CT-1530

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。近日，百济神州的泽布替尼在全球3期头对头研究ALPINE试验中，对比伊布替尼，表现出了优效性，以及更高的安全性和耐受性。与临床表现相匹配的还有市场潜力，今年前三季度，泽布替尼的销售规模已突破25亿元；2021年国内BTK药物市场中，泽布替尼份额已涨至29.4%。在BTK抑制剂这个黄金赛道上，伊布替尼一时风头无两，2021年更是斩获逼近百亿美元的好成绩，但江山代有人才出，现有泽布替尼展现出成为新一代BTK药王的潜力，同时还需面对来自恒瑞、默沙东、赛诺菲、北京赛林泰医药、云顶新耀等多名后来者的进攻与挑战。$200亿BTK赛场，将迎来新一轮的竞速。百济神州“单挑”BTK抑制剂王者胜出 在12月14日举行的2022年美国血液学会(ASH)年会期间，百济神州公布了自主研发的BTK抑制剂泽布替尼(商品名：百悦泽)在全球3期头对头研究ALPINE试验中无进展生存期(PFS)的终期分析结果。经独立评审委员会（IRC）和研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼，用于治疗复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，取得PFS的优效性（HR：0.65[95% CI，0.49 ~ 0.86]，p = 0.0024）。24个月时，IRC评估的泽布替尼PFS率为79.5%，而伊布替尼则为67.3%。基于ALPINE研究，泽布替尼成为目前全球首个且唯一一款对比伊布替尼，取得PFS与总缓解率（ORR）双重优效性的BTK抑制剂。今年前三季度，泽布替尼的销售规模突破25亿元，其中，在美销售额达17.55亿元，在国内实现销售额7.25亿元。而作为BTK领域的“先行者”和“佼佼者”，伊布替尼2021年全球销售额高达97亿美元。江山代有人才出，但“珠玉在前”，想要后来居上，除了销售团队优秀的商业化能力，依然需要临床优效性数据的支撑。此次泽布替尼头对头试验中的表现，不仅意味着更多的患者能够受益，也表明了泽布替尼成为新一代BTK药王的潜力。伊布替尼全球销售情况 截图来源：药融云全球药物研发数据库 BTK抑制剂$200亿市场，或将迎新一代王者 BTK是BCR（B细胞表面抗原受体）信号通路的关键激酶，在B细胞生长发育、增殖分化过程中起重要作用。BTK抑制剂主要用于治疗血液肿瘤、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等。肿瘤与自身免疫疾病发病人数的增加，将带来药物需求的增长。有报告显示，在全球范围内，BTK抑制剂在2025年全球市场规模将达到200亿美元。而在国内，自首个BTK抑制剂2017年在中国获批后，中国BTK市场迅速增长，2021年增长至9.44亿人民币，并预计将于2024年高速增长到78亿人民币。截止目前全球已有5款BTK抑制剂上市，其中3款已在中国上市，分别是艾伯维和强生的伊布替尼、百济神州的泽布替尼、以及诺诚健华的奥布替尼，且均已被纳入医保目录。其中，伊布替尼属于第一代BTK抑制剂，阿卡替尼和泽布替尼属于第二代BTK抑制剂，奥布替尼和替拉鲁替尼属于最新一代的BTK抑制剂。全球已上市BTK抑制剂 截图来源：药融云靶点格局数据库第一代BTK抑制剂对BTK选择性较差，存在脱靶效应，并导致许多不良反应；第二代BTK提高了选择性，减轻了脱靶效应，但肿瘤细胞耐药突变和患者不耐受的情况仍未得到彻底的改善；因此，市场对新一代BTK抑制剂的开发提出了更高的要求。从市场表现来看，最先上市的伊布替尼一直处于绝对领先地位，以2021年销售额为例，伊布替尼全球市场占比达到87%。但泽布替尼的市场份额一直在稳定增长中，2021年国内市场份额已达到29.4%，从增长趋势来看，超越伊布替尼登顶国内市场指日可待。2021年BTK抑制剂院内市场竞争格局 截图来源：药融云全国医院销售数据库 BTK抑制剂全球研发格局 根据药融云数据统计，目前全球已有90家企业布局BTK抑制剂，涉及130余个研发项目，其中三分之一以上项目已进入临床阶段，未来该赛道将越来越拥挤，Principia Biopharma的rilzabrutinib、默沙东的evobrutinib、赛诺菲的tolebrutinib、罗氏的fenebrutinib以及诺华的remibrutinib五款药物已进入临床三期阶段，距离上市越来越近。