RSV mRNA vaccine(Hefei Afana)

同写意20周年大会：中国医药创新未来之路！“意”同创新，穿越周期，赢取未来。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！ 新冠已在生活中渐渐平面化，但随其而起的mRNA技术依旧风继续吹。 5月底，两家mRNA巨头分别传来进展。其中，BioNTech获得资助并计划用1.45亿美元在非洲建立工厂，进一步扩大产能。 而同一天，FDA批准了Moderna的呼吸道合胞病毒（RSV）mRNA疫苗上市。据报道，Moderna在2023年已于上海开启中国研发生产总部的建设，垂涎于国内广大尚待开垦的RSV等适应症疫苗市场。 可是海的这边，中国mRNA公司似乎被困在热潮稍稍冷却后滞留的一片低气压中。6月25日晚间，沃森生物又发布公告，终止了和艾博生物两项mRNA疫苗开发的合作。 关于技术的想象力依旧存在，但产品上市的“遥遥无期”透露着属于本土企业的无奈。所有人的狂欢结束，退潮之后，在这片mRNA技术之海，谁将上岸，谁又不得不继续裸泳？ 1 细节决定成败 提到mRNA技术，疫苗是其中重要的一环。 近三年mRNA技术快速兴起，久违的新风吹开了比较传统且相对封闭的中国疫苗产业。 医药魔方数据显示，2021年，全球有18家mRNA企业获得超20亿美元融资。 2021年是最具突破性的一年。辉瑞/BioNTech、Moderna的两款mRNA新冠疫苗全球销售收入，当年合计达587亿美元，并且也远超其他新冠疫苗的销售额。 一位高校研究者直言，“百年一遇的新冠肺炎疫情，把mRNA疫苗推到了极高的高度”。 2019年——新冠爆发之前——mRNA疫苗和治疗市场价值近6亿美元。而最近的报告显示，到2026年，这一数字可能快速爬升至29.1亿美元。目前，已有155种基于mRNA的疗法进入临床研发。 图丨mRNA疫苗的分类 如今，淡去新冠，开发肿瘤，已经成为现在不少企业的标准思路。 但整体是由无数细节组成，环环相扣，不容忽视。总体而言，mRNA的特性使其成为快速应对传染病以及精准医疗（即个性化医疗）的理想选择，前提是，行业能够克服现有的mRNA工艺开发挑战。 这里的“挑战”，意味着建立适合的开发手段和工具，而非依赖为单克隆抗体（mAb）或其他基因疗法设计的传统方法。尽管mRNA在某些方面已经被简化了，可现实是，从技术上讲一切都是新的。 例如，与蛋白质产品相比，RNA对降解的敏感度要高出几个数量级。它很容易被RNase（核糖核酸酶）降解。 这让人想起mAb的早期，当时业界努力克服滴度低和纯化产量低的问题，导致商业制造成本高昂且效率低下。 如今用mRNA的工艺都是由独立开发人员创建的，而产品工艺开发需要“一致性”。制造疫苗的方法应该与普通流感疫苗的方法相同，因此，需要在多个领域实现标准化。 与传统重组蛋白相比，mRNA工艺开发和扩大规模的主要挑战之一，是缺乏适合相对较小的体积和较大的mRNA的专用设备和耗材。另外，还缺乏扩大mRNA工艺的经验和知识，以及相关的监管不确定性。 编辑、递送、生产——这三点决定了mRNA的想象空间。 基于mRNA的疗法和疫苗不可或缺的原材料是质粒DNA（pDNA），它充当mRNA的模板。然而，pDNA也用于生产基于病毒载体的疗法以及基因编辑——这是生物制药的另一个增长领域。这导致GMP质量的pDNA供应面临巨大压力。对于DNA模板生产，有许多替代的无细胞技术可以生成pDNA，例如环DNA扩增方法，单质粒制造面临着很大的压力，尤其是GMP。并且产品一旦进入临床，供应商需要锁定，因此稳定的供应链以及持续可控的成本也是一大难题。 mRNA是一种非常长的分子（30-50纳米），远超过蛋白质的大小，可与病毒载体相媲美。