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欢迎关注凯莱英药闻2022 年 6 月 29 日，Generian Pharmaceuticals（简称“Generian”）和安斯泰来（Astellas）全资子公司Mitobridge共同宣布，他们已达成一项合作和独家许可协议，通过使用专有的药物发现平台，针对治疗选择有限的疾病发现和开发 “不可成药”靶点的新型小分子。根据协议条款，两家公司将共同开展临床前研究，通过激活、稳定或降解来调节靶蛋白，确定新型小分子作为潜在的治疗药物。安斯泰来将全权负责联合治疗药物的临床开发、制造和商业化；Generian 将收到预付款，并有资格获得超过 1.8 亿美元的里程碑付款，以及产品净销售额的特许权使用费。Generian利用专有的、高通量的发现平台，识别以前无法成药的蛋白质的小分子，专注于开发能与靶标结合并调节蛋白质稳定性的化合物。公司结合该领域专家数十年的经验，选择TFEB 、AMPK调节器作为治疗疾病的干预策略，这些调节器是经验证对细胞功能产生至关重要作用的治疗靶点，随着年龄、疾病或基因突变而减少。下图为Generian的研发管线：2013年，安斯泰来以4.5亿美元收购Mitobridge，发现和开发靶向线粒体功能的药物。健康的线粒体对正常的细胞活动至关重要，线粒体功能障碍是多种疾病的发病机制，包括急性疾病和慢性退行性疾病。Mitobridge将线粒体功能障碍与疾病病理联系起来，在罕见疾病中建立概念验证，然后扩展到更常见的疾病。Mitobridge的研发管线目前，Mitobridge的开发重点集中在PPARδ 调节剂，PPARδ 是参与提高肌肉耐力和增加线粒体脂肪酸利用率的关键。其中，ASP1128（MA-0217）是治疗急性肾损伤 (AKI)潜在first-in-class的PPARδ 调节剂，通过促进线粒体中的脂肪酸氧化，在细胞应激下，对冠状动脉搭桥和/或瓣膜 (CABG/V) 手术后 AKI 风险增加患者的肾细胞具有保护作用。目前，针对ASP1128 的概念验证II期研究正在进行中。ASP0367（MA-0211）是一种口服 PPARδ 调节剂，通过增加肌肉细胞中的脂肪酸氧化和线粒体生物合成来治疗杜氏肌营养不良症 (DMD)。I期和临床前数据表明，ASP0367可以通过提高和增加患者细胞中线粒体的数量和功能，改善原发性线粒体肌病（PMM）患者的运动不耐受和疲劳。Mitobridge计划于2020年初在DMD患者验证ASP0367的安全性和有效性。Generian 首席执行官 Hank Safferstein 博士说：“我们很高兴与安斯泰来合作，并相信我们的战略可以成功地为目前被认为无法成药的治疗靶点挖掘候选药物。” “我们的小分子发现方法使我们能够以全新的方式快速筛选和识别潜在的候选药物，开发一流的药物。”“我们与 Generian 的合作是一个令人兴奋和变革性的机会，可以加速我们在不可成药靶点领域的药物发现，” Mitobridge 部门负责人兼总裁 David Barrett 博士说。“我们很高兴能与世界一流的合作团队合作，为目前难以治愈或治疗不良疾病的患者提供重要的新治疗选择。”感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618"。

