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更新于：2025-01-23
RC-591
更新于：2025-01-23
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456
项与 RC-591 相关的文献（医药）2025-02-01·European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics
Co-assembled supramolecular hydrogel of asiaticoside and Panax notoginseng saponins for enhanced wound healing
Article
作者: Yang, Liu ; Huang, Hanmei ; Yang, Rongping ; Qin, Xueying ; Yang, Xiaohong ; Luo, Yu ; Shen, Yingyan ; Ke, Xiumei
2025-01-06·Journal of Pharmacy and Pharmacology
Targeting MAPK14 in microglial cells: neuroimmune implications of Panax ginseng in post-stroke inflammation
Article
作者: Yang, Mingfeng ; Wang, Haitao ; Yang, Xiaoting ; Guan, Hongxu
2025-01-01·Journal of Ethnopharmacology
Mechanism of Panax notoginseng saponins in improving cognitive impairment induced by chronic sleep deprivation based on the integrative analysis of serum metabolomics and network pharmacology
Article
作者: Lv, Qing ; Zhang, Shun-Bo ; You, Qiu-Yun ; Ding, Li ; Yin, Chao ; Zhang, Mei-Ya ; Cheng, Li ; Wang, Ping
40
项与 RC-591 相关的新闻（医药）2024-12-18
·药学进展
“
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张齐雄
电子科技大学附属四川省人民医院副研究员，硕士生导师。陆军军医大学药剂学博士，师从张建祥教授，从事智能药物递送领域研究工作。入选四川省“卫生健康英才计划”中青年骨干人才、 四川省人民医院首批“双百工程”和“优博计划”。担任四川省国际医学交流促进会合理用药分会常务委员。主持承担国家自然科学基金、四川省自然科学基金等多项科研项目。以第一或通信作者发表SCI论文20余篇，其中12篇影响因子大于10，1篇入选ESI前0.1%热点论文，总他引超700次，H指数12。授权发明专利5项。
李姗姗
西南民族大学副教授，硕士生导师，四川大学-墨尔本大学联合培养博士。现主持国家自然科学基金1项、四川省科技厅自然科学基金项目1项、个体化药物治疗四川省重点实验室开放课题 1 项、西南民族大学人才引进项目1项，中央高校基本科研业务费专项项目1项。申请授权发明专利4项， 以第一/通信作者在J Control Release、Theranostics 和 Acta Biomater 等国际主流学术期刊发表论文30余篇，总影响因子超200。
活性氧响应性递药系统在抗炎治疗中的研究进展 PPS
李鹏程1，杨颜睿1，杜宇航1，焦玉1，黄秋映1，张辉辉1，张齐雄2*，李姗姗1**
（1. 西南民族大学药学与食品学院，四川 成都 610225；2. 四川省医学科学院 四川省人民医院，四川 成都 610072）
[摘要] 活性氧是细胞正常生理功能的重要调节因子，而在炎症反应中，过量的活性氧会破坏氧化-还原平衡，进而引发细胞和组织损伤，导致疾病的发生。利用炎症部位高活性氧水平的特性，活性氧响应性递药系统可以实现药物的靶向控释，在抗炎治疗领域应用潜力巨大。综述了基于不同类型活性氧响应性材料（包括含硫类化合物、含硒/碲化合物、苯硼酸酯类化合物及脯氨酸低聚物等）的递药系统在抗炎治疗中的研究进展，旨在为用于治疗炎症性疾病的智能递药系统的深度开发提供思路与参考。
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引言
活性氧（reactive oxygen species，ROS）是一类具有高反应性的氧基化合物，其种类繁多，包括超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、单线态氧（1O2） 和羟基自由基（·OH）等[1]。内源性ROS主要形成于线粒体内膜的氧化磷酸化过程。在此过程中， 电子通过电子传输链传递，部分电子提前与氧分子结合形成O2- [1-2]。O2- 反应性极高，可进一步转化为 H2O2 和·OH等其他类型的ROS。外源衍生性ROS 主要来源于辐射、空气污染物或异生素等[3]。一般情况下，ROS是细胞正常生理功能的重要调节因子， 参与信号传递、细胞分裂和免疫反应过程[4-6]。但在氧化应激条件下，过量的ROS会破坏氧化-还原平衡，对蛋白质、脂质、DNA等生物分子造成损伤， 从而引发疾病[7]。例如癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、炎症性疾病等的发生发展过程都与ROS 水平的失衡密切相关[5, 8-10]。
炎症，作为机体对抗感染与组织伤害的自然防御机制，旨在清除病原体与促进组织修复。然而，当炎症反应过度或持久不息时，其反而会加剧组织损伤，推动疾病恶化。炎症反应过程中ROS的产生显著增加，扮演着双刃剑的角色。一方面，ROS是免疫系统抗击病原体的有力武器；另一方面，它也是导致细胞损伤和炎症加剧的关键因素。研究显示， 正常人血浆中H2O2的平均浓度为3 μmol · L-1，而在肺部炎症性疾病和脑缺血发生时，H2O2浓度可分别升高至20和100 μmol · L-1 [11]。在炎症部位，免疫细胞的活跃与病理环境的刺激共同促进了ROS的大量生成[12]，形成高氧化应激微环境。近年来，利用该微环境的特异性，设计并构建ROS响应性智能载体进行药物递送的研究备受关注。新兴的ROS敏感材料种类众多，在生物医学领域展现出巨大的发展潜力。常见的ROS响应材料包括含硫化合物、含硒 （Se）聚合物、含碲（Te）聚合物、含苯基硼酸（或 苯基硼酸酯）聚合物、L-脯氨酸聚合物等。相较于传统递药系统，ROS响应性递药系统能够识别炎症部位高ROS环境并精准释放药物，治疗效率更高， 毒副作用更低，为炎症性疾病的治疗开辟了新途径。本文对基于ROS响应性材料的递药系统在抗炎治疗中的研究进展进行综述，以期为炎症性疾病的治疗研究提供新的视角和启示。
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基于ROS响应性材料的递药系统及其在抗炎治疗中的研究
2.1 基于含硫化合物的递药系统
硫醚基氧化敏感材料是目前广泛研究的ROS响应性材料之一[13-14]，研究发现其对H2O2、·OH、 有机过氧化物、次氯酸（HClO）、过氧亚硝基阴离子（ONOO-）敏感。在这些ROS的作用下，疏水的含硫醚基化合物被氧化为亲水的砜/亚砜化合物， 水溶性的显著增加使得该材料所包裹的疏水药物得以释放[15]。例如，聚丙烯硫醚（PPS）是一种常用 的含硫醚基的疏水性聚合物，在氧化环境下，疏水性PPS可以转变为强亲水性的聚丙烯砜/亚砜，在高ROS浓度的炎症部位有效释放药物，从而降低 ROS 水平，实现抗炎治疗。2004年，Napoli等[16] 利用PPS的ROS响应性，首次合成了基于聚乙二醇（PEG）和PPS的ABA型三嵌段共聚物，其中PEG是亲水性A段，PPS是疏水性B段。研究表明， 这种共聚物在水中能自组装成稳定的球形或长圆形单层囊泡。在0.03%的H2O2溶液中处理10 d，共聚物未能完全氧化；但在10% H2O2溶液中处理10 h， 囊泡迅速溶解并破坏，显示出了显著的高H2O2浓度响应性。这一发现展示了PPS在基于ROS响应性材料的递药系统[特别是用于递送氧化应激相关疾病（如炎症、癌症等）治疗药物的系统]开发中的潜力。此外，Poole等[17]通过PPS包埋抗炎抗氧化分子姜黄素（Cur）制成微粒，旨在治疗糖尿病相关的外周动脉疾病。PPS-Cur微球颗粒平均直径为 （1.33±0.55）μm，载药量和包封率分别为49%和 40%。研究表明，PPS-Cur微球的细胞相容性良好， 在高ROS浓度环境中通过“疏水-亲水”相变机制， 可靶向释放Cur，从而有效清除被脂多糖与干扰素激活的巨噬细胞产生的ROS，并降低糖尿病小鼠外周动脉疾病后肢缺血模型组织中的ROS水平。有趣 的是，由于PPS具有ROS清除作用，空白PPS微球在体外也显示出一定的治疗特性。
ROS响应性结构片段也可与其他类型刺激响应性结构片段相结合，开发出同时具有多重响应特性的递药系统。例如，聚硫醚缩酮中的硫醚基团具有 ROS 响应性，在ROS作用下被氧化，将聚合物主链由疏水性转变为亲水性；而缩酮基团具有pH响应性，在弱酸性环境中快速降解。Mahmoud等[18] 以聚硫醚缩酮为原料制备了纳米颗粒（平均粒径约 200 nm），发现其只有在同时存在氧化应激（100 mmol · L-1 H2O2 ）和酸性的条件下（pH 5），才会完全降解。相较而言，在100 mmol · L-1 H2O2/pH 7.4条 件下，纳米颗粒仅发生膨胀而不降解，使得小分子物质的释放率高，而大分子物质的释放率有限。因此对于蛋白质等大分子的递送，具有双重响应特性的聚硫醚缩酮材料具有显著的优势，研究结果也证实基于该材料的递送系统所负载的卵清蛋白在氧化应激/酸性条件下，24 h内的释放效率比氧化应激/ 中性条件下更高。pH降低和ROS水平升高是炎症组织的典型特征[19-20]，以聚硫醚缩酮制备的递药系统基于硫醚基团的ROS响应性和缩酮基团的pH响应性，有望实现炎症性疾病的有效靶向治疗。
硫缩酮是由缩酮与硫醇在路易斯酸条件下合成的ROS响应性结构，研究发现其对H2O2、O2-、 ·OH、1O2敏感。硫缩酮结构对生物体内的酶、酸性或碱性环境稳定，在健康的细胞或组织中，含硫缩酮的递药体系保持稳定，不会诱导细胞毒性[21]。但在ROS的作用下，硫缩酮可迅速降解成无毒的硫醇与酮类[22]。因此，含有硫缩酮结构的聚合物材 料可作为优异的递药载体，利用炎症部位的高ROS 微环境，使载药材料降解，实现药物的定点靶向释 放[23-25]。例如，针对促炎性细胞因子的小干扰RNA （siRNA）有潜力治疗肠道炎症相关疾病，但多种口服递药策略均无法保护siRNA免受胃肠道黏液的破坏。Wilson 等[26] 构建的基于硫缩酮的纳米颗粒可包裹siRNA，克服胃肠道中的不利因素，选择性地在高ROS浓度环境中降解，将纳米颗粒负载的 siRNA 定点释放于肠道炎症部位，从而抑制炎症相关靶基因的表达。Li等[27]也以芳香化硫缩酮作为连接子，将抗炎药物布地奈德与抗氧化剂Tempol偶联，制备成具有ROS响应性的前药。基于芳香化硫缩酮之间的π-π堆积以及疏水作用力，前药可自组装成纳米颗粒。该纳米颗粒可以靶向递送至小鼠结肠炎病灶部位，经微环境中的ROS裂解并释放药物， 在抗炎和抗氧化的双重作用下，发挥治疗效果。
