作者: Mecklenburg, Lars ; Qvist, Niels ; Sangild, Per T. ; Vegge, Andreas ; Jeppesen, Palle B. ; Eriksen, Thomas ; Burrin, Douglas G. ; Thymann, Thomas ; Stoll, Barbara

ABSTRACTNeonatal short bowel syndrome following massive gut resection is associated with malabsorption of nutrients. The intestinotrophic factor glucagon‐like peptide 2 (GLP‐2) improves gut function in adult patients with short bowel syndrome, but its effect in pediatric patients remains unknown. Our objective was to test the efficacy of the long‐acting synthetic human GLP‐2 analogue, teduglutide (ALX‐0600), in a neonatal piglet jejunostomy model. Two‐day‐old pigs were subjected to resection of 50% of the small intestine (distal part), and the remnant intestine was exteriorized on the abdominal wall as a jejunostomy. All pigs were given total parenteral nutrition for 7 days and a single daily injection of the following doses of teduglutide: 0.01 (n = 6), 0.02 (n = 6), 0.1 (n = 5), or 0.2 mg · kg−1 · day−1 (n = 6), and compared with placebo (n = 9). Body weight increment was similar for all 4 teduglutide groups but higher than placebo (P < 0.05). There was a dose‐dependent increase in weight per length of the remnant intestine (P < 0.01) and fractional protein synthesis rate in the intestine was increased in the 0.2 mg · kg−1 · day−1 group versus placebo (P < 0.001); however, functional and structural endpoints including activity of digestive enzymes, absorption of enteral nutrients, and immunohistochemistry (Ki67, villin, FABP2, ChgA, and GLP‐2R) were not affected by the treatment. Teduglutide induces trophicity on the remnant intestine but has limited acute effects on functional endpoints. Significant effects of teduglutide on gut function may require a longer adaptation period and/or a more frequent administration of the peptide. In perspective, GLP‐2 or its analogues may be relevant to improve intestinal adaptation in pediatric patients with short bowel syndrome.

2005-09-01·Gut1区 · 医学

Teduglutide (ALX-0600), a dipeptidyl peptidase IV resistant glucagon-like peptide 2 analogue, improves intestinal function in short bowel syndrome patients

1区 · 医学

Article

作者: J. Holst ; J. S. Scolapio ; T. R. Ziegler ; P. B. Jeppesen ; A. Buchman ; Kelly A. Tappenden ; E. L. Sanguinetti ; J. Gregory ; L. Howard ; P. B. Mortensen

BACKGROUND AND AIMSGlucagon-like peptide 2 (GLP-2) may improve intestinal absorption in short bowel syndrome (SBS) patients with an end jejunostomy. Teduglutide (ALX-0600), a dipeptidyl peptidase IV resistant GLP-2 analogue, prolongs the intestinotrophic properties of GLP-2 in animal models. The safety and effect of teduglutide were investigated in SBS patients with and without a colon in continuity.METHODSTeduglutide was given subcutaneously for 21 days once or twice daily to 16 SBS patients in the per protocol investigational group, 10 with end jejunostomy (doses of 0.03 (n = 2), 0.10 (n = 5), or 0.15 (n = 3) mg/kg/day), one with <50% colon in continuity (dose 0.03 mg/kg/day), and five with > or = 50% colon in continuity (dose 0.10 mg/kg/day). Nutrient balance studies, D-xylose tests, and intestinal mucosa biopsies were performed at baseline, on the last three days of treatment, and after three weeks of follow up. Pre-study fasting native GLP-2 levels were determined for the five patients with > or = 50% colon in continuity.RESULTSPooled across groups and compared with baseline, teduglutide increased absolute (+743 (477) g/day; p<0.001) and relative (+22 (16)%; p<0.001) wet weight absorption, urine weight (+555 (485) g/day; p<0.001), and urine sodium excretion (+53 (40) mmol/day; p<0.001). Teduglutide decreased faecal wet weight (-711 (734) g/day; p = 0.001) and faecal energy excretion (-808 (1453) kJ/day (-193 (347) kcal/day); p = 0.040). In SBS patients with end jejunostomy, teduglutide significantly increased villus height (+38 (45)%; p = 0.030), crypt depth (+22 (18)%; p = 0.010), and mitotic index (+115 (108)%; p = 0.010). Crypt depth and mitotic index did not change in colonic biopsies from SBS patients with colon in continuity. The most common side effects were enlargement of the stoma nipple and mild lower leg oedema. The improvements in intestinal absorption and decreases in faecal excretion noted after treatment had reversed after the drug free follow up period. A controlled study with a more robust design is ongoing in order to determine the optimal dosage of teduglutide for SBS patients to achieve the maximal effect and utility of this drug in clinical practice.CONCLUSIONTeduglutide, at three dose levels for 21 days, was safe and well tolerated, intestinotrophic, and significantly increased intestinal wet weight absorption in SBS patients with an end jejunostomy or a colon in continuity.