一个新药从I期走向上市，临床研究的成功率不到10%。无论是家底深厚的跨国药企还是创新药企，都无法避免临床的失败，即便是到了临床III期。对于创业公司更是致命一击，可能需要裁掉一半的员工才能“活”下来。从这些失败的试验中，其实是有一些共性的，找到共性，以史为鉴，是需要做的功课。 从I期到上市，临床研究的成功率不到10%，其中肿瘤药的成功率更低，脑癌领域仅2.4%，胰腺癌仅5%，失败率最低的肺癌仅能达到10%。 根据数据统计，临床I、II、III期的成功率分别为63.2%、30.7%和58.1%。 II 根据数据统计，临床I、II、III期的成功率分别为63.2%、30.7%和58.1%。 有文献对失败案例进行了多方面分析，发现临床I期失败最多的原因是安全性，因有效性失败的比例不足9%（14/157）；到临床II期，失败最多的原因是有效性，比例达35%（31/89）；而到了临床III期，有效性作为最主要的失败原因，占比高达55%。 Fierce Biotech总结了2020年十大失败的临床试验，几乎全部都进行到了临床III期。其中不乏明星公司的明星产品，譬如罗氏寄予厚望的PD-L1单抗Tecentriq（阿替利珠单抗），阿斯利康耗费4.43亿美元收购而来的混合型血脂异常新药Epanova等均逃不过研发会失败的命运，即便是到了III期。而对于创业公司更是致命一击，他们可能需要裁掉一半的员工才能活下来。 III Fierce Biotech总结了2020年十大失败的临床试验，几乎全部都进行到了临床III期。其中不乏明星公司的明星产品，譬如罗氏寄予厚望的PD-L1单抗Tecentriq（阿替利珠单抗），阿斯利康耗费4.43亿美元收购而来的混合型血脂异常新药Epanova等均逃不过研发会失败的命运，即便是到了III期。而对于创业公司更是致命一击，他们可能需要裁掉一半的员工才能活下来。 III Fierce Biotech总结了2020年十大失败的临床试验，几乎全部都进行到了临床III期。其中不乏明星公司的明星产品，譬如罗氏寄予厚望的PD-L1单抗Tecentriq（阿替利珠单抗），阿斯利康耗费4.43亿美元收购而来的混合型血脂异常新药Epanova等均逃不过研发会失败的命运，即便是到了III期。而对于创业公司更是致命一击，他们可能需要裁掉一半的员工才能活下来。 01 Tecentriq 适应证：三阴性乳腺癌 发起者：罗氏 2019年3月，FDA正式批准了罗氏PD-L1单抗Tecentriq（阿替利珠单抗）用于PD-L1阳性无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者的初始治疗。这是全球第一个获批用于乳腺癌的癌症免疫疗法。 资料显示，三阴性乳腺癌占所有乳腺癌病例的12%，是目前乳腺癌中具有较强侵袭性的类型，尚没有理想的治疗方式。4月发布的《2020年CSCO乳腺癌指南》 对三阴乳腺癌一线治疗的3级推荐为：阿替利珠单抗+白蛋白 。这一联合疗法在去年获得FDA有条件通过用于治疗新诊断出的TNBC患者。 然而在2020年9月，罗氏“T药+白蛋白”一线治疗TNBC的III期IMpassion131临床研究宣布失败，并警告医生不要在临床中使用。基于最新试验的失败，FDA表示将审查试验结果，并在随后发布关于Tecentriq处方信息的修改。 III 然而在2020年9月，罗氏“T药+白蛋白”一线治疗TNBC的III期IMpassion131临床研究宣布失败，并警告医生不要在临床中使用。基于最新试验的失败，FDA表示将审查试验结果，并在随后发布关于Tecentriq处方信息的修改。 这也可能会抑制Tecentriq的增长 ，不过阿替利珠单抗也被批准用于治疗膀胱癌和肺癌。财报显示，该药2020年Q1销售额为6.44亿瑞士法郎（约合7.28亿美元），增长了99%，成为罗氏新三驾马车之一。 阿替利珠单抗也在去年初获NMPA批准联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌，这是阿替利珠单抗在中国获批的第一个适应证，并参与了2020年医保谈判，但并未进医保。 