这意味着它们与传统色谱树脂的相互作用不佳，可能只会得到表面吸附。 处理的另一个关键步骤，是使用脂质纳米颗粒（LNP）进行封装，充当输送系统，可在药物通过患者体内时保护核酸免于降解。封装之前，必须先将脂质全部溶解在有机溶剂中，有机溶剂通常是乙醇。由于乙醇易燃，因此必须配备适当的设施以确保安全使用这些类型的材料，例如使用防火设备。 如果药企内部不具备这些能力，可能会寻求外包合作伙伴提供封装服务。然而，这一领域有经验的CDMO数量有限，这一领域还有大量专利，导致知识产权格局复杂。 如上所述，成本以及工艺开发技术经验是限制早期mRNA疫苗发展的主要原因，这仍然是目前的一个重要考量因素。生产疫苗需要较多的RNA，不仅耗时耗力，还会增加发生潜在副作用的危险。此外，-70°C极低温储存环境成本高昂，需要使用配送或疫苗中心通常没有的特殊冷冻箱。研究人员预计，mRNA疫苗随着对所需生产基础设施和原材料的投资，会在适当的时候降低此类疫苗的成本。 凡此种种细节，都决定了mRNA的应用命门。它们是一道道路障，需要企业具备翻越障碍的能力。可以说，谁掌握了更稳定的工艺和技术，才能实现技术转化的质变。 2 是否存在满意答卷？ 没有人会放弃蛋糕顶端的那颗樱桃。中国企业同样摩拳擦掌。 由于mRNA技术的高壁垒限制了早期的应用领域，目前该技术的主要应用仍然以传染病疫苗为主，除新冠之外，Moderna和BioNTech等公司还在探索开发其他呼吸道传染性疾病疫苗，包括联合疫苗。 即便如今大家对mRNA的发展报以观望态度，但值得注意的是，中国企业的布局并未大幅落后于海外。 据不完全统计，mRNA技术赛道上，沃森生物、艾博生物、艾美疫苗、斯微生物、国药集团、中国生物、复诺健、蓝鹊生物、威斯津生物、康希诺、石药集团等等，新秀、老将纷纷踩足油门，加速赛跑。 纵观国产mRNA疫苗黄金赛道，决赛枪声已打响，谁会成为跑得最快、跑得最远的选手？可以说，竞争从未停止。mRNA行业的优胜劣汰已经开启，一般来说时间窗口是三到五年。 什么样的企业能在淘汰赛中胜出？从业者的答案是类似的：能拿得出手的产品，是整件事的核心。 Moderna已经表示，预计在未来五年内，将会有多达50种新候选药物进入到临床试验，其中包括15种涉及传染病、肿瘤及罕见病的产品。上述国内公司的发展策略和管线布局大致如此。 综合现阶段各家研发进程和效果来看，沃森生物、艾博生物、石药集团、蓝鹊生物等公司取得了国内临床进度上的领先，第一梯队的格局逐渐明晰。 其中，艾博生物管线中ARCoV是首个获批上市的mRNA疫苗，于2022年9月获得印尼EUA。根据公开资料，ARCoV稳定性突出，可在正常家用冰箱温度下长期保持稳定（至少12个月）。 而石药集团的产品是国内首个获批EUA的mRNA疫苗，据报道称，该疫苗可在2-8℃条件下保持稳定，不过根据其使用说明书，仍需在-20℃冷冻条件下保存。 沃森生物与蓝鹊生物联合开发的mRNA疫苗，是第二款本土获批EUA的mRNA疫苗产品，目前是否已经上市形成销售仍需要观察。 仅从保存环境和后续成本而言，Moderna或BioNTech的mRNA新冠疫苗的储存条件相当严苛，需要于超低温环境下保存，这样对运输和存储条件有极高的要求，同时也会消耗大量的物资。根据刊登于Cell上文章显示，艾博生物做到了2-8℃条件下保存至少12个月，常温环境下能储存7天，极大增强了疫苗的普适性。而企查查收录的信息显示，国内能做到2-8℃保存的公司仅有艾博生物和嘉晨西海。 关于mRNA的修饰技术，国内公司多在使用100% M1ψ修饰的mRNA。2023年诺奖桂冠亦授予了该领域的基础研究，这是因为该修饰技术能够降低mRNA的天然免疫原性，减少炎症反应，使得mRNA技术最终能够转化成为家喻户晓、稳定安全的疫苗产品成为可能。 