全球处于III期临床的BTK药物截图来源：药融云靶点格局数据库（下同）除此以外，今年1月，CDE官网显示，阿斯利康的阿卡替尼胶囊上市申请（受理号：JXHS2101107）获受理，有望成为国内第四款BTK抑制剂。国内企业紧跟国际步伐，在BTK抑制剂市场进行积极布局，截至目前包括百济神州和诺诚健华在内，累计已有40家企业布局BTK抑制剂，其中恒瑞的SHR-1459，云顶新耀的SN-1011、北京赛林泰医药的CT-1530等已进入二期临床阶段。已获批的两款国产BTK抑制剂充分证明国内新药研发企业的研发能力和快速推进产品上市的商业化能力，为其他在研企业带来信心和鼓舞。国内BTK抑制剂主要产品研发进度适应症研发方面，由于慢性淋巴细胞白血病(CLL)是白血病最常见的类型之一，约占白血病新发病例的四分之一，因此也是全球BTK竞争格局中最关键的适应症领域。此外，值得注意的是，除血液肿瘤以外，类风湿性关节炎等自身免疫性疾病也是在研企业关注的热点，目前研发进展最快的BTK抑制剂之一——principia biopharma的rilzabrutinib主要治疗寻常性天疱疮为主，默沙东、赛诺菲主要针对非复发性继发进展型多发性硬化症。参考资料：1.企业公告2.药融云靶点格局数据库（点击了解更多【重磅新库】5大模块，8张分析图表，全球靶点研发格局一目了然！）3.药融咨询创新药月报—END—本文为原创文章，未经许可禁止转载联系我们，体验药融云更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作数据库咨询 | 琳琳 18983288589（微信同号）会议合作 | 赖老师 13550291524（微信同号）园区合作 | 周老师 18725665133（微信同号）定制服务 | 陈老师 18908392210（微信同号）媒体合作 | 小薇  18908208341（微信同号）报告咨询定制 | 张煜15320494102（微信同号）报告咨询定制 | 袁弋18983687563（微信同号）报告咨询定制 | 苏超15123121321（微信同号）点击阅读原文，申请药融云企业版免费试用！

创新药激战不断，CD20xCD3双抗赛道也不例外。继9月15日天广实生物的MBS303临床试验申请获受理后，11月8日艾伯维的Epcoritamab获得CDE批准开展临床试验，国内CD20xCD3双抗赛道又迎来了一个强悍对手。现阶段，包括康诺亚/诺诚健华、中国生物制药/药明生物、君实生物等国内药企，正与罗氏、艾伯维等外资巨头在CD20xCD3双抗赛道上展开激烈厮杀。罗氏、艾伯维、再生元……MNC药企激战正酣现阶段，罗氏、艾伯维和再生元等实力强悍的跨国制药巨头，在CD20xCD3双抗赛道里可谓激战正酣。罗氏研发的Mosunetuzumab（Lunsumio）率先拿下了全球首款且目前唯一获批的CD20xCD3双抗，于2022年6月获得欧盟有条件批准上市，用于之前至少接受过两次全身治疗的成年患者患有复发性或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL），另外在美国的生物制品许可申请（BLA）已获得FDA受理并授予了优先审查。此外，罗氏研发的另一款CD20xCD3双抗Glofitamab，此前也向欧洲提交了上市申请，适应症为经两线或多线系统治疗后的复发或难治性成人弥漫大B细胞淋巴瘤患者（r/r DLBCL）。在战场的另一边，艾伯维和Genmab合作研发的Epcoritamab，已于10月28日向美国FDA提交了BLA申请，用于二线或二线以上全身治疗后复发性/难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的治疗，而且向欧洲药品管理局（EMA）提交的上市许可申请（MAA）已获得验证。