除肠道炎症外，基于硫缩酮的抗炎药物递送系统还可用于肺部炎症、骨关节炎和皮肤炎症等疾病的治疗。Zhai等[28]将醋酸地塞米松包裹于含硫缩酮的聚合物载体中，制得载药纳米颗粒。纳米颗粒在急性肺损伤部位的高ROS水平作用下裂解并快速释放醋酸地塞米松，从而减少促炎细胞因子的产生，减少肺损伤。骨关节炎是临床上常见的退行性关节疾病之一，其发病进程与氧化应激状态密切相关[29]。为了同时实现对ROS的响应性清除和药物的靶向递送，Xiong 等[30] 以聚硫缩酮和甲氧基聚乙二醇-丙烯酸酯为原料，合成了一种高药物负载能力的新型 聚合物。以该聚合物包载天然抗氧化剂虾青素所制得的载药纳米颗粒，可在高ROS病灶部位精准释药， 从而有效减少ROS的产生，达到高效治疗骨关节炎症的效果。含硫缩酮基质材料(如凝胶或薄膜)还可应用于伤口愈合。Patil等[31]合成了含硫缩酮结构的聚氨酯，将其作为伤口修复支架，并通过改变硫缩酮键两侧基团来调节支架的亲水性。其中硫缩酮键两侧均为7个乙二醇单元（EG7）基团的支架亲水性最强、与ROS反应活性最高。在猪皮肤伤口愈合实验中，该支架能更有效地促进组织浸润、细胞 外基质沉积及表皮再生，这得益于敷料中硫缩酮结构对ROS的清除作用，以及EG7对有利于皮肤再生和修复的相关免疫细胞群的招募作用。
除了常见的含硫醚基类和硫缩酮类ROS响应性材料，目前还有许多其他对ROS敏感的含硫化合物 （如二烷基硫烯、亚砜、二硫化物及寡硫化物）受到研究人员关注[32]。Sun等[33]发现经二硫键桥接的前药具有ROS响应性，其响应机制与硫醚键类似， 即通过将二硫键氧化为亲水性砜或亚砜，并进一步促进结构中相邻酯键的水解，达到快速释放药物的效果。Lee等[34] 研究发现作为寡硫化物之一的二烯丙基三硫醚可以减少脂多糖诱导的ROS增加。脂多糖是关键的炎症反应引发剂，可激活多种细胞因子进而诱导炎症反应[35]。因此，二烯丙基三硫醚是一 种可应用于炎症治疗的ROS响应性材料。
2.2 基于含硒/碲化合物的递药系统
硒作为人体必需的微量矿物元素，通过氧化还原反应，在人体内发挥着重要的生物活性，对细胞代谢和DNA修复等多种生理过程产生深远影响[36]。硒与硫均为氧族元素，具有相似的化学性质。但相较于硫原子，硒原子的半径更大，电负性更低，导致其化合物的键能更低，对氧化刺激更敏感。在 ROS环境下，疏水性的单硒基团可以转化为亲水性的硒砜，双硒键可被氧化裂解为硒酸[37]，从而达到响应性释药的效果。Fan等[38]合成了维生素E琥珀酸酯-聚（乳酸-羟基乙酸）-Se-Se-甲氧基聚乙二醇 （VES-PLGA-Se-Se-mPEG）共聚物，利用透析法制备了VES-PLGA-Se-Se-mPEG 包裹小檗碱的载药胶束BPseP（见图1）。动态光散射（dynamic light scattering，DLS）结果显示，BPseP 呈均匀球形， 平均粒径153 nm，Zeta电位5.12 mV，且包封率高达86.25%。由 于 BPseP中的双硒键具有ROS响应性， 该载药胶束能优先与炎症组织的线粒体结合，释放出局部高浓度的小檗碱，表现出比单独使用小檗碱高10倍的抗炎效果，具有应用于类风湿性关节炎治疗的潜力。
碲作为氧族元素中最后一个非金属元素，比硫、 硒具有更大的原子半径和更低的电负性，使得碲参与形成的化学键键能更低，低价态的含碲分子对氧化刺激更加敏感，从而加大了研究难度。因此，含碲化合物的研究进展相比于含硫和含硒化合物较慢[39]。Fang 等 [40] 在合成的含碲两亲性超支化聚合物胶束 HBPTe1900 中加入100 μmol · L-1 H2O2 溶液，观察聚合物对ROS的敏感性。透射电子显微镜分析结果显示，HBPTe1900结构中的碲醚被氧化成亚碲砜之后， 材料亲水性和胶束粒径显著增加。24 h内，粒径从最初的（28±7）nm膨胀至（66±5）nm，扩大到约2.4 倍，这一结果表明HBPTe1900对低浓度ROS 环境具有良好的响应性。据文献报道，炎症部位的 ROS 浓度通常为50 ~ 100 μmol · L-1，一些含碲聚合物胶束甚至可以在H2O2浓度低至50 μmol · L-1的环境中响应[41]。因此，含碲多聚物被视为一种极具潜力的ROS响应性载药材料。
2.3 基于苯硼酸酯类化合物的递药系统
苯硼酸酯（phenylborate ester，PBAE）具有结构易修饰和生物相容性良好的优点，是常见的ROS 敏感材料之一。PBAE类材料包载药物形成纳米颗粒的方式主要有2种：一是基于PBAE聚合物材料的疏水性，将疏水性药物以游离状态包载于纳米颗粒核心；二是利用药物或载体材料中的1，2-或1，3- 二羟基结构与苯硼酸结构形成苯硼酸酯键，从而运载药物[42]。PBAE 在ROS环境中能被氧化成苯酚和硼酸，从而由疏水性转变为亲水性。由于PBAE 与ROS反应一定程度上会消耗ROS，PBAE聚合物载体不仅具有ROS高度敏感性，其本身就有一定的抗炎抗氧化效果[43]。近年来，基于PBAE的 ROS 响应性载药系统在炎症相关疾病的靶向治疗研究中显示出了巨大的潜力。例如，含PBAE结构的水凝胶伤口敷料除具有抗菌和抗氧化活性外，还具有抑制炎症和促进血管生成的作用，可用于慢性伤口的修复[44-45]。Wu 等[46] 利用苯硼酸与邻苯二酚结构成酯的原理，合成了基于咖啡酸接枝ε-聚赖氨酸（EC）与苯硼酸接枝氧化葡聚糖（POD）交联的可注射糖肽水凝胶。将具有促血管生成作用的芒果苷（MF）包封于pH响应胶束（MIC）中形成 载药胶束MIC@MF。最后，将具有抗炎活性的双氯芬酸钠（DS）与MIC@MF共同嵌入水凝胶中， 构建了一个时空可控的pH/ROS双重响应载药系统 DS&MIC@MF（见图2）。该水凝胶具有良好的生 物降解性、稳定的流变性和自愈合能力，可实现DS 和MF的时空顺序递送。实验结果表明，这种新型糖肽水凝胶抗感染、抗氧化、抗炎效果良好，为慢性糖尿病患者伤口的修复提供了一种新策略。Qiao 等[47] 利用化学交联法，使透明质酸接枝的3-氨基苯硼酸（HA-PBA）与聚乙烯醇（PVA）间形成苯硼酸酯键，制备了ROS敏感的HA-PBA/PVA（HPA） 水凝胶。将具有抗炎功能的疏水性的Cur与Pluronic F127（PF）混合，形成包载Cur的PF胶束（Cur PF），最后将Cur-PF胶束与亲水性抗生素莫西沙星（M）装入HPA 水凝胶（HPA/M&Cur-PF）中。由于两种药物的亲疏水性以及存在形式不同，HPA/ M&Cur-PF 水凝胶可在36 h内释放80%以上的莫西沙星，达到快速抗感染的效果，并在288 h内释放 Cur，达到持续抗炎的效果。在耐甲氧西林金黄色葡 萄球菌（MRSA）感染的小鼠皮肤伤口模型中进行的研究显示，与单一药物递送组（HPA/M和HPA/ Cur-PF）相比，HPA/M&Cur-PF 可更显著地降低炎 症水平和促进血管再生，使伤口愈合更快，炎症更轻， 胶原沉积更多。
基于PBAE的ROS响应性纳米递药系统在治疗动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）等炎症性疾病方面也具有显著效果。业内学者对于AS形成的复杂病理过程曾提出过多种理论，包括氧化应激理论、脂质浸润理论、氧化假说理论等。其中将脂质氧化、炎症与AS联系起来的“氧化假说”理论认为，AS是血管壁中低密度脂蛋白被ROS氧化修饰的结果[48-49]。因此，利用病灶部位高浓度ROS精准递药并清除ROS，对于 AS治疗至关重要。Wang等[50] 将一种超氧化物歧化酶模拟剂tempol和可以消耗 H2O2 的PBAE化合物共价偶联到β-环糊精上，制备得到具有ROS响应性的功能化环糊精（TPCD）。再将TPCD与卵磷脂、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲氧基聚乙二醇2000（DSPE-PEG2000）进行自组装， 得到纳米颗粒TPCD NP。在ROS的作用下，TPCD NP 裂解，通过释放tempol使得ROS水平降低并抑制细胞对低密度脂蛋白的摄取，从而抑制泡沫细胞的形成，缓解AS病症。Zhang等[51]合成了5种不同结构的含PBAE的β-环糊精衍生物OxbCD，辅以卵磷脂和DSPE-PEG自组装成纳米颗粒，并考察了不同材料在ROS敏感性和生物安全性方面的差异。选取性质优异的OxbCD-2和OxbCD-5作为纳米载体包载地塞米松或吲哚美辛，在1 mmol · L-1 H2O2作 用下，载药纳米颗粒6 h内的累积释药率为80%， 能够通过抑制炎症细胞分泌肿瘤坏死因子（TNF）-α、 白细胞介素（IL）-1β、IL-6等炎症因子和单核细胞 趋化蛋白（MCP）-1、巨噬细胞炎性蛋白（MIP）-2、 IL-8 等炎症趋化因子来达到抗炎效果。
2.4 基于脯氨酸低聚物的递药系统
在多肽链的构成中，各类氨基酸残基普遍具有较高的氧化裂解敏感性，然而，脯氨酸（proline） 作为自然界中唯一能够与其他分子形成叔胺键的氨基酸，展现出了独特的性质。在富含ROS的环境下，叔胺键比仲胺键更容易被氧化，因此，脯氨酸低聚物凭借其出色的生物相容性和生物可降解性， 成为了ROS敏感性药物载体研发或前药改造的优选材料。慢性炎症介导的氧化应激是植入体排异和失败的关键。Yu 等[52]将PEG和聚ε-己内酯（PCL） 二嵌段共聚物羧化，然后将该聚合物与双胺化的 PEG-Pn-PEG 链交联（Pn 表示脯氨酸低聚物），得到具有ROS响应性的聚合物支架。研究表明，该聚合物支架在ROS作用下缓慢降解，孔隙率增加，有望实现炎症部位靶向持续释药。随后，Gupta等[53] 采用生物偶联法和可逆加成-断裂链转移聚合法 （reversible addition-fragmentation chain-transfer polymerization，RAFT polymerization）相结合的方法， 合成了一种运载质粒DNA（pDNA）的聚合物—— mPEG113-b-CP5K-b-PDMAEMA42-b-P[(DMAEMA22-co-BMA40-co-PAA24)]（PPDDBP，其中mPEG 为甲氧基聚乙二醇、CP5K为半胱氨酸-五聚脯氨酸-赖氨酸、PDMAEMA为聚甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯、DMAEMA为甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯、 BMA为甲基丙烯酸丁酯、PAA为2-丙基丙烯酸）。该聚合物的第一部分结构mPEG可形成冠状的亲水区块，以保护阳离子聚合物PDMAEMA部分，避免其与血液和组织成分的非特异性相互作用；第二部分结构CP5K可在ROS作用下断裂，从而导致 mPEG 外壳脱落，增加纳米粒在富ROS环境中的细胞摄取率；第三部分结构为亲水的PDMAEMA， 其含有带正电荷的叔胺，可与带负电荷的pDNA 相互作用，增加核酸的载量；第四部分结构为 DMAEMA、BMA和PAA 组成的三元共聚物，其在内涵体的低pH条件下正电荷增加，促使内涵体膜破裂，增加纳米载体的内涵体逃逸。在体外人类冠状动脉平滑肌细胞炎症模型中，PPDDBP聚合物表现出良好的pH和ROS双响应性。这种新型纳米载 体系统是一种极具开发前景的基因递送工具，有望应用于动脉粥样硬化的预防与治疗。