02 Semorinemab 适应证：老年痴呆症 发起者：罗氏/ AC免疫 随着抗淀粉样蛋白药物在阿尔茨海默病中未能取得任何进展，靶向tau蛋白已成为痴呆症药物研发人员的新焦点。 然而2020年9月，罗氏及其合作伙伴AC Immune的抗tau抗体药物semorinemab在II期临床实验中遭受挫折。与安慰剂相比，semorinemab未达到减少临床痴呆症评定量表总和框得分下降的主要功效终点。 II 然而2020年9月，罗氏及其合作伙伴AC Immune的抗tau抗体药物semorinemab在II期临床实验中遭受挫折。与安慰剂相比，semorinemab未达到减少临床痴呆症评定量表总和框得分下降的主要功效终点。 同时在500名受试者试验中，它还错过了两个次要终点，即认知活动和日常生活活动，这使其他tau药物开发商（包括艾伯维，渤健和礼来）大吃一惊。 Tau蛋白是一种在中枢神经系统细胞中发现的蛋白质，它已经成为治疗阿尔茨海默氏症的药物靶点。TauRx是这一领域的先驱，其II/III期试验的tau聚集抑制剂LMTX将于2021年产生结果，尽管该药物在2016年的一项早期研究中作为Aricept（已上市的阿尔兹海默病药物）治疗的附加药物也失败了。艾伯维的候选药物ABBV-8E12和Biogen的候选药物BIIB092处于II期研究，而礼来的aci-3024也处于I期研究。 II Tau蛋白是一种在中枢神经系统细胞中发现的蛋白质，它已经成为治疗阿尔茨海默氏症的药物靶点。TauRx是这一领域的先驱，其II/III期试验的tau聚集抑制剂LMTX将于2021年产生结果，尽管该药物在2016年的一项早期研究中作为Aricept（已上市的阿尔兹海默病药物）治疗的附加药物也失败了。艾伯维的候选药物ABBV-8E12和Biogen的候选药物BIIB092处于II期研究，而礼来的aci-3024也处于I期研究。 III Tau蛋白是一种在中枢神经系统细胞中发现的蛋白质，它已经成为治疗阿尔茨海默氏症的药物靶点。TauRx是这一领域的先驱，其II/III期试验的tau聚集抑制剂LMTX将于2021年产生结果，尽管该药物在2016年的一项早期研究中作为Aricept（已上市的阿尔兹海默病药物）治疗的附加药物也失败了。艾伯维的候选药物ABBV-8E12和Biogen的候选药物BIIB092处于II期研究，而礼来的aci-3024也处于I期研究。 II Tau蛋白是一种在中枢神经系统细胞中发现的蛋白质，它已经成为治疗阿尔茨海默氏症的药物靶点。TauRx是这一领域的先驱，其II/III期试验的tau聚集抑制剂LMTX将于2021年产生结果，尽管该药物在2016年的一项早期研究中作为Aricept（已上市的阿尔兹海默病药物）治疗的附加药物也失败了。艾伯维的候选药物ABBV-8E12和Biogen的候选药物BIIB092处于II期研究，而礼来的aci-3024也处于I期研究。 I Tau蛋白是一种在中枢神经系统细胞中发现的蛋白质，它已经成为治疗阿尔茨海默氏症的药物靶点。TauRx是这一领域的先驱，其II/III期试验的tau聚集抑制剂LMTX将于2021年产生结果，尽管该药物在2016年的一项早期研究中作为Aricept（已上市的阿尔兹海默病药物）治疗的附加药物也失败了。艾伯维的候选药物ABBV-8E12和Biogen的候选药物BIIB092处于II期研究，而礼来的aci-3024也处于I期研究。 罗氏还有一项名为LAURIET的研究，用于治疗中度AD患者，预计将于2022年公布结果。除此之外，去年7月罗氏与比利时联合制药达成一项1.2亿美元的前期协议，将另一种tau药物纳入其研发计划，总金额高达20亿美元。如果semorinemab被证明是一种失败的药物，这将为罗氏提供一个备选方案。 