AZD-5492

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Theory Comput. | 分子动力学模拟中蛋白质-脂质相互作用停留时间的贝叶斯非参数分析2025年4月1日【药物发现】ACS Omega | 靶向VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2的新型多血管生成药物的发现：基于受体的药效团建模、虚拟筛选和分子建模研究具体信息，请滑动下方文字1.【深度学习】受体相互作用蛋白激酶1 （Receptor-interacting protein kinase 1, RIPK1）是细胞坏死坏死的关键介质，是多种人类神经退行性疾病和炎症性疾病的有希望的治疗靶点。然而，由于抑制活性欠佳或缺乏选择性，目前报道的RIPK1抑制剂不足以用于临床研究。因此，有必要发现新的RIPK1激酶抑制剂。在这项研究中，我们将深度学习模型，特别是指纹图注意网络（FP-GAT）与基于分子对接的虚拟筛选相结合，从包含1300万种化合物的文库中识别出潜在的RIPK1抑制剂。在获得的43个化合物中，两个化合物（指定为24和41）在10 μM浓度下对RIPK1的酶抑制活性超过50%。化合物24和41的半最大抑制浓度（IC50）分别为2.01和2.95 μM。此外，这些化合物对tsz诱导的HT-29细胞坏死坏死模型具有保护作用，化合物24和化合物41的半最大有效浓度（EC50）分别为6.77 μM和68.70 μM。最后，通过分子动力学模拟和结合自由能计算来阐明化合物24和41与RIPK1结合的分子机制。结果表明Met92、Met95、Ala155和Asp156是新型RIPK1抑制剂的关键残基。综上所述，本工作发现了两个靶向RIPK1的hit化合物，它们可以进一步进行结构修饰，成为有前途的先导化合物。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.5c00180DOI：https://doi.org/10.1021/acschemneuro.5c001802.【分子模拟】蛋白质和蛋白质复合物形成适应性网络，通过动态机制和相互作用调节基本生化途径并定义细胞表型。结构生物学和分子模拟的进展揭示了蛋白质系统如何响应其环境的变化，如配体结合、应激条件或突变和翻译后修饰等扰动，从而影响信号转导和细胞表型。在这里，我们讨论了计算方法，从分子动力学（MD）模拟到人工智能驱动的方法，如何有助于研究从孤立分子到大型组装的蛋白质动力学。这些技术阐明了构象景观、配体结合机制和蛋白质-蛋白质相互作用，并开始支持构建高度复杂系统的多尺度现实表示，范围一直到整个细胞模型。随着低温电子显微镜、低温电子断层扫描和AlphaFold加速蛋白质网络的结构表征，我们建议将人工智能和机器学习与多尺度MD方法相结合，将增强对日益复杂的系统的基本理解，为细胞区室甚至整个细胞的行为预测建模带来令人兴奋的可能性。这些进步确实改变了生物物理学和化学生物学，为在原子分辨率上研究生物分子机制提供了新的机会。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jpclett.5c00652DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.5c006523.【靶点】在此，我们发现HDAC11参与AML的发病机制，是AML的潜在治疗靶点。考虑到HDAC11抑制剂的稀缺性，我们开发了结构新颖的HDAC11抑制剂，发现A9是最有效的一种，它在AML细胞中表型表达了HDAC11敲低诱导凋亡、细胞周期阻滞和促进分化的作用。此外，A9不仅通过上调TF和TFRC促进铁的摄取，还通过上调HMOX1促进铁的释放，两者共同导致AML细胞铁稳态被破坏，导致铁凋亡。机制研究表明，a9诱导的HMOX1上调是由于p62-Keap1-Nrf2通路的激活。值得注意的是，A9与化疗药物联合使用可协同降低体外AML细胞活力。A9单独或联合阿糖胞苷的体内抗aml疗效也得到了验证。总之，我们的研究揭示了药物抑制HDAC11作为AML的潜在治疗策略。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c02550DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c025504.【生成模型】激酶是许多细胞过程中的关键调节因子，其失调与包括癌症在内的多种疾病有关。因此，蛋白激酶已成为目前主要的药物靶点，大约四分之一到三分之一的全球药物开发工作集中在激酶上。此外，基于深度学习的分子生成方法在探索大化学空间和提高药物发现效率方面也显示出明显的优势。然而，目前许多分子生成模型在考虑特定靶点和生成具有所需性质（如靶点相关活性）的分子方面面临挑战。