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结语与展望
ROS 响应性递药系统是一种针对ROS的水平变化实时释放药物的智能系统，当细胞内的ROS水平异常升高时，药物会被释放。炎症是众多疾病共有的病理过程，其典型特征是微环境中ROS水平远高于正常组织。因此，ROS响应性递药系统可在抗炎治疗中实现药物的靶向输送和精准控释，具有广泛的应用前景。ROS响应性递药系统使用ROS敏感材料作 为载体，包括含硫化合物（如硫醚类化合物、硫缩酮类化合物、二硫化合物等）、含硒/碲化合物、苯硼酸酯类化合物以及脯氨酸低聚物等，响应机制多为通过改变材料亲疏水性，或使材料氧化降解而释药。
尽管目前ROS响应性递药系统在抗炎治疗研究中展现出优异的性能，但其临床应用仍面临诸多挑战。首先，用于递药系统的载体材料直接与复杂的生理环境接触，应具有高度的生物相容性，以避免引起炎症反应。其次，由于生物体内存在众多生物活性分子和酶，可能会干扰药物的释放和疗效。除此之外，ROS响应性递药材料的敏感性以及药物释放的稳定性仍是需要考虑的问题。期待在不久的将来，ROS响应性递药系统在抗炎治疗领域中能够克服这些挑战，实现突破与创新，为人类健康事业做出重要贡献。
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2024-12-04
POMPANO BEACH, Fla., Dec. 04, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Today, Curonix LLC highlights the newly released evidence-based consensus guidelines from the American Society of Interventional Pain Physicians (ASIPP®) validating the importance of PNS as a standard of care for chronic pain management, to optimize long-term patient outcomes. Four multi-disciplinary studies using the Curonix Freedom® PNS System, which is cleared for total body applications, met the rigorous inclusion standards and are referenced in the guidelines (pages S147, S155-S156). These four studies highlighted 213 patients who were treated for chronic pain with a permanent implant of the Freedom PNS System in various locations throughout the body. These long-term studies further substantiate that the Freedom PNS System is a safe and effective treatment option for chronic pain management. At Curonix, we congratulate the ASIPP editorial board and organization for setting the standard and leading the specialty in creating comprehensive PNS evidence-based guidelines. These evidence-based guidelines provide important education for healthcare professionals. They will further establish the necessary access to PNS as a long-term standard of care therapy for managing chronic pain globally. Curonix commends ASIPP, its leaders, and its members for providing and adopting guidelines that help strengthen and educate clinicians on the comprehensive clinical evidence to further elevate PNS as an alternative to opioids for the treatment of chronic pain. Curonix also recognizes the dedication of the healthcare professional teams that led the four clinical studies included in the evidence-based PNS guidelines. “Our focus on clinical evidence has never been stronger. We know that physicians and their teams are working tirelessly to improve the lives of chronic pain patients. Independent peer-reviewed studies showcase the powerful solution available to patients when our physician customers’ dedication is combined with our Freedom PNS product platform. The ultimate benefit is for the patients we help serve,” said Aure Bruneau, CEO of Curonix. “We continue to develop state-of-the-art technology and provide patient support services with a demonstrated foundation of quality, compliance, and validated clinical results.” The guidelines also provide information about the two-component Freedom PNS System (page S122). The Freedom PNS neurostimulator is comprised of an electrode array and a separate receiver that are surgically connected and anchored within two separate incisions, including creating a subcutaneous pocket. Data from over 20,000 procedures and thirteen clinical publications is utilized in selecting effective, nerve-specific stimulation programs to provide pain relief for patients. About CuronixCuronix LLC is a Delaware medical technology company dedicated to developing and commercializing innovative therapies intended to help relieve chronic pain. The proprietary Freedom PNS System is a non-integrated, minimally-invasive implant that does not include an implanted battery. The Freedom PNS System is powered by HF-EMC (High Frequency Electromagnetic Coupling). It is comprised of a two-component implantable neurostimulator, an externally worn transmitter, and software used to set patient-specific stimulation programs. The two-component neurostimulator, comprised of an electrode array and a separate receiver that are surgically connected, is anchored within two separate incisions, including creation of a subcutaneous pocket. The stimulation program is adjusted as needed to provide pain relief for the patient. For more information, visit curonix.com. Contact:Ashley BrownSr. Director, Marketing & CommunicationsAshley.brown@curonix.com512-791-4743
2024-12-01
·肿瘤界
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引用本文：王洁, 赫捷. 原发性肺癌化疗规范化应用中国指南(2024版)[J]. 中国肿瘤临床与康复, 2024, 31(9):525-548.
