CVI-LM001

自PCSK9抑制剂问世以来，心血管病患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达标值俯冲至1.4 mmol/L，对于多次复发心血管事件的极端风险患者甚至可以考虑低于1.0 mmol/L (第三期【共想拾分钟】)。PCSK9作为经典、有效的降脂靶点，一直是不同药物研发探索有效性的“试验田”(第三十一期【共想拾分钟】)。然而，无论是最早问世的PCSK9单克隆抗体还是后来采用小干扰RNA药物形式的英克西兰，尽管用药间隔延长至2周甚至半年，均采用皮下注射方式，无口服制剂。皮下注射的方式使患者用药的学习成本增加，容易导致用药依从性降低。口服药物便捷，没有针刺的痛苦，是更容易普及的用药方式。然而，单克隆抗体和小干扰RNA的药物研发周期相对更短(第二十期【共想拾分钟】前言)，在确定靶点后可通过规范、统一的流程迅速生产成药。口服的化学小分子PCSK9抑制剂往往需要周期较长的药物筛选和基团设计以获得结合力更强、安全性更高、稳定性更强的结构。目前美国默克公司研发的口服PCSK9抑制剂恩利昔肽(Enlicitide)发布了3期临床试验结果，其降脂效果理想且安全性良好，为迫切需要PCSK9抑制剂的患者提供了口服药物的选择。 2026年2月5日，探索恩利昔肽对心血管病患者的有效性和安全性3期多国双盲随机安慰剂对照试验CORALreef Lipids研究在《新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine, NEJM)》上重磅发表。该研究纳入2909例既往有动脉粥样硬化性心血管病且LDL-C ≥ 55 mg/dL (约 1.4 mmol/L)患者，平均年龄为63岁，39.3%为女性，基线平均LDL-C水平为96.1 mg/dL (约2.67 mmol/L)，其中1935每日口服20 mg恩利昔肽和969例安慰剂对照。随访24周后，恩利昔肽组LDL-C较基线降低57.1%，LDL-C水平降至平均38.7 mg/dL (约1.00 mmol/L)，较安慰剂对照降低55.8%。随访52周后，恩利昔肽组LDL-C较基线降低52.4%，LDL-C水平降至平均45.7 mg/dL (约1.18 mmol/L)，降脂强效且持久，且与安慰剂对照相比不良反应风险无增加。此外，恩利昔肽同样显著降低非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C，LDL-C无法达标时的次要终点)和载脂蛋白B (ApoB，LDL的主要组成成分)水平[1]。 今年1月13日，探索恩利昔肽对杂合子型家族性高胆固醇血症(HeFH)成年患者的有效性和安全性3期随机对照试验CORALreef HeFH研究在《美国医学会杂志(Journal of American Medical Association, JAMA)》上发表。该研究纳入303例HeFH患者，有心血管病史者LDL-C ≥ 55 mg/dL (约 1.4 mmol/L)，无心血管病史者LDL-C ≥ 70 mg/dL (约 1.8 mmol/L)，平均年龄52岁，51%为女性，基线平均LDL-C水平为119 mg/dL (约3.3 mmol/L)，其中202例被随机分配至恩利昔肽组，101例为安慰剂对照。随访24周后恩利昔肽组LDL-C水平较基线降低58.2%，较安慰剂对照降低59.4%，LDL-C平均水平降至50.3 mg/dL (约1.3 mmol/L)，non-HDL-C水平较基线降低52.3%，ApoB水平较基线降低48.2%，脂蛋白(a)较基线降低24.7%。随访52周后恩利昔肽组LDL-C水平较基线降低55.3%，较安慰剂对照降低61.5%，LDL-C平均水平降至54.5 mg/dL (约1.41 mmol/L)，且安全性良好[2]。因此，2项不同疾病人群的3期临床试验均表明恩利昔肽降脂效果显著且持续，未来将作为重要的降脂口服药物在临床上带来更多获益。 思考1：恩利昔肽的药物分子机制是什么? 恩利昔肽早期代号为MK-0616，在前期2b期临床试验的剂量探索过程中已发现每日18 mg (-59.1%)和30 mg (-60.9%)组的8周降脂幅度已接近相似，因此后续3期临床研究确定药物剂量为每日20 mg[3]。MK-0616是通过mRNA展示技术筛选并通过结构优化的大环肽药物，对传统依赖蛋白与蛋白相互作用、内在无序蛋白的不可成药靶点展现出独特优势。MK-0616与PCSK9表现出高亲和力(Ki = 5 pM)，1期临床试验表明药物血浆浓度在健康人用药2小时内达到峰值，半衰期长达178-244小时，14天的每日20mg用药可使LDL-C降低60.5%，血浆PCSK9水平可降低>90%。作用机制上，MK-0616与PCSK9上的LDL受体结合位点结合，从而发挥类似单克隆抗体的抑制作用，防止LDL受体被降解，从而增强对LDL-C的清除[4]。临床研究提示恩利昔肽安全性良好同样从侧面反映了其对靶点的高选择性。但是血浆PCSK9的减少是与MK-0616结合后被清除增多还是与MK-0616结合后无法被传统手段检测尚不清楚，但LDL-C降低的获益是明确的，从1期到3期，从剂量探索到方案确定，扎实的研究基础为MK-0616未来降脂地位的确立扫清了质疑。 思考2：恩利昔肽疗效证实成功后的下一步计划? 默克公司官网报道计划使用CORALreef Lipids研究、CORALreef Lipids研究和一项已完成的名为CORALreef AddOn研究(NCT06450366)的3项研究数据，向世界各地监管机构提交上市申请。恩利昔肽还将继续在大型研究中评估对心血管结局的影响，包括已经招募超过14500例患者的CORALreef Outcomes研究(NCT06008756)、CORALreef Extension研究(NCT06492291), CORALreef Pediatric研究(NCT07058077)和CORALreef Combination研究(NCT07216482)[5]。更多高质量的临床证据将为我们展现恩利昔肽的降脂魅力。 思考3：是否还有其他口服PCSK9抑制剂? 除了恩利昔肽(MK-0616)以外，还有4种口服PCSK9抑制剂。CVI-LM001是国产小分子抑制剂，1期临床试验结果表明28天口服300mg药物后LDL-C较基线降低26.3%[6]。DC371739是中国科学院上海药物研究所柳红教授和黄河教授团队发现的含吲哚的四氢异喹啉化合物，通过与HNF-1α蛋白结合双重抑制PCSK9和ANGPTL3的转录，28天口服40mg可降低28天LDL-C水平19.12%[7]。NNC0385-0434是丹麦诺和诺德公司开发的类LDL受体多肽，竞争性结合PCSK9避免LDL受体被降解。2期临床试验表明每日口服100mg可降低12周LDL-C水平56.2%，与依洛尤单抗效果(59.6%)类似[8]。