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2023-06-16

·CPHI制药在线

研发 | 从10亿美元交易，看GLP-2研发进展

关注并星标CPHI制药在线 ---制药在线粉丝好礼已就位，快来领取吧！---2023年5月22日，Ironwood Pharmaceuticals宣布以每股17美元的价格收购VectivBio，该交易以全现金交易的形式进行，估计总对价约为10亿美元。Ironwood将获得VectivBio的GLP-2核心管线等资产。关于SBS-IF和aGVHD VectivBio是一家临床阶段的生物技术公司，专注于发现和开发严重、罕见疾病的治疗方法，包括短肠综合征伴肠功能衰竭（SBS-IF）和急性移植物抗宿主病（aGvHD）。短肠综合征（SBS）是由于失去功能性小肠的一种罕见、衰弱型疾病。在成人当中，短肠综合征通常是因为创伤、血管性疾病、恶性肿瘤与慢性肠炎（IBD）所导致的肠切除引起。残留短肠肠道多短于200公分，因此导致营养、液体与药物吸收的表面积丧失。需要持续静脉注射液体和营养物质，并与严重的发病率和死亡率、高经济负担和生活质量受损有关。短肠综合征可能导致肠衰竭（IF），即肠功能降低至人体营养素、水和电解质吸收所需的最小值，因此，短肠综合征患者的生活品质与预期寿命严重受到影响。作为一种严重的吸收不良疾病，SBS-IF是存在显著医疗需求缺口的器官衰竭性疾病，患者需要借助肠外营养支持（PS）才能生存，程度最严重者每天接受PS的时间长达10-15个小时。据估计，美国、欧洲和日本的SBS-IF成年患者群体约为18000人。 aGVHD是一种免疫介导的疾病，发生在接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的个体中，其中供体免疫细胞对宿主受体产生反应。胃肠系统是受急性移植物抗宿主病影响最常见的部位之一，肠道aGVHD的严重表现预示着HSCT后患者的预后不良。 Apraglutide是VectivBio研发的一款下一代长效性的GLP-2合成类似物，用以治疗SBS-IF和aGVHD等疾病。Apraglutide旨在使患者通过增加肠道对液体、能量和营养的吸收来大程度地减少PS负担。在一项名为STARS Nutrition的多中心、II期临床研究中，共有9位成人患者参与。中期分析显示，在这些接受每周apraglutide治疗达6个月的患者中，在所需静脉输注支持体积上有平均50%的下降，在静脉输注能量含量上则有47%的下降。其中有80%的患者（n=4/5）达成临床缓解（即所需静脉输注支持体积至少有20%的下降），且至少在6个月中有1天不需静脉输注支持。在9位至少进行了3个月治疗的患者当中，其在第3个月治疗后，平均静脉输注减少了31%。 Apraglutide预计于今年底获得III期临床顶线数据。