Astellas Pharma, Inc.

8月12日，默沙东联合辉瑞及安斯泰来共同宣布，在不符合顺铂化疗条件的肌层浸润性膀胱癌 （MIBC） 患者中开展的III期KEYNOTE-905试验（EV-303）取得积极主要结果。该研究证实，与单纯手术（根治性膀胱切除术）相比，围手术期使用PD-1药物Keytruda联合Nectin-4 ADC药物Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）可显著改善主要终点，在无事件生存期（EFS）显著延长，以及关键次要终点总生存期（OS）和病理完全缓解率（pCR）方面均具有统计学意义和临床价值。 这是首个用于不适合顺铂化疗的MIBC患者围手术期治疗并能改善生存的系统性疗法，也是该患者群体中首次取得积极结果的III期临床研究，标志着MIBC治疗领域的重要进展。 1 核心结果： 三重终点全面获益，填补临床空白 KEYNOTE-905是一项开放标签、随机、多组对照III期试验，共纳入595例不适用顺铂化疗的MIBC患者，随机分为三组： A 组：术前3周期Keytruda单药治疗，随后进行根治性膀胱切除术，然后进行术后14周期Keytruda单药治疗； B 组：单纯根治性膀胱切除术（对照组）； C 组：术前3周期Keytruda+Padcev治疗，随后进行根治性膀胱切除术，然后进行术后6周期Keytruda+Padcev治疗+8周期Keytruda单药治疗。 研究结果显示，C 组（联合治疗组）与 B 组（单纯手术组）相比，主要终点无事件生存期（EFS）显著延长，且关键次要终点总生存期（OS）和病理完全缓解率（pCR）均达到统计学意义和临床价值的改善。 这一结果具有里程碑意义，该试验将继续评估新辅助和辅助 KEYTRUDA 与单纯手术相比的次要终点 EFS、OS 和 pCR 率，为这一长期缺乏有效方案的患者提供选择。目前，研究团队计划向全球各地监管机构提交试验结果，并在近期的医学会议上公布详细数据。 2 Keytruda+Padcev的全方位探索 ADC+PD-1改写膀胱癌治疗前景 膀胱癌是全球第九大癌症，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）约占所有膀胱癌病例的30%左右，标准治疗方案为顺铂化疗联合手术，但多达一半的患者因肾功能不全、高龄等因素无法耐受顺铂，只能依赖单纯手术治疗。然而，单纯手术患者术后复发率高且面临不良预后，5年生存率约60%。本研究首次证明，围手术期联合疗法能显著延长这类患者的生存期，这是解决临床未满足需求的关键一步，也是IO+ADC联合治疗的新探索。 目前，PD-1/PD-L1仍然是ADC联用的最主要靶点，根据Insight数据库，目前全球ADC联合用药的相关临床试验有979项，294项含PD-1/PD-L1联用。 2023年，首个ADC联用PD-1单抗的疗法获批上市，即：默沙东的Keytruda联合Padcev一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）。目前，Keytruda+Padcev这一联合疗法已在美、中、欧等多个国家获批，此次KEYNOTE-905的成功，有望将其适应症进一步扩展至MIBC围手术期治疗。 KEYNOTE-905的突破并非偶然。作为Nectin-4 靶向ADC，Padcev与Keytruda的联合方案，已在膀胱癌治疗中展现出 “全阶段覆盖” 的潜力： 在转移性尿路上皮癌（mUC）一线治疗中，EV-302试验显示该联合疗法将中位OS从15.9个月延长至33.8个月，中位PFS从6.3个月延长至12.5个月，几乎翻倍； 在二线mUC治疗中，Padcev单药或联合方案也已获批上市，覆盖铂类及PD-1/L1抑制剂经治人群； 针对顺铂耐受的MIBC患者，另一项III期试验EV-304（KEYNOTE-B15）正在推进，有望进一步扩大受益人群。 此外，在MIBC领域，Keytruda+Padcev联合疗法还有4项II期临床在研，分别是：NCT05239624、NCT06809140、NCT06470282、NCT05879653。 这种全阶段覆盖的适应症拓展，不仅改变了膀胱癌的治疗格局，更让 Padcev成为Nectin-4靶点和其他ADC药物开发的典范，其2025年上半年其销售额已达9.67亿美元。 