03 Balovaptan 适应证：自闭症 发起者：罗氏 目前，唯一用于自闭症（ASD）的药物是抗精神病药，专门用于缓解患者的烦躁情绪，但其副作用较大。据Fierce Biotech报道，在罗氏2020年第一季度财报中，两个III期临床药物宣布终止，其中就包括Balovaptan，这意味着针对自闭症核心障碍的唯一一个进入III期临床的药物宣布终止。原因是罗氏评估了它的II期临床结果，认为没有足够的有效性数据，来支持继续III期临床试验。 III 目前，唯一用于自闭症（ASD）的药物是抗精神病药，专门用于缓解患者的烦躁情绪，但其副作用较大。据Fierce Biotech报道，在罗氏2020年第一季度财报中，两个III期临床药物宣布终止，其中就包括Balovaptan，这意味着针对自闭症核心障碍的唯一一个进入III期临床的药物宣布终止。原因是罗氏评估了它的II期临床结果，认为没有足够的有效性数据，来支持继续III期临床试验。 III 目前，唯一用于自闭症（ASD）的药物是抗精神病药，专门用于缓解患者的烦躁情绪，但其副作用较大。据Fierce Biotech报道，在罗氏2020年第一季度财报中，两个III期临床药物宣布终止，其中就包括Balovaptan，这意味着针对自闭症核心障碍的唯一一个进入III期临床的药物宣布终止。原因是罗氏评估了它的II期临床结果，认为没有足够的有效性数据，来支持继续III期临床试验。 II 目前，唯一用于自闭症（ASD）的药物是抗精神病药，专门用于缓解患者的烦躁情绪，但其副作用较大。据Fierce Biotech报道，在罗氏2020年第一季度财报中，两个III期临床药物宣布终止，其中就包括Balovaptan，这意味着针对自闭症核心障碍的唯一一个进入III期临床的药物宣布终止。原因是罗氏评估了它的II期临床结果，认为没有足够的有效性数据，来支持继续III期临床试验。 III 目前，唯一用于自闭症（ASD）的药物是抗精神病药，专门用于缓解患者的烦躁情绪，但其副作用较大。据Fierce Biotech报道，在罗氏2020年第一季度财报中，两个III期临床药物宣布终止，其中就包括Balovaptan，这意味着针对自闭症核心障碍的唯一一个进入III期临床的药物宣布终止。原因是罗氏评估了它的II期临床结果，认为没有足够的有效性数据，来支持继续III期临床试验。 这是一种极具潜力的自闭症谱系障碍疗法。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，大约每59名儿童中就有1人被确诊为自闭症谱系障碍患者。2018年1月，罗氏宣布开发的自闭症新药Balovaptan 获得美国FDA的突破性疗法认定，这是一种选择性抑制vasopressin-1a（后叶加压素）受体的药物，可调节ASD患者关键社会行为。 目前，罗氏将注意力集中在一种GABAAα5受体的小分子药物G7816，它可在影响ASD的关键大脑区域表达。去年7月，诺华宣布与Sangamo公司达成一项金额高达7.95亿美元的合作，合作的方向是三个神经发育性疾病，包括自闭症谱系障碍（ASD）和其它神经发育障碍。 04 Epanova 适应证：混合血脂异常 发起者：阿斯利康 2020年1月，阿斯利康决定放弃曾经寄予重磅炸弹厚望的Epanova的III期研究，不再将其作为他汀类药物的补充，以降低混合血脂异常患者的心血管风险。 III 2020年1月，阿斯利康决定放弃曾经寄予重磅炸弹厚望的Epanova的III期研究，不再将其作为他汀类药物的补充，以降低混合血脂异常患者的心血管风险。 原因是AZ认为Epanova不太可能降低混合型血脂异常患者的心血管风险。这意味着这项在全球22个国家、675个研究中心开展，共涉及13086例混合型血脂异常且心血管风险较高的患者的研究正式终止。