Ironwood认为，如果成功并获得批准，apraglutide将有机会达到10亿美元的净销售额峰值。 GLP-2类似物研究进展胰高血糖素样肽（GLP）是小肠表皮细胞在食物刺激情况下分泌的单肽类肠促胰岛素，包括GLP-1、GLP-2两种类型。GLP-1在降糖、减重等领域不断取得突破的同时，GLP-2在肠道疾病领域也在取得新的进展。GLP-2能够促进小肠生长，抑制细胞凋亡、增加食欲等。GLP-2类似物是天然存在的GLP-2激素的类似物，它们可以增加肠道和门静脉血流量，并抑制胃酸分泌，改善肠道对液体和营养物质的吸收。GLP-2类似物与位于肠内分泌细胞以及肠神经元中的GLP-2受体结合，导致角质形成细胞生长因子的释放，这些生长因子有助于增加胃粘膜的隐窝细胞生长，最终增强营养物质通过肠道的吸收。目前GLP-2类似物仅有替度鲁肽（Teduglutide，商品名：Gattex）一种药物获批上市。替度鲁肽由武田研发，于2012年获欧盟批准上市，用于成人SBS的治疗。它可帮助剩余的肠道吸收更多的营养，减少肠外营养的频率和容量。天然GLP-2的半衰期只有7分钟，替度鲁肽的半衰期大约为1.3小时，临床推荐每日皮下注射一次。2019年，替度鲁肽扩大适应症用于1岁及以上SBS患儿。临床试验显示，替度鲁肽可以改善肠道吸收的液体量，具有良好的安全性。2022年，替度鲁肽在美国的销售额约为5.40亿美元。不过其专利于2023年3月到期。国内重庆派金生物已于2022年3月在国内申报了替度鲁肽生物类似药的临床申请。可以预见在不久的将来，更多的GLP-2类似药物将会投入市场。在创新药研发方面，Zealand Pharma的Dapiglutide是一种长效的GLP-1/GLP-2双重受体激动剂，具有促进粘膜愈合、改善肠道屏障功能和增强肝脏代谢的潜力，因此可解决多种代谢和胃肠道疾病，如SBS等。公开信息显示，dapiglutide与天然GLP-1和GLP-2的序列相似性为33%。Dapiglutide在比格犬血浆中的半衰期约为35h，在人血浆中的半衰期约为120h，因此可实现每周给药一次。目前dapiglutide正处于II期临床研究。据公开资料，目前在研的GLP-2类似物约20种，大部分处于临床前阶段。与已成红海的GLP-1相比，GLP-2领域仍是一片等待挖掘的蓝海市场。希望未来有更多药企入局，来为SBS等具有高度医疗未竟需求的领域带来更多创新药物。主要参考资料： 1、吴云红，朱亮等，《GLP-2的生物学作用的研究进展》，中国药理学通报 1673-1677； 2、短肠综合征. Retrieved October 13, 2022 from https://bestpractice.bmj.com/topics/zh-cn/994； 3、www.zealandpharma.com.智药研习社近期课程报名▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，领取预登记门票！

