Thrombin(Mochida Pharmaceutical )

全球每年有约有5000万例脓毒症患者，其中死亡人数超20%，每年死于脓毒症的患者约占全球死亡人数的1/5。脓毒症病因复杂，主要是由于感染造成的凝血系统和免疫系统功能紊乱，进而导致弥散性血管内凝血、微血 全球每年有约有5000万例脓毒症患者，其中死亡人数超20%，每年死于脓毒症的患者约占全球死亡人数的1/5。脓毒症病因复杂，主要是由于感染造成的凝血系统和免疫系统功能紊乱，进而导致弥散性血管内凝血、微血栓形成、急性肺损伤以及多器官衰竭。血小板数目减少和功能障碍是临床上判断脓毒症严重程度和预后的重要指标。血小板是由巨核细胞分化形成的无核血细胞，除了传统的凝止血功能外，也具有免疫调控功能。活化的血小板可通过释放血小板衍生的微泡 (PMVS)、细胞因子（IL-1β和TGF-β等）和趋化因子（CXCL4和CXCL7等），直接参与天然免疫的调控。此外，血小板表面的P-selectin也可和中性粒细胞表面的PSGL1结合，从而调控感染时中性粒细胞的NETosis过程，影响其对病原体的捕获和杀伤能力。过度活化的血小板却是脓毒症血栓的形成的重要病理基础，在脓毒症进程中是一把“双刃剑”。然而，在脓毒症中，血小板如何识别病原体相关分子模式 (PAMPs)，并介导其活化过程却仍然缺乏研究。 2023年3月20日，上海交通大学医学院刘俊岭教授团队徐艳艳副研究员在Immunity杂志在线发表名为 STING activation in platelets aggravates septic thrombosis by enhancing platelet activation and granule secretion 的文章。系统地揭示了血小板如何响应细菌等微生物感染刺激并引起血小板颗粒释放的深层机制。该研究中，研究者们利用活体成像技术，发现血小板STING缺失可减轻脓毒症诱发的小鼠肝脏和肺部微血栓和NETs结构的形成，降低肝肺损伤和凝血异常相关指标，增强小鼠的生存率。体外实验方面，作者发现STING激动剂cGAMP可增强血小板对如thrombin和collagen等刺激剂的响应程度。然而，血小板作为一类无核细胞，缺乏转录过程，作者发现cGAMP无法打开血小板中STING/TBK1/IRF3信号，却可以促进血小板STING的棕榈酰化，提示血小板内存在一条不同于STING/TBK1/IRF3的新型STING下游激活信号。 血小板内部颗粒来源于巨核细胞的分界膜系统（DMS系统），储存有大量免疫相关细胞因子与趋化因子。血小板颗粒分泌依赖于SNARE复合物的装配，作者发现血小板STING可与分泌相关蛋白STXBP2结合，维持SNARE复合物的有效装配；而cGAMP引起的血小板STING棕榈酰化则会进一步促进SNARE复合物的装配，导致感染过程中血小板颗粒过度分泌。作者进而通过“Protein-Protein Docking”手段，发现了STING与STXBP2的潜在结合区域，并对此设计了相应多肽，发现该肽段能靶向二者结合，并减弱血小板活化和感染诱导的微血栓形成。 综上，该研究发现了血小板STING活化的独特作用，揭示了血小板STING调控脓毒症感染的作用机制，为脓毒症提供了新的治疗策略。此外，该工作也提示，针对靶向激活STING的抗肿瘤免疫治疗策略可能存在潜在的致栓风险，需引起警示。 上海交通大学医学院徐艳艳副研究员、刘俊岭教授和姜豪杰博士后为该论文共同通讯作者，上海交通大学医学院博士生杨咪娜和博士后姜豪杰为本文的共同第一作者。 原文链接： https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.02.015