由再生元研发、再鼎医药拥有大中华区权益的Odronextamab，目前已处于临床III期阶段，用于治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者。从临床数据对比看，以上三款CD20xCD3双抗针对复发或难治性滤泡淋巴瘤（r/r FL）适应症的客观缓解率（ORR）达到80%甚至90%，治疗效果相当不错。罗氏的Mosunetuzumab在欧盟获批是基于I/II期GO29781研究的结果，针对r/r FL适应症的ORR为80%，另一款药物Glofitamab在NP30179研究中针对复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）适应症的ORR为51.6%；艾伯维的Epcoritamab在EPCORE NHL-1研究中针对r/r FL适应症的ORR为80%，针对R/R DLBCL适应症的ORR为CAR-T naïve: 69%、Post CAR-T: 54%。再生元的Odronextamab在NCT02290951研究中针对r/r FL适应症的ORR为90%，针对R/R DLBCL适应症的ORR为CAR-T naïve: 55%、Post CAR-T: 33%。不过，虽然双抗药物很好地突破了传统单抗靶点疗效不足、耐药性等弊端，但仍存在一定的安全性问题，不良反应多为细胞因子释放综合征（CRS）。例如，罗氏的Mosunetuzumab最常见的不良反应就是CRS（39%），通常为低级别（2级：14%），并在治疗结束时消退。其他常见的不良反应为(≥20%) AE是中性粒细胞减少、发热、低磷血症和头痛。NHL占比达90%，国内CD20xCD3双抗赛道竞争相对缓和从适应症布局看，前文提到的四款CD20xCD3双抗的适应症都集中在淋巴瘤领域。淋巴瘤是淋巴细胞病变造成的血液肿瘤，主要分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两种类型，其中NHL是由淋巴组织产生的异质性恶性肿瘤组成，发生率较高，占所有淋巴瘤患者的比例高达90%。另外，NHL还可细分为B细胞类、T细胞类或其他类，其中B细胞型占比最高（85%），包括侵袭性NHL和惰性NHL，前者包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，占比30%-45%）、套细胞淋巴瘤（MCL，占比6%-8%）及伯基特氏淋巴瘤（BL），后者包括滤泡性淋巴瘤（FL，占比10%）、边缘区淋巴瘤（MZL，占比10%）、慢性淋巴细胞白血病（CLL，占比7%）、小淋巴细胞白血病（SLL）等。在中国，最常见的NHL亚型是DLBCL、MZL和FL，此外CLL/SLL及MCL也较为常见，DLBCL约占NHL发病率的41%。据弗若斯特沙利文数据显示，2020年全球NHL的患病人数为257万人，并预期2030年将达到330万人。2020年中国NHL的患病人数为51.4万人，并预计2030年达到约73万人。从研发管线看，据药渡数据显示，截至2022年10月，国内共有9款CD20xCD3双抗进入临床研究阶段，除了罗氏、艾伯维以外，进度处于前列的包括再鼎医药引进再生元的Odronextamab、康诺亚/诺诚健华的CM355、天境生物的TQB2825、君实生物的JS203等。再鼎医药于2020年4月获得了Odronextamab在大中华区的肿瘤学开发权及独家商业化权利，目前已于中国获得中国试验申请（CTA）批准，并加入正在评估odronextamab在不同疾病特异性组别（包括R/R FL及DLBCL）中的疗效及安全性的开放标签、多中心、全球潜在注册性II期计划。诺诚健华和康诺亚合资公司天诺健成开发的CM355，在临床前研究中，与主要竞争对手相比，展现了出更强的TDCC活性，细胞因子释放更少。2022年1月，CM355完成了针对治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床试验的首名患者给药，目前已处于I/II期临床试验阶段。君实生物的JS203，在临床前体内药效试验显示，具有显著的抑瘤效果。此外，动物对JS203的耐受性良好，目前IND申请已于2022年7月获得NMPA批准。