肺癌是我国及世界范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。在我国，肺癌的发病率和死亡率呈上升趋势，据国家癌症中心统计，2022年我国肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，其中新发病例约106.06万，死亡病例约73.33万[1]。近年来，肺癌的治疗实现了飞跃式的发展，尤其是针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）等靶点的药物研发及临床应用，显著改善了驱动基因阳性肺癌患者的预后。此外，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的研发和临床应用，使肺癌的治疗进入免疫治疗时代，部分晚期肺癌患者也可实现长期生存。然而，不可否认的是针对围手术期肺癌、小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）以及驱动基因阳性NSCLC靶向治疗耐药后的治疗仍是以化疗为基础，化疗依然是目前不可或缺且应用较为广泛的治疗手段。
一、指南制定方法学
为规范我国肺癌化疗以及为各级临床医师提供专业的循证医学意见，中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会在国内外最新指南与专家共识的基础上，结合肺癌治疗领域新发表的临床研究证据和实践经验，由专家组组长与执笔作者整理出初稿，设定了11个涉及SCLC化疗方案、NSCLC围手术期化疗方案、晚期NSCLC化疗方案等相关问题，发给42位国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会及中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会专家代表进行投票，收集投票结果及修改意见，并请每位专家提供支持问题答案的证据和相关材料。在随后进行的共识研讨会上，参会专家对上述问题和循证医学证据进行了充分讨论，对指导意见进行推荐等级、证据级别分类，并进行第二轮投票，制定出《原发性肺癌化疗规范化应用中国指南（2024版）》，以期为肺癌领域各级临床医师提供具有循证依据的专业性、指导性意见。
通过Pubmed、EMBASE和Web of Science 3个国际文献数据库以及万方医学中文数据库、中国知网进行文献检索，检索出版物截至时间为2024年3月23日。在 Pubmed、EMBASE和Web of Science数据库中检索关键词为“lungcancer” AND “chemotherapy”，时间限制范围为“1981/1/1”：“2024/3/23”。在万方医学中文数据库、中国知网检索策略关键词为“=（化疗）AND关键词=（肺癌 OR 小细胞肺癌 OR 非小细胞肺癌 OR NSCLC OR SCLC）”。检索文献类型限制为系统综述、荟萃分析、临床研究，除外重复文献、述评、来信、新闻报道、编辑点评等文献。基于上述检索策略，获得英文文献5 798篇，中文文献294篇，总计6 092篇。指南推荐证据级别及推荐等级见表1、2。
二、SCLC
（一）局限期SCLC
1. 术后辅助化疗方案
指南推荐：SCLC术后推荐行含铂辅助化疗，辅助化疗推荐依托泊苷联合顺铂（EP）方案或依托泊苷联合卡铂（EC）方案（证据等级：2类；推荐级别：强），具体方案见表3。
证据：SCLC患者术后辅助治疗探索的研究相对较少，日本开展的多中心单臂Ⅱ期研究JCOG9101中纳入62例Ⅰ~ⅢA期根治术后的SCLC患者，其中42例接受EP方案化疗4个周期，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的3年生存率分别为68%、56%和13%[2]。美国国家癌症数据库对2003年至2011年进行手术的1 574例pT1～2N0M0期SCLC患者数据进行分析，有566例患者接受术后辅助治疗，其中辅助化疗354例，结果显示，与单纯手术比较，术后接受辅助化疗联合或不联合放疗能够显著提高患者的远期生存（HR=0.78，95%CI：0.63～0.95）[3]。
2. 同步放化疗中的化疗方案
指南推荐：不可手术的局限期SCLC同步放化疗是标准治疗，放疗应在化疗的第1～3个周期内尽早介入，不能耐受同步放化疗的患者，可行序贯化放疗。推荐EP或EC方案化疗（证据等级：1 类；推荐级别：强）。
证据：JCOG9104研究纳入231例局限期SCLC，随机接受同步放化疗或序贯化放疗，化疗方案采用EP方案，结果显示，同步放化疗组患者的中位总生存时间（overall survival，OS）为27.2个月，5年生存率为23.7%，序贯化放疗组患者的中位OS为19.7个月，5年生存率为18.3%[4]。荟萃分析结果显示，相比放疗晚期介入（化疗3个周期后开始同步放化疗），尽早接受同步放化疗（不晚于第3个周期）能进一步提高患者的2年生存率[5]。一项荟萃分析纳入4项临床研究共663例SCLC，评估EP或EC方案在SCLC中的疗效，结果显示，EP或EC方案患者的中位OS、客观缓解率（objective response，ORR）和中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）差异均无统计学意义（分别为9.6 和9.4 个月、67%和66%、5.5和5.3个月，均P＞0.05），表明EP和EC方案疗效相似，EC方案也是同步放化疗期间的可选方案，但EC方案血液学不良反应相对较高[6]。
（二）广泛期SCLC
1. 一线化疗方案
指南推荐：ICIs（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗、斯鲁利单抗，证据等级：1类，推荐级别：强；替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、贝莫苏拜单抗+安罗替尼，证据等级：1 类，推荐级别：中）联合EP或EC方案推荐用于广泛期SCLC一线治疗。对于ICIs不适用的患者，EP或EC方案仍是标准一线化疗方案（证据等级：1 类；推荐级别：强）；此外，伊立替康联合顺铂（IP）或伊立替康联合卡铂（IC）方案也是一线可选方案（证据等级：1 类；推荐级别：强）；对于不适用顺铂的患者，也可以选择依托泊苷联合洛铂（EL）方案（证据等级：2 类；推荐级别：中）。具体方案见表4。
证据：（1）IMpower133研究纳入403例广泛期SCLC，评估阿替利珠单抗联合EC方案对比安慰剂联合EC方案用于广泛期SCLC一线治疗的疗效，结果显示，阿替利珠单抗联合EC方案可显著延长患者的中位OS（分别为 12.3和10.3个月；HR=0.70，P=0.007）和中位PFS（分别为5.2和4.3个月；HR=0.77，P=0.02），基于上述研究结果，推荐阿替利珠单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[7]。
（2）CASPIAN研究纳入805例广泛期SCLC，评估度伐利尤单抗+tremelimumab联合依托泊苷+铂类（顺铂或卡铂）及度伐利尤单抗联合依托泊苷+铂类对比单纯依托泊苷+铂类一线治疗广泛期SCLC的疗效，免疫联合治疗组化疗最多4个周期，之后进入免疫维持阶段，单纯化疗最多6个周期且允许预防性脑照射治疗，结果显示，度伐利尤单抗联合EP对比EP方案可显著延长患者的中位OS（分别为13.0和10.3个月；HR=0.73，P=0.004 7），基于上述研究结果，推荐度伐利尤单抗联合 EP方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[8]。
（3）CAPSTONE-1研究纳入462例广泛期SCLC，评估阿得贝利单抗联合EC方案对比安慰剂联合EC方案一线治疗广泛期SCLC的疗效，结果显示，在EC方案基础上联合阿得贝利单抗可显著改善患者的中位OS（分别为15.3 和12.8 个月；HR=0.72，P=0.001 7）和中位PFS（分别为5.8和5.6个月；HR=0.67，P<0.000 1），基于上述研究结果，推荐阿得贝利单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[9]。
（4）ASTRUM-005研究纳入585例广泛期 SCLC，评估斯鲁利单抗联合EC方案对比安慰剂联合EC方案的疗效，结果显示，斯鲁利单抗联合EC方案较EC方案可显著延长患者的中位OS（分别为15.4和10.9个月；HR=0.63，P＜0.001）和中位 PFS（分别为5.7和4.3个月；HR=0.48，95%CI：0.38～0.59），基于上述研究结果，推荐斯鲁利单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[10]。
（5）RATIONALE-312研究纳入457例广泛期SCLC，评估替雷利珠单抗联合依托泊苷+铂类对比安慰剂联合依托泊苷+铂类一线治疗广泛期SCLC的疗效，结果显示，替雷利珠单抗联合化疗较化疗可显著延长患者的中位OS（分别为15.5和13.5个月；HR=0.75，P=0.004）和中位PFS（分别为4.7和4.3个月；HR=0.64，P＜0.000 1），基于上述研究结果，推荐替雷利珠单抗联合EC方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[11]。
（6）EXTENTORCH研究纳入442例广泛期SCLC，评估特瑞普利单抗联合依托泊苷+铂类对比安慰剂联合依托泊苷+铂类的疗效，结果显示，特瑞普利单抗联合化疗较单纯化疗可显著延长患者的中位OS（分别为14.6和13.3个月；HR=0.798，P=0.032）和中位PFS（分别为5.8和5.6个月；HR=0.667，P=0.000 2），基于上述研究结果，推荐特瑞普利单抗联合依托泊苷+铂类方案用于广泛期SCLC患者的一线治疗[12]。
（7）ENTER 701研究纳入738例广泛期SCLC，随机分为3组，分别接受EC+安罗替尼+贝莫苏拜单抗、EC+安罗替尼+安慰剂或安慰剂+EC方案治疗，研究结果显示，EC+安罗替尼+贝莫苏拜单抗较EC方案可显著延长患者的中位OS（分别为19.32和11.8个月；HR=0.61，P=0.000 2）和中位 PFS（分别为6.93和4.21个月；HR=0.32，P＜0.000 1），基于上述研究结果，推荐贝莫苏拜单抗+安罗替尼+EC 方案用于广泛期SCLC患者一线治疗[13]。
（8）对于合并有活动性自身免疫性疾病或正在持续使用免疫抑制剂存在ICIs不适用的情况，EP或EC方案仍是广泛期SCLC的标准一线化疗方案[14]。荟萃分析提示，EC方案与EP方案疗效相当，但EC方案骨髓不良反应相对高，EP方案非血液学不良反应如消化系统不良反应更为显著[6]。
（9）在日本开展的一项广泛期SCLC研究中，比较伊立替康联合顺铂（IP）与EP方案的疗效，结果显示，IP方案较EP方案可延长患者的中位OS（分别为12.8 和9.4个月，P=0.002），并提高患者的2年总生存率（分别为19.5%和5.2%）[15]。然而，后续在美国开展的2项Ⅲ期临床试验中并未观察到IP较EP方案可改善患者生存[16-17]。一项荟萃分析结果提示，在广泛期SCLC中IP较EP方案能够给患者带来OS的获益，但IP方案组腹泻的发生率略高[18]。因此IP或IC方案也是一线治疗的可选方案。
