断推进，以化学蛋白质组学为代表的前沿药物开发方法为共价药物带来了全新的理性开发策略。 Matchpoint Therapeutics即为一家应用化学蛋白质组学技术、开发创新共价小分子药物的创新企业。值得关注的是，Matchpoint当前共价药物研发管线正聚焦于尚有巨大潜力的免疫学领域。此前，Matchpoint获评医疗媒体BioSpace2024年度生物新锐公司，充分展示化学蛋白质组学这一创新药物开发策略的关键性。 为什么是 化学蛋白质组学+共价药物？ 共价药物的结构通常由两部分组成：反应活性基团（共价弹头，warhead），与靶蛋白形成共价键；以及“引导系统”，引导抑制剂的靶向作用。一旦结合，共价药物与目标蛋白质靶标之间将形成不可逆键，形成独特的药理学益处。 我们可以将目标蛋白质靶标想象成一个港口，共价药物比作高亲和力的船只，而普通小分子药物则是低亲和力的船只。船只进入港口将阻断交通，并调控港口的信号传导，即控制靶标相关疾病。低亲和力船只在某些状态下进入港口，但难以长期驻扎。高亲和力船只则能够在靶标港口“抛锚”停泊，发挥更长效、更强的调控作用。 关键在于，高亲和力共价药物拥有的“船锚”（共价键），可以使其与一些难以停泊、没有固定港口形态的蛋白质靶标建立紧密、持久的连接，即药物研发中常常提到的“难以成药”靶点。这样一来，共价分子大大增加了可用于治疗的致病蛋白质靶标的数量。 药效方面，共价分子通过单个反应性氨基酸与蛋白质形成不可逆键。当该氨基酸仅存在于致病蛋白中时，它允许精确靶向其他密切相关的蛋白质（包括同一家族的成员和野生型形式的突变体），进而实现高度的靶标选择性。此外，共价分子特有的延长生效时间使药代动力学 与药效学分离，形成PK-PD解耦。在实验中观察到代谢清除后的持续疗效，以及其他药物或治疗方案无法达到的优异指标。 2021年，Matchpoint的创始人曾联合发文指出，化学蛋白质组学策略已经揭示了数千种可以被反应性小分子共价修饰的蛋白质，而基于共价片段的配体发现已为药物发现提供了大量有效且可合成的共价片段，为目标蛋白设计共价弹头已成为可能。迄今为止，许多可被共价药物锁定的蛋白质组仍未被标准的化学蛋白质组学方法发现。 推出先进共价探索平台，挖掘共价药物在免疫学领域的巨大潜力 基于这一思路，创始人们在Matchpoint推出了先进共价探索（Advance Covalent Exploration，ACE）平台，从化学蛋白质组学、机器学习、共价化合物文库三点突破，发现与致病蛋白结合的创新共价结合子。联合创始人、斯坦福大学化学和系统生物学教授Nathaniel Gray曾表示，ACE平台可以最大限度地检测“活性位点、变构位点和靶点隐蔽位点的新型共价靶标”，如多个难以用小分子药物靶向的靶点。 ● 化学蛋白质组学 Matchpoint以一种自研创新的标记技术，以高通量的方式深入探测蛋白质组，筛选发现致病蛋白的新结合位点。ACE平台能针对丰度很低的靶点，在自然细胞环境中进行筛选。 具体而言，ACE平台采用高通量细胞筛选方法，以两种互补的方式寻找选择性结合剂：首先，通过广泛的不可知化学组学筛选，确定最大数量的可成药蛋白质关键靶标（hits）；其次，通过靶向化学组学重点筛选，确定可成药靶标中的高优先级目标。 ● 机器学习 Matchpoint通过机器学习广泛的数据集（专有的化学蛋白质组学筛选数据、公开可用的数据及蛋白质构象、蛋白质-蛋白质相互作用等最先进的预测因子），并设计出专有算法。该专有算法可发现共价药物发现的原则，并指导靶点优先级和预测化合物骨架，支持药物化学和化合物库设计。 ● 持续建设的共价化合物文库 Matchpoint正在构建一个专有的共价化合物文库，并基于预测算法不断优化和扩展。其中既包括能最大限度地识别致病蛋白隐蔽口袋的探针片段，还有能够以更少的时间和资源推进临床的候选化合物、类药性化合物。随着研究的进展，研究人员已经可以使用不同的探针系统地寻找变构的、瞬时的和隐藏的结合位点，避免传统方法造成的遗漏。 其总裁兼CEO Andre Turenne在一份声明中表示，小分子疗法在免疫学领域的应用不足。Matchpoint当前将通过“针对几个最重要和最困难的靶点提供高度特异性的共价药物”，管线适应症还包括癌症在内的广泛疾病。 Matchpoint目前的研发重点将是半胱氨酸共价药物，“它简直是共价的最佳氨基酸”，Turenne指出，尽管是目前理解最深刻的靶标，但半胱氨酸作为靶向亲核试剂在很大程度上尚未得到开发，因此尚有巨大的研发空间期待着探索。