问题在于，倘若国内mRNA公司及其即将进入IND阶段的项目，继续使用Moderna的碱基修饰技术，未来Moderna产品一旦进来中国，这部分企业均将存在被Moderna起诉、面临巨大专利纠纷的风险。 一些药企探索过使用部分修饰的碱基，如50:50的修饰和非修饰尿嘧啶，但其安全性受到监管部门的质疑——如果同时使用天然尿嘧啶和M1ψ修饰尿嘧啶，二者将会以随机形式排列在每一个尿嘧啶位点，从而对产品质量带来巨大的不可控性。 所以，如何突破Moderna修饰专利也就成为国内企业商业化面临的一道挑战。而且，此专利壁垒无论是从科学性还是专利有效期而言似乎都难以跨越。 在各种行业会议中，目前只有艾博生物展示过其独有的修饰技术，可以完全突破Moderna的修饰专利，在蛋白表达和抗体的滴度方面不输100% M1ψ修饰，该专利预期会在2025年进入公众视野。 这类专利保护不仅是在mRNA修饰上，在递送系统的竞争也同样激烈。 据相关产品专利推测，出于技术成熟度、便捷性、开发时间和研发成本等多方面考量，众多企业选择沿用已由海外企业大规模临床和市场验证过的阳离子脂质和递送技术。这类mRNA疫苗及肿瘤产品在国内市场的专利风险尚且云遮雾绕，海外市场的开拓更缺乏清晰、可自由实施的专利授权。 同时，阳离子脂质与递送系统的自有创新研发，除需要深厚的技术积淀和时间外，其真正被市场接受和认可，亦需要经过临床试验对其安全性及有效性进行验证。 目前，只有少数企业如Moderna、Acuitas、Arbutus和艾博生物等，研发的阳离子脂质经过大规模临床验证，其他不少企业或者直接使用Moderna开发的SM-102作为递送系统的核心成分（如石药集团和蓝鹊生物），或者自有的阳离子脂质与递送系统及相关产品依然还处于临床相对早期阶段，递送平台的效果还有待更多数据来验证。 图丨国内外重点企业mRNA递送系统核心技术比较 同时，除了mRNA修饰、递送系统、制剂及稳定性、大规模生产能力等硬件实力，AI辅助抗原设计和序列优化对疫苗的蛋白表达量、细胞免疫、体液免疫水平，疫苗的有效性、稳定性、成药性、专利保护性，以至于最后的临床数据，和真实世界保护效力和安全性，也起到至关重要的作用。根据企查查数据库，目前国内mRNA企业中，只有艾博生物和蓝鹊生物拥有计算机软件著作权。 针对mRNA药物研发最关键的核心技术壁垒，包括mRNA修饰、AI辅助序列设计、递送载体平台、制剂、产品等方面，各家均在暗自竞争，卯足了劲。 表 临床阶段mRNA公司专利情况 参考数据，来自行业会议；智慧芽数据库对公司名称的检索及人工分类去噪；计算机软件著作权数据来自企查查 部分参与者还是会有一种跟进模仿的思维定式，就好像国外已获批的产品是唯一正确答案，一众企业跟着“抄”，比谁“抄”得快。但是，换一张相对空白的考卷去做，它们就不会做甚至不敢做了。这值得业界反思。 — 结语 — 三年前，我们曾经在资本市场看见众多mRNA企业举杯同庆，如今趋近平静，任何语言和宣传都无法成为证明自己能力的证据。 作为生物医药市场的旁观者，我们发现，整个mRNA行业存在一些短期行为，比如，部分在研产品在知识产权上的模糊，技术只在国内可使用，却不具备全球知识产权。无论如何模糊，企业最终没法逃避这使用没有知识产权的技术，在研发的产品上市后，可能像埋下的地雷一样渐次引爆。 当今的全球市场环境下，Moderna已经在中国建厂，其目的和用意不言而喻，可谓兵临城下。而对中国mRNA企业而言，实打实给出技术的突破才是最有力的声音。 昨日满客宴宾朋，尽昔孑然寻远路，时间永远是生物技术最大的敌人，如今，时间也将成为验证答案的依据。 静待来日。 更多优质内容，欢迎关注↓↓↓