（10）顺铂有剂量限制性肾不良反应、耳不良反应、神经系统不良反应和严重的消化系统不良反应，由我国学者开展的依托泊苷联合洛铂（EL）对比EP方案一线治疗广泛期SCLC的Ⅲ期临床研究结果显示，2组在中位PFS（分别为5.1和5.3个月，P=0.786）和中位OS（分别为10.6和9.7个月，P=0.701）方面疗效相当，而EL组的肾不良反应、恶心和呕吐发生的频率显著降低，对于不适用顺铂的患者，也可以选择EL方案[19]。
2. 二线及以上化疗方案
尽管SCLC对于初始治疗非常敏感，但大多数SCLC患者在初始治疗后会出现疾病复发及耐药，这些患者在接受进一步治疗后中位OS仅为4～5个月。二线治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔。
指南推荐：（1）距离一线治疗结束≤6个月内复发进展的患者，二线推荐治疗方案拓扑替康（证据等级：1 类；推荐级别：强）。具体方案见表5。
（2）距离一线治疗结束＞6个月复发或进展者，可选择初始EP或EC方案治疗（证据等级：2类；推荐级别：强）。
（3）其他可选方案：伊立替康、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨、替莫唑胺、口服依托泊苷及CAV（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱）方案（证据等级：2 类；推荐级别：中）。具体方案见表5。
证据：（1）拓扑替康对比CAV方案治疗复发难治SCLC的Ⅲ期临床试验显示，拓扑替康单药治疗的临床疗效不劣于三药联合方案（中位OS 分别为25.0和24.7周，P=0.795），而拓扑替康组患者的症状改善比例显著高于CAV组[20]。拓扑替康口服给药与静脉给药对比的研究显示出相似的临床疗效和耐受性，为患者提供了更为便捷的给药方式[21]。标准剂量的拓扑替康3～4级血液学不良反应及治疗相关死亡率高，一项单臂研究显示，拓扑替康1.25 mg/m2，第1～5天，每21天为1个周期，静脉给药后的 中位OS约为20周，3～4级血液学不良反应较既往数据略低，拓扑替康静脉给药可选择1.25 mg/m2，第 1～5天，每21天为1个周期[22]。
（2）多个小样本Ⅱ期临床研究数据显示，伊立替康、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨、替莫唑胺、CAV在复发转移SCLC中均显示出一定临床疗效，也是可选策略[23-27]。
（3）在一项单臂Ⅱ期篮子临床试验（NCT02454972）中纳入105例化疗失败后的SCLC患者，ORR为35%，中位PFS为3.5个月，中位OS为9.3个月，1年总生存率为34.2%，在耐药复发的SCLC中ORR为22%，敏感复发的SCLC中ORR为45%，治疗相关3～4级不良反应主要包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少[28]。基于上述研究，美国食品药品监督管理局附条件批准了芦比替定在SCLC二线治疗中的适应证。我国开展的一项桥接试验中剂量递增阶段纳入10例晚期实体瘤，剂量扩展阶段纳入22例复发进展期SCLC，确定了芦比替定3.2 mg/m2为推荐剂量，在21例进行疗效评估的SCLC患者中，ORR为45.5%，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和11个月，安全性主要是骨髓抑制和肝损伤，与篮子研究的疗效和安全性相似[29]。在ATLANTIS Ⅲ期随机对照研究中，纳入613例复发进展的SCLC，芦比替定联合多柔比星对比CAV或拓扑替康，中位OS分别为8.6 和7.6个月，两组治疗中3级以上治疗相关不良反应的发生率分别为66%和86.5%。在ATLANTIS研究中考虑联合治疗的不良反应，芦比替定的剂量由3.2 mg/m2，第1天，每21天为1个治疗周期，降低至2.0 mg/m2，第1天，每21天为1个治疗周期，多柔比星剂量也下调至40 mg/m2，每21天为1 个周期，两种药物均选择相对低的剂量可能影响联合治疗的疗效[30]。芦比替定治疗相关的骨髓相关不良反应在临床应用中需要关注。
3. 老年SCLC
老年SCLC患者需综合患者体能状态、器官功能储备状态、合并基础疾病等因素制定个体化治疗方案。对于体能状态良好、器官功能相对较好，建议给予标准联合化疗，如果有指征也可以联合放疗，联合治疗方案首选依托泊苷联合铂类。对于无法接受标准化疗，可进行单药方案或减量联合方案。对于体弱患者或不愿意接受静脉用药的患者，可考虑口服依托泊苷。对于一般情况差的患者，应以对症支持治疗为主。
三、NSCLC
（一）围手术期治疗
1. 新辅助治疗
推荐：ⅡA~ⅢB期潜在可切除的NSCLC患者，新辅助治疗推荐纳武利尤单抗联合化疗（证据等级：1类；推荐级别：强），帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、度伐利尤单抗、特瑞普利单抗联合化疗（证据等级：1类；推荐级别：中）。对于不适用ICIs的患者，新辅助治疗推荐含铂双药化疗（证据等级：1类；推荐级别：强）。
证据：（1）Checkmate 816研究评估新辅助纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗在可切除的 ⅠB（＞4 cm）~ⅢA期NSCLC患者中的疗效，排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为无事件生存时间（event free survival，EFS）和病理完全缓解率（pathological complete response，pCR），结果显示，纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗可显著提高术后pCR率（分别为24.0%和2.2%），并延长中位EFS（分别为31.6和20.8个月；HR=0.63，P=0.005）。基于上述研究结果，纳武利尤单抗联合化疗推荐用于ⅠB~ⅢA期NSCLC的术前新辅助治疗。上述研究中化疗方案非鳞癌选择培美曲塞+顺铂或紫杉醇+卡铂；鳞癌选择吉西他滨+顺铂或紫杉醇+卡铂；长春瑞滨+顺铂或多西他赛+顺铂也是可选方案，术前诱导治疗3个周期[31]。
（2）Keynote 671研究评估帕博利珠单抗+化疗术前新辅助-手术-术后帕博利珠单抗辅助治疗对比术前新辅助化疗在Ⅱ~ⅢB（N2）期NSCLC患者中的疗效，主要研究终点为研究者评估EFS和OS，结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组患者的2年无事件生存率分别为62.4%和40.6%，中位EFS（分别为未达到和17个月；HR=0.58，P<0.001）、pCR率（分别为18.1% 和4.0%）和主要病理缓解率（major pathological response，MPR；分别为30.2%和11.0%）均为联合治疗组优于单纯化疗组。基于上述研究结果，帕博利珠单抗联合化疗推荐用于Ⅱ~ⅢB（N2）期NSCLC新辅助治疗-术后帕博利珠单抗辅助治疗。上述研究中鳞癌化疗选择吉西他滨+顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+顺铂，术前诱导治疗4个周期[32]。
（3）RATIONALE 315 研究评估替雷利珠单抗+化疗术前新辅助-手术-术后替雷利珠单抗辅助治疗对比新辅助化疗在Ⅱ~ⅢA期NSCLC中的疗效，研究排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为术后MPR率和EFS，结果显示，替雷利珠单抗联合化疗较单纯化疗可显著提高患者的术后MPR率（分别为56%和15%，P＜0.000 1）和pCR率（分别为41%和6%，P＜0.000 1），目前EFS初步显示出联合治疗组具有优势（HR=0.56，P=0.000 3）。基于上述研究结果，替雷利珠单抗联合化疗推荐用于Ⅱ~ⅢA期NSCLC新辅助治疗-术后替雷利珠单抗辅助治疗。上述研究中非鳞癌选择培美曲塞+顺铂或卡铂化疗，鳞癌选择紫杉醇+顺铂或卡铂方案，术前诱导治疗3～4个周期，术后替雷利珠单抗400 mg，每6周为1个治疗周期，治疗8个周期[33]。
（4）AEGEAN研究评估度伐利尤单抗+化疗术前新辅助-手术-度伐利尤单抗术后辅助治疗对比新辅助化疗在ⅡA~ⅢB（N2）期NSCLC中的疗效，研究排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为pCR率和EFS，结果显示，化疗联合度伐利尤单抗可显著提高患者的术后pCR率（分别为17.2%和4.3%，P=0.000 036）和 MPR率（分别为33.3%和12.3%，P=0.000 002），中位EFS（分别为未达到和25.9个月；HR=0.68，P=0.003 902）和2年无事件生存率（分别为73.4%和64.5%）有提升。基于上述研究结果，度伐利尤单抗联合化疗推荐用于ⅡA~ⅢB期NSCLC术前新辅助治疗-术后度伐利尤单抗辅助治疗。该研究中鳞癌化疗选择紫杉醇或吉西他滨+卡铂或顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+卡铂或顺铂，术前诱导治疗4个周期，术后度伐利尤单抗1500 mg，每28天为1个治疗周期，治疗12个周期[34]。
（5）Neotorch研究评估了特瑞普利单抗+化疗围手术期治疗联合特瑞普利单抗术后辅助治疗对比化疗在Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者中的疗效，研究采用“3+1+13”的围手术期治疗模式，排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为术后MPR率和EFS，2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）会议公布了404例Ⅲ期患者的结果，结果显示，中位随访18.25个月，特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗对比化疗提高了术后MPR率（分别为48.5%和8.4%，P<0.000 1）和pCR率（分别为 28.2%和1.0%，P＜0.000 1），显著改善了EFS（分别为未达到和15.1个月；HR=0.40，P＜0.000 1），并提高了2年无事件生存率（分别为64.7%和38.7%）。基于上述研究结果，特瑞普利单抗推荐用于Ⅲ期NSCLC围手术期治疗。上述研究中鳞癌化疗选择紫杉醇或多西他赛+卡铂或顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+卡铂或顺铂，术前化疗免疫联合治疗3个周期，术后继续化疗免疫治疗1个周期后进行特瑞普利单抗维持治疗13个周期[35]。