在这里，我们开发了一个专门的和增强的基于深度学习的分子生成框架，名为KinGen，这是专门为小分子激酶抑制剂的高效生成而设计的。通过整合强化学习、迁移学习和专门的奖励模块，KinGen利用结合亲和预测模型作为奖励功能的一部分，这使得它能够准确地指导具有高目标活性的生物相关分子的生成过程。这种方法不仅保证了生成的分子具有理想的结合性能，而且提高了分子优化的效率。结果表明，KinGen可以生成结构有效、独特和多样的分子。生成的分子与目标的结合亲和力与已知抑制剂相当，达到- 9.5 kcal/mol的平均对接分数，这突出了该模型设计具有增强活性的化合物的能力。这些结果表明，KinGen有潜力作为加速激酶靶向药物发现工作的有效工具。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.5c00074DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5c000745.【分子动力学模拟】分子动力学（MD）模拟是研究蛋白质在其环境中的相互作用的通用工具，特别是膜蛋白与周围脂质的相互作用。然而，由于相当大的噪声和长时间结合事件的低频率，即使在数百微秒的模拟数据中，脂质-蛋白质结合动力学的定量分析仍然具有挑战性。在这里，我们应用贝叶斯非参数来计算MD轨迹的剩余分辨停留时间分布。这种分析表征了不同时间尺度上的结合过程（通过其动力学脱轨率量化），并为每个轨迹框架分配了属于特定过程的概率。通过这种方式，我们以无监督的方式对轨迹框架进行分类，并根据过程的时间尺度获得不同的结合姿势或分子密度。我们通过用MARTINI模型进行粗粒度MD模拟来表征胆固醇与六种不同的g蛋白偶联受体（A2AAR、β2AR、CB1R、CB2R、CCK1R和CCK2R）的相互作用，从而证明了我们的方法。非参数贝叶斯分析使我们能够将粗糙的结合时间序列数据与潜在的分子图像联系起来，从而不仅从MD模拟中推断出精确的结合动力学和误差分布，而且还描述了导致大范围动力学速率的分子事件。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.4c01522DOI：https://doi.org/10.1021/acs.jctc.4c015226.【药物发现】血管生成现象对于癌细胞中新血管的形成至关重要。癌细胞的发展阻碍了其他健康细胞。本研究的主要目的是探索和破译针对VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2药物靶点的多模态天然化合物，以阻止血管生成和进展。建立了基于受体的VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2药效团模型，并通过富集参数进行验证。此外，经过验证的假设允许筛选类似药物的天然产品数据库，如SuperNatural 3.0， COCONUT和LOTUS。使用绝对终点法评估常见的具有药效特征的天然化合物的结合亲和力。最后，研究了密度泛函理论来理解蛋白质复合物的化学反应性和稳定性。在所有筛选的天然化合物中，发现17种天然化合物与验证的药效团模型准确匹配，具有较高的适应度得分和对齐分数。以sorafenib （VEGFR2）、NVP-BHG712 （EphB4）、pemiganitib （FGFR-1）和DP1919 （ti0 -2）为对照药物，基于它们的终点结合能、结合相互作用、分子动力学、最佳药代动力学和毒性谱，得出了三个有前景的天然化合物CNP0003920、CNP0243075和CNP0211397。密度泛函理论（DFT）结果表明，鉴定的化合物与蛋白质复合物结合是稳定的。我们的发现可以为开发多模态类似物VEGFR2、EphB4、FGFR-1和TIE-2蛋白提供一个有希望的起点。链接网址：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.4c08366DOI：https://doi.org/10.1021/acsomega.4c08366上下滚动查看更多药企动态2025年4月3日【安进】全球首款IgG4-RD新药：安进CD19抗体获批新适应症2025年4月3日【诺华】诺华IgA肾病新药「阿曲生坦」获批上市2025年4月2日【阿斯利康】阿斯利康CD20×TCR×CD8三抗新药国内再获批临床2025年4月2日【罗氏】高剂量奥瑞利珠单抗III期研究未达主要终点2025年4月1日【辉瑞】辉瑞RSV疫苗在欧盟适应症扩大至18岁及以上人群各动态具体信息，请滑动下方文字1.【安进】2025年4月3日，安进宣布CD19抗体Inebilizumab新适应症获得FDA批准上市，成为全球首款也是唯一一款IgG4相关疾病（IgG4RD）新药。链接网址请戳我2.