数据来源：中信证券淋巴瘤用药市场竞争激烈，涉及BTK抑制剂、CD20单抗、CD19 CAR-T疗法……从淋巴瘤的治疗方法看，目前除了CD20xCD3双抗以外，还包括化疗（CHOP、苯达莫司汀等）、造血干细胞移植、靶向治疗（BTK抑制剂、CD20单抗等）、肿瘤免疫治疗（靶向CD19的CAR-T疗法、PD-1抑制剂等）。相较于传统化疗，副作用更小、疗效更好的靶向治疗和肿瘤免疫疗法更具临床优势，不过市场竞争也更为激烈。BTK抑制剂方面目前全球已有5款产品获批上市，分别为艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、日本小野制药的替拉鲁替尼、诺诚健华的奥布替尼，适应症涉及MCL、CLL/SLL、WM、GVHD、MZL、r/r CNSL。在研管线方面，据药渡数据显示，目前国内已有超过10款BTK抑制剂进入临床研究阶段，其中赛林泰/中生制药的CT-1530、远大医药/华东医药的CX-1440、恒瑞医药的Edralbrutinib等研发进度位于前列。CD20单抗目前国内已有3款产品获批上市，分别为罗氏原研的利妥昔单抗（Rituximab，美罗华）和奥妥珠单抗、神州细胞的瑞帕妥单抗（SCT400）。另外，海正药业控股子公司博锐生物的泽贝妥单抗已提交上市申请，并于2022年1月获得CDE受理。罗氏原研的利妥昔单抗（美罗华）是全球首个上市销售的抗肿瘤单抗，分别于1997年、2000年在美国、中国上市，获批适应症为非霍奇金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病。目前利妥昔单抗已获批15种适应症，其中7种适应症集中在淋巴瘤和淋巴细胞白血病领域。自美罗华中国专利于2013年到期后，国内药企打响了其生物类似药研发竞速赛，目前国内已有2款产品获批上市（复宏汉霖的汉利康、信达生物的达伯华），另外正大天晴的产品已处于上市审批中，华兰基因、海正药业/天广实生物等也有多款产品进入临床阶段。靶向CD19的CAR-T疗法目前全球已有5款产品获批上市，其中有2款在国内获批，分别为复星凯特从美国Kite（吉利德旗下公司）引进的Yescarta 、药明巨诺自主研发的瑞基奥仑赛注射液，适应症均为复发/难治性大B细胞淋巴瘤。另外，目前国内还有10款左右的CD19 CAR-T产品进入临床阶段，科济药业、先声药业/艺妙神州、银河生物等有多款产品处于前列。PI3Kδ抑制剂目前全球已有多款PI3Kδ抑制剂获批上市，包括吉利德科学的Idelalisib（艾代拉里斯，Zydelig）、拜耳的Aliqopa（Copanlisib，库潘尼西）、Secura Bio的duvelisib（石药集团拥有中国独家授权）、TG Therapeutics的口服PI3Kδ和CK1ε双靶点抑制剂Umbralisib、璎黎药业研发的PI3Kδ抑制剂林普利塞。不过，由于PI3K靶点药物屡屡存在副作用或安全性影响，导致有些药企或暂停临床研究，或撤回适应症申请、退出市场。国内方面，国家药监局于11月9日批准了我国首个高选择性PI3Kδ抑制剂林普利塞的新药上市申请，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者。研发管线方面，国内在研的PI3Kδ抑制剂，包括信达生物从Incyte公司引进的Parsaclisib、中国生物制药的TQB3525（PI3Kα/PI3Kδ靶点）、圣和药业的SHC014748M、东阳光药的HEC89736PTSA·0.5H2O以及正大天晴的TQ-B3525（PI3Kα,PI3Kδ）等。结语总结来看，如果仅从CD20xCD3双抗赛道而言，目前市场格局还不算太拥挤，但如果从适应症布局、患者已拥有多种治疗选择来看，现阶段淋巴瘤用药市场的竞争不可谓不激烈。不难看出，未来淋巴瘤用药市场的最大看点，除了药物疗效和安全性以外，更在于药企能否抢占市场先发优势，就看谁还能从波云诡谲的竞速赛中脱颖而出了。参考来源1.各公司财报、公告、官网2.《20220929-安捷证券-诺诚健华-9969.HK-主打小分子药物的创新药企，拥有潜在同类最佳的BTK抑制剂》3.《20220526-国金证券-医药健康行业周报：肿瘤与自免领域的小分子原研强劲新星》