临床2期并购临床结果临床3期

2023-05-29

·CPHI制药在线

市场 | GLP-1撑起2家药王，GLP-2只值10亿美金？

关注并星标CPhI制药在线5月22日，医药行业发生了一笔“微不足道”的并购。当日，Ironwood以10亿美元的价格收购了VectivBio，获得后者核心管线GLP-2药物。耗资10亿美金买下一款GLP-2药物，Ironwood的举措可以说是剑走偏锋，因为同样作为胰高血糖素样肽，GLP-1（胰高血糖素样肽-1）才是市场的热门。GLP-1可增强胰岛素的分泌，减少食物摄入，抑制胃排空和消化道分泌，以及抑制胰高血糖素分泌，对于糖尿病和肥胖患者都有很好的疗效。诺和诺德、辉瑞、礼来等多家公司为其争得不可开交，有数据统计显示，目前全球在研GLP-1药物总和已超过300，没有最卷只有更卷。而GLP-2（胰高血糖素样肽-2）则不同，它主要的作用在于刺激肠道粘膜的细胞生长，防止细胞凋亡，抑制胃排空和胃酸分泌，以及增强肠道营养吸收和血流量，目前主要的应用方向是短肠综合症。由于唯一应用场景为罕见病，市场空间有限，患者招募都是困难，因此全球在研药物数量不足20款，可以说相当冷门。巨大的差距让人不禁发问：作为同源姐妹，在GLP-1撑起2家药王的同时，GLP-2真的只值10亿美金吗？/ 01 /分道扬镳的同源姐妹作为同源姐妹，GLP-1、GLP-2缘何分道扬镳？可以说，出生决定命运。GLP-1可以促进人体胰岛素的分泌，起到降低血糖的功效；而GLP-2的核心作用，则是调节胃肠道细胞的生长、增殖。显而易见，二者对血糖浓度的影响完全相反，GLP-1可以抑制胰高血糖素分泌，降低血糖；而GLP-2能够增加血糖，并且促进肠道生长。医学研究人员甚至将GLP-1和GLP-2称之为是肠道脂蛋白产生的“阴阳”分子，两者起到互补作用。机制的不同，两者的治疗领域也截然相反。GLP-1将用于治疗二型糖尿病和减肥，GLP-2当前唯一的适应症是用于治疗短肠综合症，帮助患者吸收营养物质。短肠综合症主要病因是大规模小肠切除手术导致的肠道面积减少，从而引发营养吸收不良，造成其他综合症状。目前，已有的治疗方式是通过肠外营养技术，为患者直接提高营养物质；或通过肠道修复增加对营养物质的吸收。GLP-2药物恰好能够达成这一目标，其能够增加肠道上皮细胞，扩大接触面积，同时抑制肠胃蠕动，延长胃排空时间，从而增加肠道吸收。自此，二者的道路彻底分道扬镳。与GLP-1药物的主要适应症糖尿病相比，短肠综合症并不是常见的疾病。首先来看GLP-1的崛起。不管是糖尿病患者，还是肥胖患者，全球基数都不小，这也促进了GLP-1类药物的开发。再来看GLP-2的落寞。短肠综合症是一种罕见疾病，根据VectivBio财报，全球创新药支付环境最发达的国家地区中，美国短肠综合症患者年新增数量只有约9000人，欧洲为7500人左右，日本只有1000人左右。新药的开发与研究总是离不开巨大的市场需求，不同适应症患者数量规模造成的市场需求差异，使得GLP-2必然无法超过它的同源姐妹GLP-1。/ 02 /潜力巨大的冷门赛道当然，这并不意味着，GLP-2未来不能翻身。当前，GLP-2应用极为狭窄，核心在于医学界对其认知不够，并不能够完全阐述其作用机制。未来，这一切有可能得到改变。就现有研究来看，GLP-2虽然主要由肠道粘膜肠内分泌L细胞释放，主要存在于胃肠道中；但在大脑中也有合成，可以通过神经元影响分泌系统，从而实现在不同环境中的作用。也就是说，GLP-2的研究有两大方向。第一是在胃肠道领域，例如VectivBio将其应用在预防和治疗严重胃肠道急性移植物抗宿主病（GvHD）疾病，目前来看进展不错。随着对GLP-2研究的进一步深入，在短肠综合症的应用不过是冰山一角，最新的文献表明，研究者正试图将GLP-2药物用于肥胖、糖尿病、营养不良、急性移植物抗宿主病（aGVHD）、肾功能衰竭、骨脆等领域。今年4月，Zealand一款GLP-1/GLP-2双靶点药物Dapiglutide治疗肥胖症的研究也进入Ⅱ期临床。Dapiglutide是基于GLP-1在葡萄糖稳态方面的作用以及GLP-2对神经元抑制产生饱腹感的代偿机制开发的新药，在临床前的实验阶段数据表现良好，Ⅱ期临床结果预计在明年公布。未来，随着医学界对GLP-2的机制认识更加清晰，其在胃肠道疾病领域，必然能够发挥更大的作用。第二则是分泌系统导致的不同疾病。因为GLP-2能够影响分泌系统，因此具有治疗诸多该类疾病的潜力，例如热门赛道NASH（非酒精性脂肪性肝炎）。