在宣布放弃研究后，阿斯利康表示将重新评估Epanova当前5.33亿美元的无形资产价值，预计减值1亿美元。 据悉Epanova是阿斯利康通过2013年对Omthera制药公司的收购获得，目的是扩大其心血管药物业务，彼时旗下他汀类药物Crestor（瑞舒伐他汀）非常畅销，也没有仿制药竞争压力。 终止临床的同一年12月，阿斯利康宣布以3.2亿美元的预付款将瑞舒伐他汀及相关药物在除西班牙和英国以外30多个欧洲国家的权利出售给Grünenthal公司。未来，阿斯利康还可能收取高达3000万美元的里程碑付款。 该项交易预计会在2021年第一季度完成，目的是聚焦肿瘤领域。 05 Edasalonexent 适应证：杜兴氏肌营养不良症 发起者：Catabasis 2020年，针对肌肉萎缩症杜氏肌营养不良症（DMD）开发药物的公司中，不止有一家处于晚期阶段的公司感到失望，但对Catabasis的edasalonexent的消亡感觉尤其强烈。在宣布即将停止DMD药物edasalonexent的相关开发活动后，Catabasis公司股价暴跌了近60%。 自2011年以来，该药物已被标榜为DMD患者的治疗药物，而不考虑其疾病背后的突变。 然而在2017年的中期试验中，edasalonexent未能转移药物，已经显示出了潜力的高风险，但在III期PolarisDMD研究中，缓解疗法仍继续推进，只是错过了其主要和次要目标，最后不得不放弃。 III 然而在2017年的中期试验中，edasalonexent未能转移药物，已经显示出了潜力的高风险，但在III期PolarisDMD研究中，缓解疗法仍继续推进，只是错过了其主要和次要目标，最后不得不放弃。 目前针对DMD有三种潜在的基因疗法正在临床发展中。辉瑞的PF-06939926、Sarepta Therapeutics/罗氏的候选SRP-9001和Solid Biosciences的SGT-001都有来自人体试验的初步数据，前两项将在今年进入后期测试。Solid的项目曾因临床搁置而搁置，但现在已经获准重新开始研究。 与此同时，礼来公司最近通过与Precision Biosciences的合作入局，安斯泰来准备在2020年底之前开始其ASP-0367疗法的临床测试。 06 ALVAC-HIV/AIDSVAX B/E 适应证：HIV疫苗 发起者：葛兰素史克和赛诺菲 2020年2月3日，美国国立卫生研究院宣布停止一项HIV疫苗功效研究。这意味着迄今为止唯一显示出对艾滋病毒有保护作用的疫苗方案失败了。 在这项涵盖约5400名18-35岁受试者的2b / III期临床试验中，疫苗并没有表现出优于安慰剂的效果。在疫苗组中，出现了129例感染，而在安慰剂组中为123例。两组的年感染率均达到4％。 III 在这项涵盖约5400名18-35岁受试者的2b / III期临床试验中，疫苗并没有表现出优于安慰剂的效果。在疫苗组中，出现了129例感染，而在安慰剂组中为123例。两组的年感染率均达到4％。 这项研究包括两种实验疫苗：由Sanofi Pasteur提供的一种基于金丝雀痘病毒的疫苗以及由GSK提供的带有佐剂的两组分gp120蛋白亚基疫苗。 07 羟氯喹 适应证：COVID-19 发起者：多个 2020年，在治疗COVID-19的一系列失败案例中，最具有争议性的便是羟氯喹。 之所以脱颖而出，完全由于美国前任总统Donald Trump将其视为“神药”，并将该药称为“医药史上最大的改变游戏规则的药物”。 4月，FDA官网对羟氯喹发布警告，剧情开始反转。FDA称，使用这种药物治疗COVID-19患者可能出现严重心律失常，禁止非住院患者使用，尤其是不应和大环内酯类抗菌药阿奇霉素等联合使用。后期，美国疾病控制与预防中心也从官网上删除了氯喹/羟氯喹用药指南。 