（6）CheckMate-77T研究评估纳武利尤单抗+化疗术前新辅助-手术-术后纳武利尤单抗辅助治疗对比单纯化疗在ⅡA~ⅢB（N2）期NSCLC患者中的疗效，研究排除EGFR突变和ALK融合的患者，主要研究终点为EFS，研究共纳入461例患者，中位随访25.4个月，纳武利尤单抗联合化疗显著延长了EFS（分别为未达到和18.4个月；HR=0.5，P=0.000 25），提高了pCR率（分别为25.3%和4.7%）和MPR率（分别为35.4%和12.1%）。基于上述研究结果，纳武利尤单抗推荐用于ⅡA~ⅢB（N2）期NSCLC患者的围手术期治疗。上述研究中鳞癌化疗选择紫杉醇或多西他赛+卡铂或顺铂，非鳞癌选择培美曲塞+卡铂或顺铂，术前化疗免疫联合治疗4个周期，术后纳武利尤单抗480 mg，每28天为1个治疗周期，治疗1年[36]。
（7）一项纳入15项随机对照临床试验共计2 385例NSCLC患者的Meta分析显示，相比单纯手术，新辅助化疗组患者的5年生存率由40%提高到45%（HR=0.87，P=0.007）。上述研究确立了新辅助化疗在可切除非小细胞肺癌中的治疗地位[37]。
2. 辅助治疗
推荐：ⅠB~ⅢA期根治术后NSCLC患者推荐行术后辅助治疗，EGFR敏感突变推荐辅助奥希替尼或埃克替尼治疗（证据等级：1类；推荐级别：强），ALK融合推荐辅助阿来替尼治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）；未行新辅助治疗，术后推荐辅助化疗后序贯阿替利珠单抗辅助治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）或帕博利珠单抗辅助治疗（证据等级：1类；推荐级别：中）；术前采用新辅助化疗联合免疫治疗，术后推荐行免疫巩固治疗（帕博利珠单抗，替雷利珠单抗，度伐利尤单抗，纳武利尤单抗，特瑞普利单抗，证据等级：1类；推荐级别：中）。辅助化疗推荐方案包括长春瑞滨或紫杉醇或多西他赛或培美曲塞（非鳞癌）或吉西他滨+顺铂或卡铂（证据等级：1 类；推荐级别：强）。具体方案见表6。
证 据 ：（1）ⅠB期（pT2aN0M0）术后NSCLC，由于缺乏高级别证据的支持，不推荐辅助化疗。ⅡA 期（pT2bN0M0）患者根治术后如伴有高危因素，推荐行辅助化疗，高危因素包括分化差、血管侵犯、楔形切除、脏层胸膜侵犯和淋巴结状态未知（Nx）。CALGB9633研究评估了紫杉醇+卡铂辅助化疗对比观察在ⅠB期（美国癌症联合委员会第6版分期）患者术后辅助治疗中的疗效，共纳入144例患者，中位随访74个月，紫杉醇+卡铂辅助化疗相比观察组未改善ⅠB期患者生存（HR=0.83，P=0.12）；亚组分析显示，肿物＞4 cm 的患者能够从紫杉醇+卡铂辅助化疗中获益（HR=0.69，P=0.043）[38]。ⅡB~ⅢB（N2）期术后患者，推荐行辅助化疗，LACE荟萃分析显示，术后辅助化疗能够提升5年生存率5.4%，因此对于Ⅱ~Ⅲ期根治术后的NSCLC患者，建议行含铂双药辅助化疗[39]。
（2）IMpower 010研究对于Ⅱ~ⅢA期NSCLC患者，根治性手术和含铂双药化疗后，阿替利珠单抗1年辅助治疗对比最佳支持治疗可显著延长程序性死亡配体1（programmed cell death 1 ligand1，PD-L1）＞1%患者的无病生存时间（disease free survival，DFS），分别为未达到和35.3个月（HR=0.66，P=0.004）。基于上述研究结果，推荐Ⅱ~ⅢA期NSCLC术后，PD-L1＞1%，辅助化疗后序贯阿替利珠单抗辅助治疗1年[40]。
（3）Keynote 091研究对于ⅠB（＞4 cm）~ⅢA期患者，根治手术及含铂双药化疗后，帕博利珠单抗1年辅助治疗对比安慰剂可显著延长患者的DFS（分别为53.6和40.2个月；HR=0.76，P=0.001 4）。基于上述研究结果，推荐帕博利珠单抗用于ⅠB（＞4 cm）~ⅢA期NCSLC术后含铂辅助化疗后治疗[41]。
（4）多项围手术期免疫“夹心饼”式治疗在早期NSCLC患者中展示出良好疗效，基于此类研究的阳性结果，推荐帕博利珠单抗（Keynote 671）、替雷利珠单抗（RATIONALE 315）、度伐利尤单抗（AEGEAN）、特瑞普利单抗（Neotorch）及纳武利尤单抗（Check Mate-77T）用于术后辅助治疗。
（二）局部晚期NSCLC化疗
推荐：对于不可手术的局部晚期NSCLC患者，推荐同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗（证据等级：1类；推荐级别：强），同步或序贯放化疗后舒格利单抗巩固治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）。推荐EP方案、卡铂+紫杉醇、顺铂或卡铂+培美曲塞（非鳞癌）以及多西他赛+顺铂为同步放化疗方案（证据等级：1 类；推荐级别：强）；推荐紫杉醇+卡铂、顺铂或卡铂+培美曲塞（非鳞癌）为序贯放化疗方案（证据等级：1类；推荐级别：强）。具体方案见表7。
证据：（1）PACIFIC研究中不可手术切除的局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后未进展的患者，接受度伐利尤单抗1年的巩固治疗较安慰剂组可显著延长患者的中位 PFS（分别为16.8和5.6个月；HR=0.52，P＜0.001）和中位OS（分别为47.5和29.1个月；HR=0.68，P=0.002 51）。基于上述研究结果，局部晚期NSCLC患者，同步放化疗后疾病稳定的患者，推荐度伐利尤单抗巩固治疗1年[42]。
（2）GEMSTONE-301研究对于同步或序贯放化疗后未进展的患者，接受舒格利单抗1年的巩固治疗较安慰剂组可延长中位PFS（分别为10.5和6.2个月，HR=0.65），其中同步放化疗组（分别为15.7和8.3个月，HR=0.71），序贯放化疗组（分别为8.1和4.1个月，HR=0.57）。基于上述研究结果，对于局部晚期NSCLC同步或者序贯放化疗后未进展的患者，推荐舒格利单抗巩固治疗1年[43]。
（3）一项纳入6项随机对照研究共1 205例患者的Meta分析结果显示，同步放化疗相比序贯放化疗提高了无进展生存率及总生存率，3年生存率提高5.7%，5年生存率提高4.5%[44]。多项研究显示，放疗期间同步EP方案化疗可显著改善患者总生存，紫杉醇联合铂类方案显示出相似的临床疗效和安全性[45]。PROCLAIM研究在同步放化疗期间采用培美曲塞+顺铂的方案对比EP方案，研究显示，培美曲塞+顺铂方案虽未显示出明显的总生存改善，但培美曲塞+顺铂组3～4级药物相关不良反应明显低于EP方案组，因此培美曲塞+顺铂的方案也推荐为同步放化疗期间的联合治疗方案[46]。
（三）晚期NSCLC化疗
1. EGFR敏感突变晚期NSCLC
推荐：一线首选EGFR- 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）治疗（证据等级：1 类；推荐级别：强），吉非替尼或厄洛替尼或奥希替尼联合化疗为可选策略（证据等级：1类；推荐级别：中）。一或二代药物耐药后T790M阴性或三代耐药后，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗（证据等级：1 类；推荐级别：中），培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗+信迪利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：中）。
证据：（1）Ⅱ期随机对照JMIT研究、Ⅲ期随机对照NEJ009研究以及FLAURA2研究评估了靶向联合化疗对比靶向单药均可显著延长PFS。基于此类研究，吉非替尼或厄洛替尼或奥希替尼联合化疗为EGFR敏感突变NSCLC患者的可选策略[47-49]。
（2）IMPRESS研究在一线吉非替尼耐药后患者中继续靶向联合化疗相比化疗并未改善患者PFS，联合治疗OS反而低于化疗组（分别为13.4和19.5个月，HR=1.44，P=0.016）。基于上述研究结果针对一、二代药物耐药后T790M阴性或三代耐药后耐药机制未明的患者，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单抗[50]。
（3）ORIENT-31研究评估了培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗联合信迪利单抗对比安慰剂联合化疗治疗EGFR敏感突变NSCLC患者靶向耐药后的疗效，结果显示，四药联合组显著延长了PFS（分别为6.9和4.3个月；HR=0.464，P＜0.000 1），但四药联合同时增加了治疗相关不良反应。基于上述研究结果，推荐培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗联合信迪利单抗用于靶向耐药后治疗[51]。IMpower150研究纳入部分EGFR敏感突变靶向耐药后患者，结果显示，紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗相比化疗联合贝伐珠单抗显著延长了PFS[52]，然而在中国人群中开展的相似设计的IMpower151研究并未复制出IMpower150阳性结果，四药联合相比含铂双药化疗在EGFR敏感突变靶向耐药的中国患者中，并未显示出生存获益（中位PFS分别为8.5 和8.3个月，HR=0.86）[53]。
（4）MARIPOSA-2研究评估了埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗或埃万妥单抗+化疗对比化疗（培美曲塞+铂类）在奥希替尼耐药的NSCLC中的疗效，结果显示，埃万妥单抗联合化疗或埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗对比化疗显著提高了ORR（分别为 64%、63%和36%，P＜0.001），并延长了中位PFS（分别为6.3、8.3和4.2个月，P＜0.001）[54]。
2. EGFR 20插入突变NSCLC
推荐：参考晚期驱动基因阴性NSCLC（证据等级：1类；推荐级别：强），后线治疗可选择舒沃替尼（证据等级：1 类；推荐级别：弱）。
证据：PAPILLON研究评估了埃万妥单抗联合培美曲塞+卡铂对比培美曲塞+卡铂在初治晚期EGFR20插入突变NSCLC患者中的疗效，共纳入308例患者，中位随访14.9个月，埃万妥单抗联合化疗组较化疗组显著延长了患者的中位PFS（分别为11.4和6.7个月，P＜0.001），联合治疗组的安全性可耐受[55]。
3. 驱动基因（非EGFR突变）阳性NSCLC
推荐：ALK融合、ROS-1融合、BRAFV600E突变、NTRK融合、RET融合、MET14跳跃突变患者靶向治疗失败后，推荐含铂双药±贝伐珠单抗。
4. 驱动基因阴性的非鳞NSCLC
推荐：培美曲塞+铂类联合帕博利珠单抗或卡瑞利珠单抗或信迪利单抗或替雷利珠单抗或舒格利单抗或阿替利珠单抗或特瑞普利单抗（证据等级：1类；推荐级别：强）。对于不适用ICIs的患者，可用含铂双药联合贝伐珠单抗-贝伐珠单抗维持治疗（证据等级：1 类；推荐级别：强）。对于伴有ICIs及贝伐珠单抗治疗相对或绝对禁忌证的患者，可行含铂双药治疗（证据等级：1类；推荐级别：强）。四药联合即紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗、白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗、恩度联合长春瑞滨+顺铂及纳武利尤单抗+伊匹木单抗+两周期培美曲塞+铂类也是可选策略（证据等级：1类；推荐级别：中）。具体方案见表8。