NASH被认为与肠肝轴功能障碍密切相关，而诸多研究显示，GLP-2似乎能够通过多种机制，达到治疗效果。阿尔兹海默症海默症甚至也有可能被GLP-2治疗。一些研究显示，在海马体中，GLP-2能促进神经元细胞增殖，被认为可以用于阿尔兹海默症的治疗。另外，在骨质疏松症领域，GLP-2似乎也是潜力选手。一些研究显示，GLP-2可以抑制破骨细胞，使得骨密度增加。当然，这些研究都处于极早期阶段。GLP-2究竟能否满足市场期待，还需要医学界努力探索。/ 03 /必须改善的依从性在适应症探索之前，GLP-2还要一个明确的问题亟待解决：增加依从性。GLP-2极容易在人体内被降解，因此与人体高度同源的GLP-2药物性极差，需要改变响应的分子结构，以延长半衰期。然而，这一过程并不容易，导致GLP-2药物的研究一直进展缓慢，直到GLP-2R激动剂Teduglutide获批上市，才再次吸引了人们的兴趣。Teduglutide最早于2012年在欧盟获批，随后在美国、日本相继获得批准，用于治疗成人短肠综合症，之后扩大适应症用于1岁及以上的短肠综合征患儿，于2022年6月23日在我国申请上市。Teduglutide 与天然GLP-2的不同之处在于N末端的第二个位置的丙氨酸被甘氨酸取代。这阻止了蛋白水解酶二肽基肽酶IV（DDP-IV）的对GLP-2及其类似物的水解作用，从而延长其半衰期。天然GLP-2的半衰期只有7分钟，Teduglutide半衰期约为3-5小时。半衰期延长可以有效增强GLP-2对神经元的作用效果，从而发挥更好的治疗作用。对于短肠综合症患者而言，Teduglutide能够帮助肠上皮细胞增长，同时增加对营养物质的吸收。作为第一代药物，Teduglutide独自享有整个蛋糕。在2022年，它的销售额为7.5亿美元。之后，关于GLP-2药物的研究开始增加，首先研究的方向是提高患者依从性，不少企业纷纷布局，Zealand、派金生物、VectivBio等公司均开展了临床试验。其中率先脱颖而出的正是VectivBio公司的Apraglutide。Apraglutide取代了天然GLP-2的四个氨基酸，使得其对DPP-IV抗性提高，与血浆蛋白的结合率降低，半衰期达到了30个小时，是Teduglutide十倍，这让它有了极大的优势。简单来说，Teduglutide需要每天注射给药，而Apraglutide只需每周注射给药一次就可以达到疗效，对于需要长效用药的患者无疑是个好消息。明显的差异让人们预计Apraglutide将取代Teduglutide的市场地位，销售峰值达到10亿美元以上。现在，回看文章开篇Ironwood的这笔交易，确实是目的明确。公司聚焦于胃肠道疾病，如果有了Apraglutide这员猛将，可以说是如虎添翼。在短肠综合症治疗方向上，Ironwood已经近水楼台，但其他公司也不会就这样将蛋糕拱手相让。GLP-2的广阔前景我们尚不能一探究竟，但可以预见的是，GLP-2狂想曲才刚刚开始演奏。文／徐林卓【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源：氨基观察声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

并购

2023-05-23

·医药笔记

10亿美元：Ironwood收购VectivBio，获得新一代GLP-2

2023年5月22日，Ironwood宣布将以17美元/股的价格收购VectivBio，收购总金额约10亿美元，获得后者GLP-2核心管线等资产。 Ironwood是一家聚焦胃肠道疾病的生物技术公司，收购VectivBio将形成很好的互补，Apraglutide有望成为最好的GLP-2类新药，销售峰值可能超过10亿美元。 Apraglutide预计今年底获得三期临床顶线数据。伴肠衰竭的短肠综合征（SBS-IF）存在严重的未满足需求，在欧美有1.7万例患者，在日本有1000例患者。 2022年，GLP-2新药Gattex的销售额为7.5亿美元，Apraglutide有望取代其市场地位，并达到10亿美元以上的销售峰值。 Apraglutide具有比Gattex（Teduglutide）更长的半衰期，只需要没周给药一次，而Gattex需要每天给药。总结 GLP-1、GLP-2都来自于胰高血糖素原，但发挥不同的生理功能。GLP-1在降糖、减重等领域不断取得突破的同时，GLP-2在肠道疾病领域也在取得新的进展。内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。