AZD0780是英国阿斯利康公司开发的新型口服PCSK9抑制剂，2期临床试验PURSUIT研究表明每日口服30 mg可降低12周LDL-C水平50.7%，且疗效独立于他汀强度[9]。药物名称 期刊(年份) 作用机制 疗效 CVI-LM001[6] CVI conference (2020) 抑制 PCSK9 与LDL受体的相互作用 300mg降低28天LDL-C达26.3% DC371739[7] Cell Metab (2022) 与HNF-1α蛋白结合双重抑制PCSK9和ANGPTL3的转录 40mg降低28天LDL-C达19.12% NNC0385-0434[8] Lancet Diabetes Endocrinol (2024) 类LDL受体多肽：竞争性结合PCSK9避免LDL受体被降解 100mg降低12周LDL-C达56.2% AZD0780[9] JACC (2025) 结合PCSK9的C端结构域，阻止其诱导LDL受体降解 30mg降低12周LDL-C达50.7% 今年一项Meta分析比较了以上口服PCSK9抑制剂的降脂效果和安全性，并发现以上药物均降低LDL-C水平，平均较安慰剂对照降低55.7%，PCSK9平均较安慰剂对照降低46.89%，而无不良事件风险增加[10]。因此，口服PCSK9抑制剂可能作为未来PCSK9降脂靶点的重要药物改善心血管病预防现状。 感谢阅读第三十九期【共想拾分钟】。后天就是除夕夜了，给大家拜个早年，新年快乐！下一期笔者想探讨一下咖啡摄入对心血管的利弊，我们下周再见。 参考文献 [1] NAVAR ANN M, MIKHAILOVA E, CATAPANO ALBERICO L, et al. A Placebo-Controlled Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide [J]. New England Journal of Medicine, 2026, 394(6): 529-39. [2] BALLANTYNE C M, GELLIS L, TARDIF J C, et al. Efficacy and Safety of Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide in Adults With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: A Randomized Clinical Trial [J]. Jama, 2026, 335(2): 129-39. [3] BALLANTYNE C M, BANKA P, MENDEZ G, et al. Phase 2b Randomized Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor MK-0616 [J]. Journal of the American College of Cardiology, 2023, 81(16): 1553-64. [4] JOHNS D G, CAMPEAU L C, BANKA P, et al. Orally Bioavailable Macrocyclic Peptide That Inhibits Binding of PCSK9 to the Low Density Lipoprotein Receptor [J]. Circulation, 2023, 148(2): 144-58. [5] Merck’s Enlicitide Decanoate, an Investigational Oral PCSK9 Inhibitor, Significantly Reduced LDL-C in Phase 3 CORALreef Lipids Trial [J]. https://wwwmerckcom/news/mercks-enlicitide-decanoate-an-investigational-oral-pcsk9-inhibitor-significantly-reduced-ldl-c-in-phase-3-coralreef-lipids-trial/. [6] JINGWEN LIU B J, SHUIPING ZHAO, SIYU CAI, DAXIONG XIANG, MINGHUI HUANG, PINGFEI FANG, ZOURONG RUAN, MINLI CHEN, QIYANG SHO, JIANAN WANG. CVI-LM001, a First-in-class Novel Oral PCSK9 Modulator, Lowers Plasma LDL-C and Reduces Circulating PCSK9 in Preclinical Animal Models and in Hyperlipidemic Human Subjects. 2020 (Conference Abstract). [7] WANG J, ZHAO J, YAN C, et al. Identification and evaluation of a lipid-lowering small compound in preclinical models and in a Phase I trial [J]. Cell metabolism, 2022, 34(5): 667-80.e6. [8] KOREN M J, DESCAMPS O, HATA Y, et al. PCSK9 inhibition with orally administered NNC0385-0434 in hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled phase 2 trial [J]. The lancet Diabetes & endocrinology, 2024, 12(3): 174-83. [9] KOREN M J, VEGA R B, AGRAWAL N, et al. An Oral PCSK9 Inhibitor for Treatment of Hypercholesterolemia: The PURSUIT Randomized Trial [J]. Journal of the American College of Cardiology, 2025, 85(21): 1996-2007.[10]MASSON W, LOBO M, GIUNTA G, et al. Lipid-Lowering Efficacy and Safety of Oral Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis [J]. Advances in therapy, 2026, 43(1): 304-16.