关于Nectin-4 Nectin-4 又名脊髓灰质炎病毒受体样分子4，是一种 I 型跨膜糖蛋白，属于 Nectin 家族的 Ig 超家族蛋白分子。作为一类新颖的细胞黏附蛋白，与钙粘蛋白一起参与粘附连接的形成和维持，共同作用或者单独调节细胞连接，影响细胞的成型、增殖、异化。 目前全球临床在研的Nectin-4靶向药物91款，其中ADC 30款，另有部分PDC等偶联药物在内，但仅Padcev（维恩妥尤单抗）一款药物获批上市。 已经进入临床阶段的12款Nectin-4 ADC中，中国企业贡献了较为突出的力量。恒瑞医药的SHR-A2102和迈威生物的9MW2821已经进入III期临床阶段。 SHR-A2102是恒瑞医药自主研发的一种新型ADC，由靶向nectin-4的全人源化IgG1单克隆抗体、可裂解连接子和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成，可通过与Nectin-4表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。2024年12月，SHR-A2102单药治疗既往含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌被CDE纳入突破性治疗品种名单。 9MW2821是一款基于新一代定点偶联技术自主研发的靶向 Nectin-4 ADC 创新药，由新颖的抗体分子、特殊设计的连接子以及细胞毒性药物 MMAE 共同组成，具有良好的肿瘤结合能力及靶向特异性。9MW2821是全球同靶点药物中首个在宫颈癌、食管癌以及乳腺癌适应症披露临床有效性数据的品种，已布局多项IO+ADC治疗。尿路上皮癌适应症单药、联合PD-1单抗治疗均已进入III期临床。

2025年8月12日，辉瑞和安斯泰来宣布了3期临床试验EV-303（也称为验KEYNOTE-905）的积极顶线结果。 这一结果支持了新辅助和辅助Padcev联合Keytruda有潜力成为首个作为不符合顺铂化疗条件的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）在手术前后使用提高生存率的方案。 Padcev（pembrolizumab）是一款Nectin-4 ADC。Padcev联用Keytruda已在美国、欧盟、日本和其他一些国家获批用于无论顺铂资格如何的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成年患者。Padcev还被批准作为单一药物，用于治疗先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗、或不适合接受顺铂化疗、且之前接受过一种或多种既往治疗的la/mUC成年患者。 EV-303 三期成功 EV-303是一项正在进行的、开放标签、随机、三臂、对照的 3 期研究，评估新辅助和辅助Padcev联合Keytruda，或新辅助和辅助Keytruda，与单独手术治疗不符合或拒绝顺铂化疗的肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者。 该研究招募了大约600名患者，随机分配到新辅助和辅助Keytruda组（A组）、单独手术组（B组）、新辅助和辅助Padcev联合Keytruda组（C组）。研究主要终点是C组与B组之间的无事件生存期（EFS），次要终点包括C组与B组之间的总生存期（OS）和病理完全缓解（pCR）率，以及A组和B组之间的EFS、OS和pCR率。 在第一次中期疗效分析中，与单独手术相比，新辅助和辅助Padcev与Keytruda治疗在研究的主要终点无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）方面具有临床意义和统计学意义的改善；还满足了病理完全缓解（pCR）率的额外次要终点。 该试验将继续评估新辅助和辅助Keytruda与单独手术相比的次要EFS、OS和pCR率终点，数据将不断成熟。Padcev联合Keytruda和Keytruda单药治疗的安全性与每种治疗方案的已知特征一致。 该结果将于即将召开的医学大会上公布，同时并将与全球监管机构进行沟通，以讨论潜在的监管备案。 首个方案 提高不符合顺铂化疗MIBC患者的生存率 膀胱癌是全球第九大常见癌症，全球每年有超过614000名患者被诊断出来。