【诺华】4月3日，诺华宣布其高选择性内皮素A受体（ETA）拮抗剂阿曲生坦（atrasentan，Vanrafia）的上市申请已获FDA加速批准，用于降低有疾病进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者的蛋白尿。这意味着，阿曲生坦成为了首个获批用于减少原发性IgA肾病蛋白尿的选择性ETA拮抗剂。链接网址请戳我3.【阿斯利康】4月2日，CDE官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）申报的1类新药AZD5492在中国获批两项新的临床试验默示许可，拟用于治疗系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌病。AZD5492是阿斯利康开发的一款CD20×TCR×CD8三特异性抗体，拟用于治疗B细胞相关疾病。AZD5492是一种不对称的三特异性单克隆IgG1抗体，它含有两个抗CD20的Fab结构域、一个与TCR结合的VHH结构域，以及一个与CD8共受体结合的VHH结构域。链接网址请戳我4.【罗氏】4月2日，罗氏宣布高剂量奥瑞利珠单抗治疗复发性多发性硬化症（RMS）的III期MUSETTE研究未达到主要终点。奥瑞利珠单抗是罗氏与渤健合作开发的一款靶向CD20阳性B细胞的人源化单克隆抗体。这类B细胞是一种特殊类型的免疫细胞，被认为是造成髓鞘和神经元轴突损伤的关键因素。链接网址请戳我5.【辉瑞】4月1日，辉瑞宣布欧洲委员会（EC）已批准其二价呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗Abrysvo的新适应症申请，扩展至预防18至59岁人群由RSV引起的下呼吸道疾病（LRTD）。链接网址请戳我上下滚动查看更多会议信息2025年4月17-18日 商图举办IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会2025年4月25-30日 美国癌症协会举办2025美国癌症协会年会（AACR）2025年6月12-13日 智药邦举办2025人工智能与生物医药生态大会2025年6月27-28日 美国华人生物医药科技协会中国分会（CBA-China）主办，苏州云程万川（盛杰）承办2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会各会议具体详情和参会方式，请滑动下方文字IGC 2025 第九届免疫基因及细胞治疗大会主办方：商图会议时间：2025年4月17-18日会议地点：北京会议主旨：深度解析免疫细胞治疗、干细胞与外泌体治疗、基因编辑及基因治疗、mRNA疫苗及药物、人用与兽用疫苗、免疫治疗抗体及联合治疗等领域的技术挑战与热点，促进国内产学研医的深入交流与合作。链接网址请戳我2025美国癌症协会年会（AACR）主办方：美国癌症协会会议时间：2025年4月25-30日会议地点：芝加哥会议主旨：美国癌症协会年会是世界上历史最悠久、最大的科学会议，它关注于高质量癌症研究高及创新的各个方面。其科学的广度和卓越的声誉吸引了该领域首屈一指的研究人员，该协会的设计和服务促进了癌症领域科学家在知识和观点上的交流，他们致力于癌症研究、为下一届癌症研究人员提供培训的机会、提高公众对癌症的了解。链接网址请戳我2025人工智能与生物医药生态大会主办方：智药邦会议时间：2025年6月12-13日会议地点：上海会议主旨：大会将广泛邀请国内外顶尖学术界和企业界知名专家学者，共同探讨AI赋能生物医药领域的前沿进展、重要案例、关键问题和各方思考。大会旨在为各方提供一个高水平的信息沟通平台，加强交流与合作，加速生物制药相关技术和产业的发展。链接网址请戳我2025美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会主办方：美国华人生物医药科技协会中国分会会议时间：2025年6月27-28日会议地点：苏州会议主旨：立足国际视野及产业高度，以创新为引领，围绕全球最新监管动态、新技术/AI革新及成果转化、先进治疗技术、药物创新开发、全球药物开发策略、新兴市场出海布局等前沿热门话题，共同探索前沿技术创新与全球医药合作，促进新质生产力培育及未来产业发展，推动全球健康事业新发展。链接网址请戳我上下滚动查看更多版权信息本文内容均由小编收集于公开的各个网络平台，发布的目的仅为了方便大家一站式了解AIDD行业信息，并未对发布源头进行真实性验证。如您发现相关信息有任何版权侵扰或者信息错误，请及时联系AIDD Pro（请添加微信号18515220072）进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yangzhuoqi@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