证据：（1）KEYNOTE-189研究纳入616例驱动基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者，无论PD-L1 表达情况，帕博利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗组可显著延长患者的中位PFS（分别为9.0和4.9个月，HR=0.50）和中位OS（分别为22.0和10.6个月，HR=0.6）[56]。基于上述研究结果，推荐帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。
（2）ORIENT-11研究评估了信迪利单抗或安慰剂联合培美曲塞+铂类治疗晚期非鳞NSCLC一线治疗的疗效，结果显示，信迪利单抗联合治疗组可显著延长患者的中位PFS（分别为9.2和5.0个月；HR=0.49，P＜0.000 1）和中位OS（分别为24.2和16.8个月，HR=0.65）[57-58]。基于上述研究结果，推荐信迪利单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。
（3）CameL研究评估了卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂对比培美曲塞+卡铂在晚期非鳞NSCLC一线治疗中的疗效，结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为11.3和8.3个月；HR=0.6，P=0.000 1）[59]。基于上述研究结果，推荐卡瑞利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。
（4）RATIONALE 304研究纳入ⅢB、Ⅳ期非鳞NSCLC患者，比较替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂和单纯培美曲塞+卡铂的临床疗效，研究显示，替雷利珠单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为9.8和7.7个月，HR=0.63）[60]。基于上述研究结果，推荐替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线用于EGFR和ALK野生型ⅢB、Ⅳ期非鳞NSCLC患者。
（5）GEMSTONE-302研究评估了舒格利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者的疗效，研究显示，舒格利单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为9.0和4.9个月；HR=0.49，P＜0.000 1）和中位OS（分别为25.4和16.9个月，HR=0.65，P=0.000 8）[61]。基于上述研究结果，推荐舒格利单抗联合化疗一线用于驱动基因阴性的晚期鳞状和非鳞NSCLC患者。
（6）IMpower 132研究评估了阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类对比培美曲塞+铂类一线治疗EGFR和ALK阴性的晚期非鳞NSCLC的疗效，结果显示，阿替利珠单抗联合化疗可以带来中位PFS显著获益（分别为7.7和5.2个月；HR=0.56，P＜0.000 1），且中位OS有获益趋势（分别为17.5和13.6月；HR=0.86，P=0.154 6），亚组分析显示，亚裔人群从阿替利珠单抗联合组中取得获益，可更加显著延长中位PFS（分别为10.7和5.3月，HR=0.41）[62]。基于上述研究结果，推荐阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。
（7）CHOICE-01研究评估了特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗一线治疗ⅢB、Ⅳ期鳞状和非鳞状NSCLC患者的疗效，研究显示，特瑞普利单抗联合化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.4和5.6个月；HR=0.49，P<0.000 1）和中位OS（分别为23.8和17.0个月；HR=0.73，P=0.010 8），非鳞癌亚组接受特瑞普利单抗联合化疗后OS获益更为突出（分别为27.8和15.9个月，HR=0.49，P＜0.000 1）[63]。基于上述研究结果，推荐特瑞普利单抗联合培美曲塞+铂类一线用于EGFR和ALK野生型晚期非鳞NSCLC患者。
（8）BEYOND研究显示，贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合紫杉醇+卡铂可显著延长患者的中位PFS（分别为9.2和6.5个月；HR=0.40，P＜0.001）和中位OS（分别为24.3 和17.7个月；HR=0.68，P=0.015 4），与全球性研究E4599和AVAiL在亚洲人群中的结果相一致[64]。基于上述研究结果，推荐贝伐珠单抗联合化疗一线用于晚期非鳞NSCLC患者。
（9）在Impowere150 研究中，紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗相比于紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.3和6.8个月；HR=0.62，P＜0.001）和中位OS（分别为 19.2和14.7个月；HR=0.78，P=0.02），四药联合治疗相关不良反应增加[65]，相较化疗联合PD-1单抗模式是否增加临床疗效尚未明确，然而上述研究为EGFR-TKI治疗进展或伴有肝转移的患者提供了治疗策略。
（10）Impowere130研究证实了白蛋白紫杉醇+卡铂联合阿替利珠单抗相对于白蛋白紫杉醇+卡铂可显著延长患者的中位PFS（分别为7.0和5.5个月；HR=0.64，P＜0.000 1）和中位OS（分别为18.6和13.9个月；HR=0.79，P=0.033）[66]。基于上述研究结果，推荐阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期非鳞NSCLC患者。
（11）Checkmate-9LA研究评估了纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期化疗对比4个周期含铂双药化疗治疗晚期驱动基因阴性NSCLC的疗效，研究显示，双免联合2个周期化疗相比4个周期含铂双药化疗可延长患者的中位PFS（分别为6.4和5.3个月，HR=0.70）和中位OS（分别为15.8和11.0个月，HR=0.72）[67]。基于上述研究结果，推荐纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期培美曲塞+铂类一线用于晚期驱动基因阴性非鳞NSCLC患者。
（12）在中国人群中开展的恩度联合长春瑞滨+顺铂对比长春瑞滨+顺铂治疗晚期NSCLC的随机对照研究显示，恩度联合长春瑞滨+顺铂提高了患者的客观缓解率（分别为35.4%和9.5%），并延长了中位PFS（分别为6.3和3.6个月）和中位OS（分别为14.87和9.9个月）[68]。基于上述研究结果，推荐恩度联合长春瑞滨+顺铂一线用于晚期NSCLC。
5. 晚期肺鳞癌
推荐：对于PD-L1 表达肿瘤阳性细胞比率≥50%，可选择单药帕博利珠单抗或阿替利珠单抗；对于PD-L1低表达或未知状态的患者，推荐免疫联合化疗，可选择的治疗方案包括紫杉醇或白蛋白紫杉醇+铂类联合帕博利珠单抗或替雷利珠单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强），紫杉醇+铂类联合卡瑞利珠单抗或舒格利单抗或派安普利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强）、白蛋白紫杉醇+铂类联合斯鲁利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强）以及吉西他滨+铂类联合信迪利单抗（证据等级：1 类；推荐级别：强）。对于不适宜行ICIs治疗的患者，推荐行顺铂或卡铂联合吉西他滨或多西他赛或紫杉醇或脂质体紫杉醇或紫杉醇聚合物胶束的方案（证据等级：1类；推荐级别：强），其他可选方案包括奈达铂联合多西他赛（证据等级：1类；推荐级别：强）、白蛋白紫杉醇+卡铂（证据等级：1类；推荐级别：中），纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2个周期紫杉醇+铂类也是可选策略（证据等级：1类；推荐级别：中）。具体方案见表8。
证据：（1）KEYNOTE-407研究评估了帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合化疗在Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，帕博利珠单抗联合治疗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.0和5.1个月，HR=0.57）和中位OS（分别为17.1和11.6月，HR=0.71）[69]。基于上述研究结果，推荐帕博利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。
（2）RATIONAL 307研究评估了替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂或白蛋白紫杉醇+卡铂对比紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，替雷利珠单抗联合紫杉醇+卡铂（A 组）或替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂（B组）对比紫杉醇+卡铂（C组）显著延长了中位PFS（分别为7.7、9.6和5.5个月，HR=0.45和0.43），同时中位OS也有延长（分别为26.1、23.3和19.4个月）[70]。基于上述研究结果，推荐替雷利珠单抗联合紫杉醇或白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。
（3）CameL-sq研究评估了卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗相比化疗可显著延长患者的中位PFS（分别为8.5和4.9个月；HR=0.37，P＜0.000 1）和 中位 OS（分别为27.4和15.5个月；HR=0.57，P<0.000 1）[71]。基于上述研究结果，推荐卡瑞利珠单抗联合紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。