在所有膀胱癌病例中，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）约占30%。 MIBC的标准治疗是基于顺铂的新辅助治疗然后进行手术。然而，多达一半的MIBC患者不具备接受顺铂化疗的条件，这使得患者仅能接受手术治疗，治疗选择有限。 根据报道，单独手术能够帮助大约60%的接受手术的患者在术后存活5年或更长时间；而在手术前顺铂化疗可以将死亡风险降低25%。与此同时，在手术后使用Keytruda治疗，能够避免疾病，但不能帮助延长生存时间。 新辅助和辅助Padcev联和Keytruda治疗方案在3期研究中显示，能够帮助MIBC提高无时间生存期。为“缺乏有效新辅助治疗手段”的MIBC人群提供了首个显示生存获益的全身治疗方案。 辉瑞在新闻稿中表示，这是第一个也是唯一一个治疗方案，能够提高不符合顺铂化疗条件的MIBC患者在标准护理（手术切除膀胱）后的生存率。 另外，在3期临床试验EV-304（也被称为KEYNOTE-B15）中，新辅助和辅助Padcev+Keytruda也在符合顺铂条件的MIBC患者中进行试验，以评估Padcev+Keytruda对比顺铂化疗的无事件生存期。 参考资料： 1.https://investors.pfizer.com/Investors/News/news-details/2025/PADCEV-Plus-KEYTRUDA-Significantly-Improves-Survival-for-Certain-Patients-with-Bladder-Cancer-When-Given-Before-and-After-Surgery/default.aspx 2.https://www.biopharmadive.com/news/padcev-keytruda-neoadjuvant-adjuvant-bladder-cancer-positive-data-pfizer-merck/757441/ · · · · · · · ·

近日，由辉瑞公司（Pfizer）和安斯泰来制药（Astellas Pharma）开发的Padcev（enfortumab vedotin）与默沙东（Merck）的Keytruda（pembrolizumab）联合疗法在治疗膀胱癌的EV-303 (MSD称为KEYNOTE-905)三期临床试验研究中取得了显著成果。 在这项 3 期试验中，Keytruda 和 Padcev 被用于某些肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的术前和术后治疗。该试验针对的是不适合接受以顺铂为基础的化疗的患者，顺铂化疗是 MIBC 患者的标准治疗方案，通常在手术后进行。 与单独手术相比，Keytruda 和 Padcev 在无事件生存期、总生存期和病理完全缓解方面带来了具有统计学意义的显著改善，达到了主要终点和关键次要终点。 该试验将继续评估新辅助和辅助KEYTRUDA与单独手术相比的次要EFS、OS和pCR率终点，因为它们继续成熟。PADCEV联合KEYTRUDA和KEYTRUDA单药治疗的安全性与每种治疗方案的已知安全性一致。 两家公司表示，这些数据将在即将召开的医学会议上公布，两家公司将与全球监管机构分享结果。 图源：seagen旧图 膀胱癌是全球第九大常见癌症，每年新增病例超过61.4万例。其中，肌层浸润性膀胱癌（MIBC）占所有膀胱癌的30%，是一种侵袭性强、扩散风险高的癌症。传统治疗通常在手术前进行基于顺铂的化疗，但高达一半的MIBC患者无法接受顺铂治疗。因此，Padcev与Keytruda的联合疗法为这些患者提供了新的治疗选择。 Padcev是一种靶向Nectin-4的抗体偶联药物，能够对高表达Nectin-4的肿瘤细胞实施选择性细胞毒打击并诱发免疫原性细胞死亡。Keytruda则通过阻断PD-1受体，解除T细胞的免疫刹车，放大机体的抗肿瘤免疫反应。两者联合使用，实现了直接细胞毒与免疫重塑的正反馈，显著优于化疗。 结束语： 2023年12月，Padcev与Keytruda的联合疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。此次三期临床试验的成功，进一步巩固了该联合疗法的市场地位，并有望扩展至更多适应症。Padcev与Keytruda的联合疗法在膀胱癌治疗中展现出的卓越疗效和安全性，一步步成为膀胱癌的基石性疗法。