此领域已经诞生多款重磅药物，如强生首款BTK抑制剂伊布替尼、安进首款KRAS G12C抑制剂sotorasib、阿斯利康EGFR抑制剂奥希替尼等。 ACE平台也完全适用于其他亲核试剂方向，为未来多样化探索打下基础。 出自丹娜法伯癌症研究所的联合创始团队，赛诺菲风投重押1亿美元 Matchpoint的多位联合创始人都曾任职或正任职于哈佛医学院附属丹娜法伯（Dana-Farber）癌症研究所。 曾在研究所任职十余年的Nathanael Gray博士，目前是斯坦福大学化学与系统生物学系教授。他还是生物技术领域的多次创业者，参与搭建C4 Therapeutics、Syros、Allorion、Lighthorse、B2S、Inception等生物技术公司。在共价药物领域，Gray实验室曾开发了靶向EGFR T790M突变的激酶抑制剂、靶向Pin1的共价抑制剂等等。 同样任职于斯坦福、Gray实验室的联合创始人Tinghu Zhang博士，中国科学技术大学毕业后赴美，主要研究方向为药物共价模式和蛋白质降解。他在Dana-Farber癌症研究所领导了CDK7、CDK12/13、JNK、PIP4K、 MKK4、Src和TEAD靶点的共价抑制剂开发。 Edward Chouchani教授任职哈佛医学院和Dana-Farber癌症研究所。其实验室的研究重点是破译驱动代谢性疾病的分子机制，并利用这些信息开发靶向治疗策略。Jianwei Che教授为哈佛医学院计算化学方向的核心负责人，是生物信息学、计算化学与药物发现领域的专家，可以提供分子建模、化学信息学和计算机辅助药物设计等领域的支持。 2022年10月，Matchpoint宣布获得1亿美元融资，并走出隐匿模式。该笔资金将为公司提供直到2025年的现金支持，用于推进专有平台及其新型共价分子管线。种子轮及A轮融资方包括Sanofi Ventures、Vertex Ventures HC、Atlas Venture、Access Biotechnology、Digitalis Ventures、Alexandria Venture Investments等。 作为赛诺菲的创新生态系统的重要切入点，Sanofi Ventures聚焦于顶级生物技术和数字健康领域的公司投资。关键是，在赛诺菲的公司合作或收购还为时过早时，战略性地投资于早期转型科学和技术。 在赛诺菲近期动向中，也可以窥见其对于蛋白质组学的重磅押注。今年6月，赛诺菲与非共价化学蛋白质组学平台公司Belharra Therapeutics达成战略合作，基于诺菲指定的未公开免疫学靶点，共同推动新型小分子疗法药物的研发。 从更广泛的视角而言，“AI+蛋白质”赛道已默默成为近3年MNC与投融资的重要前沿领域。今年4月，聚焦蛋白质组学、AI重塑药物研发方向的Xaira Therapeutics一举拿下超10亿美元种子轮融资。据动脉橙数据库，2022年1月至2024年6月的两年半间，该赛道已发生不下100起融资事件，总融资额超60亿美元。 数据来源：动脉橙数据库 在药物发现与研发这一细分场景下，蛋白质组学正逐步扩展探索方向，向共价蛋白降解剂（Covalent PROTAC）等新一代小分子药物延伸。2024年，BridGene Biosciences（桥济生物）与Galapagos NV达成总金额近9亿美元，运用IMTAC™化学蛋白质组学平台，针对特定靶点发现新型小分子药物候选物，并合作开发高度选择性的口服SMARCA2小分子蛋白质降解化合物（PROTAC）。 作为前沿性、高创新度的药物研发方法，蛋白质组学及平台技术在短短5年内获得了高关注度和资本市场青睐。同时，多研发方向、药物研发场景的平台性质为这一赛道的初创型企业带来了丰富的资源活水以及靶点、管线等高价合作。回归底层逻辑，大额BD背后是颠覆性技术带来的“蝴蝶效应”——是面对“难以成药”“不可成药”靶标突破的渴望，也是让技术落地研发场景、实现应用转化的切实需求。 参考资料： https://mp.weixin.qq.com/s/t5OOgi7K29mW-1l1IhV4sQ https://www.vbdata.cn/1518977222 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台