（4）AK105-302研究评估了派安普利单抗联合紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，派安普利单抗联合化疗较化疗相比，可显著延长患者的中位PFS（分别为7.6和4.2个月；HR=0.44，P＜0.000 01）和中位OS（分别为未达到和 19.8个月；HR=0.55，P=0.000 2）[72]。基于上述研究结果，推荐派安普利单抗联合紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。
（5）ASTRUM-004研究评估了斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇+卡铂在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，斯鲁利单抗联合化疗较化疗相比，可显著延长患者的中位PFS（分别为8.28和5.72个月；HR=0.55，P＜0.000 1），OS也有获益趋势（HR=0.60）[73]。基于上述研究结果，推荐斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇+卡铂一线用于晚期肺鳞癌。
（6）ORIENT-12研究评估了信迪利单抗联合吉西他滨+铂类对比安慰剂联合吉西他滨+铂类在ⅢB、Ⅳ期肺鳞癌患者中的疗效，结果显示，信迪利单抗联合化疗与化疗相比，可显著延长患者的中位PFS（分别为5.5和4.9个月；HR=0.536，P＜0.000 1），OS也有获益趋势（HR=0.567）[74]。基于上述研究结果，推荐信迪利单抗联合吉西他滨+铂类一线用于晚期肺鳞癌。
（7）顺铂有剂量限制性肾脏不良反应、耳不良反应、神经系统不良反应和严重的消化系统不良反应，由我国学者牵头开展的在中国晚期肺鳞癌中对比多西他赛联合奈达铂及多西他赛联合顺铂两种治疗方式的疗效及安全性的研究，结果显示，两组临床疗效差异无统计学意义，多西他赛联合奈达铂组耐受性更佳[75]，因此，多西他赛联合奈达铂方案也可作为晚期肺鳞癌的一线化疗策略。
（8）CTONG1002研究证实了白蛋白紫杉醇+卡铂与吉西他滨+卡铂的方案疗效相近，白蛋白紫杉醇+卡铂组后续减量比例相对低，可显著改善患者的生活质量，因此白蛋白紫杉醇联合卡铂也推荐作为一线治疗可选方案[76]。
（9）紫杉醇聚合物胶束联合顺铂对比溶剂型紫杉醇联合顺铂在EGFR和ALK野生型ⅢB、Ⅳ期NSCLC中的疗效研究显示，可显著提升ORR（分别为50.33%和26.4%，P＜0.001），并可延长中位PFS（分别为6.4和5.3个月；HR=0.63，P=0.000 1）。基于上述研究结果，紫杉醇聚合物胶束联合顺铂或卡铂可一线用于晚期NSCLC[77]。
6. 特殊人群
对于PS评分2分的晚期肺癌患者，单药化疗较最佳支持治疗能延长患者生存时间并提高生活质量，可选择单药化疗方案包括吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、培美曲塞（非鳞癌）。PS评分≥3分的患者建议最佳支持治疗。对于一线化疗进展后，PS评分0～2分的患者，二线推荐的化疗方案包括多西他赛、培美曲塞（证据等级：1类；推荐级别：强）、吉西他滨（证据等级：2类；推荐级别：中）、长春瑞滨（证据等级：2类；推荐级别：中）。
四、总结与展望
肺癌的治疗走向精准化、多样化，化疗依旧是肺癌内科治疗至关重要的组成部分，规范化疗药物的使用是提高我国肺癌患者化疗效果、改善患者预后的重要环节，国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会、中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会在综合国内外指南、专家共识及相关研究进展的基础上制定出本指南，将为各级临床医师提供专业的循证医学意见并规范化疗药物的临床应用。
专家组顾问
赫 捷（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科）
于金明（山东省肿瘤医院放疗科）
吴一龙（广东省人民医院肺癌研究所）
专家组组长
王 洁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序）
毕 楠（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科）
陈 昶（上海肺科医院外科）
陈 椿（福建协和医院外科）
陈海泉（复旦大学附属肿瘤医院外科）
陈克能（北京大学肿瘤医院胸外科）
陈 亮（江苏省人民医院外科）
陈 明（中山大学肿瘤防治中心放疗科）
程 颖（吉林省肿瘤医院肿瘤内科）
褚 倩（华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科）
段建春（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
樊 旼（复旦大学附属肿瘤医院放疗科）
范 云（浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科）
方文涛（上海胸科医院外科）
付向宁（华中科技大学同济医院外科）
傅小龙（上海胸科医院放疗科）
高树庚（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科）
葛 红（河南省肿瘤医院放疗科）
郭其森（山东第一医科大学附属肿瘤医院内科）
郭石平（山西省肿瘤医院外科）
韩宝惠（上海交通大学附属胸科医院呼吸科）
何建行（广州医科大学附属第一医院胸外科）
胡 坚（浙江大学医学院附属第一医院胸外科）
胡 毅（中国人民解放军总医院肿瘤内科）
黄 诚（福建省肿瘤医院内科）
黄鼎智（天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科）
黄云超（昆明医科大学第三附属医院云南省肿瘤医院胸外科）
惠周光（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放疗科）
李国辉（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院药剂科）
李鹤成（上海瑞金医院外科）
李建成（福建省肿瘤医院放疗科）
林 根（福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科）
林 劫（昆明医科大学第二附属医院肿瘤科）
刘安文（南昌大学第二附属医院肿瘤科）
刘宏旭（辽宁省肿瘤医院外科）
刘俊峰（河北医科大学第四医院外科）
刘伦旭（四川大学华西医院胸外科）
刘云鹏（中国医科大学附属第一医院内科）
刘 喆（首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科）
陆 舜（上海交通大学附属胸科医院肺部肿瘤内科）
马冬春（安徽胸科医院外科）
马智勇（河南省肿瘤医院内科）
牟巨伟（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科）
沈 波（江苏省肿瘤医院内科）
宋启斌（武汉大学人民医院肿瘤中心）
孙大强（天津胸科医院外科）
孙 伟（海南医学院第二附属医院外科）
谭锋维（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科）
田 辉（山东大学齐鲁医院外科）
王慧娟（河南省肿瘤医院内科）
王建卫（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科）
王 军（河北医科大学第四医院放疗科）
王丽萍（郑州大学第一附属医院肺癌中心）
王绿化（中国医学科学院肿瘤医院深圳医院放疗科）
王孟昭（中国医学科学院北京协和医院内科）
王文祥（湖南省肿瘤医院外科）
王长利（天津医科大学肿瘤医院外科）
王志杰（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
魏文强（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院全国肿瘤登记办公室）
邬 麟（湖南省肿瘤医院 中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院胸部内科）
吴 楠（北京大学肿瘤医院胸外科）
吴 宁（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科）
吴永忠（重庆大学附属肿瘤医院放疗科）
辛 华（吉林大学中日联谊医院外科）
徐世东（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院外科）
薛 涛（东南大学附属中大医院外科）
杨 帆（北京大学人民医院胸外科）
杨 农（湖南省肿瘤医院 中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院内科）
姚文秀（四川省肿瘤医院内科）
姚 煜（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科）
应建明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院病理科）
袁智勇（天津肿瘤医院放疗科）
张红梅（空军军医大学西京医院肿瘤科）
张兰军（中山大学肿瘤防治中心外科）
张 力（中山大学肿瘤防治中心内科）
张 毅（首都医科大学宣武医院胸外科）
赵 军（北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科）
赵 松（郑州大学第一附属医院外科）
赵心明（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科）
钟文昭（广东省人民医院肺二科 广东省肺癌研究所）
周彩存（同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科）
周承志（广州医科大学附属第一医院呼吸科）
朱 波（陆军医科大学新桥医院肿瘤科）
朱正飞（复旦大学附属肿瘤医院放疗科）
林冬梅（北京大学肿瘤医院病理科）
方文涛（上海市胸科医院胸外科）
执笔人
王志杰、万蕊（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
学术秘书
刘 铮（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
常戈鋆（北京大学人民医院胸外科）
董依廷（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科）
孙亦挺（复旦大学附属肿瘤医院胸外科）
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来源：《中国肿瘤临床与康复》杂志官微
排版：lagertha
校对：松月
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