近日《柳叶刀》发表的一项观察性研究发现，在一项 30,000例患者的研究中，羟氯喹的使用与COVID-19死亡率之间没有联系，这无疑是板上钉钉。 08 SARS-CoV-2疫苗 适应证：COVID-19 发起者：赛诺菲，葛兰素史克 2020年12月，赛诺菲和GSK的COVID-19疫苗未能在50岁以上的人群中触发所需的免疫反应，从而迫使其重新考虑抗原配方。该候选疫苗使用了与赛诺菲的一款获批季节性流感疫苗相同的重组蛋白疫苗技术，以及葛兰素史克已经得到验证的大流行疫苗佐剂技术。 预计这次挫折，会将该疫苗的供应时间从2021年中推迟到明年第四季度 。 这两家公司先前表示，预计到2021年将能提供10亿剂，全球需求将在一段时间内超过供应。包括欧盟委员会获得多达3亿剂疫苗。美国已初步签署了1亿剂的协议，另外还可以再购买5亿剂。英国已经安排了6000万剂的交易，加拿大已经订购了7200万剂。如今看来，均难以实现。 总体而言，除了赛诺菲和GSK疫苗的推迟，还有默沙东放弃开发新冠疫苗转向新冠药物的开发，阿斯利康腺病毒AZD1222疫苗遭受质疑，都说明疫苗研发的不易。 09 IW-3718 适应证：胃食管反流病 发起者：Ironwood 2020年9月，Ironwood宣布旗下IW-3718难治性胃食管反流疾病（GERD）的III期试验失败。该产品一度被认为有潜力冲击年产值20亿美元的重磅炸弹。 III 2020年9月，Ironwood宣布旗下IW-3718难治性胃食管反流疾病（GERD）的III期试验失败。该产品一度被认为有潜力冲击年产值20亿美元的重磅炸弹。 有迹象表明，IW-3718在第二阶段试验中未能达到其主要目标后可能会出现问题， 但无论如何，Ironwood都坚持这样做 。最终，该公司花费了超过1000万美元取消了整个计划，包括第II期、III期试验，并裁员了约三分之一的员工，以期在2021年第一季度之前从成本中节省约9500万美元。 II 。最终，该公司花费了超过1000万美元取消了整个计划，包括第II期、III期试验，并裁员了约三分之一的员工，以期在2021年第一季度之前从成本中节省约9500万美元。 III 。最终，该公司花费了超过1000万美元取消了整个计划，包括第II期、III期试验，并裁员了约三分之一的员工，以期在2021年第一季度之前从成本中节省约9500万美元。 10 Elafibranor 适应证：非酒精性脂肪性肝炎 发起者：Genfit 2020年7月，Genfit的elafibranor在resolv - it临床III期研究中再次证明了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）对药物开发商的挑战是多么艰难。该研究报告称，Genfit的elafibranor无法改善患者的预后。 III 2020年7月，Genfit的elafibranor在resolv - it临床III期研究中再次证明了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）对药物开发商的挑战是多么艰难。该研究报告称，Genfit的elafibranor无法改善患者的预后。 Genfit表示，继续这项试验所需的投资是不合理的，因为数据不太可能支持PPAR alpha/delta激动剂在美国和欧洲注册作为脂肪肝疾病的治疗。与安慰剂相比，Elafibranor未能达到其主要终点——在不恶化纤维化瘢痕的情况下解决NASH——也未能达到其次要目标， 这是该药物的一个全面失败 。 由此该公司股价下跌超过70%，并一直萎靡不振。这一失败的后果表明，试验中的失误对一家公司来说可能是多么严重。 为了节省现金，Genfit裁减了40%的员工，希望到2022年将其烧钱率降低一半。 本文编辑自Fierce Biotech