Nomegestrol acetate/Estradiol

子宫内膜异位症和腺肌症、子宫肌瘤，专辑，第（271）篇。 这是发表在J Clin Med. 2026 Mar 21;15(6):2408. doi: 10.3390/jcm15062408.的一篇 Review 文章。 利益冲突声明：P.Ve. 是《人类生殖开放》（Human Reproduction Open）、《加拿大妇产科杂志》（Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada）以及《斯堪的纳维亚妇产科学杂志》（Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica）国际编辑委员会的成员，并因在临床决策支持资源UpToDate中撰写有关子宫内膜异位症管理的章节而获得Wolters Kluwer的版税；P.Vi. 为《子宫内膜异位症与子宫疾病杂志》（Journal of Endometriosis and Uterine Disorders）联合主编。E.S. 为《人类生殖开放》的主编，披露曾接受Ferring和Theramex提供的研究资助，以及来自Merck-Serono、Ibsa和Gedeon-Richter的个人酬劳，并同时从事公共和私人妇科诊疗工作。N.S.、V.B.、B.C. 和 M.V. 声明不存在任何利益冲突。 万般诸业，皆由己造；万般诸空，因果不空。 摘要 子宫内膜异位症与伤害性疼痛以及外周和中枢敏化相关。控制子宫内膜异位症的循证治疗建议应基于最佳科学证据、医生的临床专业经验以及个体患者的意愿和优先事项的综合考量。本篇非系统性、全面的叙述性综述，结合临床经验，解读了现有随机对照试验和荟萃分析中关于激素治疗症状性子宫内膜异位症的数据，并考虑了患者在权衡治疗利弊中的作用。大多数有症状的患者可从激素治疗中获益，包括一线药物（孕激素及雌激素-孕激素联合制剂）和二线药物（促性腺激素释放激素激动剂和拮抗剂），以缓解伤害性疼痛。为降低静脉和动脉血栓风险并避免刺激病灶，宜选用含与人体自身相同的雌激素的复方制剂，而非炔雌醇。一线药物的主要不良反应是不规则出血，这会影响疗效、耐受性和依从性。如果孕激素和雌激素-孕激素联合治疗未能改善与健康相关的生活质量（HRQoL），则应立即采用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物联合加回疗法。建议采用序贯联合治疗，而非一线即联合用药。将GnRH类似物与加回疗法分开使用，有助于根据患者个体特征选择最合适的药物组合。推荐在使用GnRH类似物的同时，联合应用经皮给药的生物等效雌二醇。GnRH激动剂和拮抗剂均可获得相似的满意疗效。关于神经调节药物用于治疗神经病理性疼痛和内脏敏感性疼痛的证据，主要来自其他慢性疼痛疾病的研究，显示其效果有限。激素治疗的两大核心目标是：（i）卵巢功能抑制和（ii）闭经。除非上述两个条件未达到且已从一线药物转为二线药物治疗，否则不应轻易宣布“药物治疗失败”。对于症状严重的青少年和年轻女性，应尽快通过卵巢抑制和闭经进行二级预防，以改善生活质量、阻止病灶进展并保留生育能力。   关键词：促性腺激素释放激素类似物；腺肌症；痛经；性交疼痛；子宫内膜异位症；雌激素-孕激素；盆腔疼痛；孕激素。 1. 引言：本评论的内容与范围 “循证医学和经验医学各有局限性，二者并非相互排斥，而是相辅相成，共同促进科学的临床实践” （Ata 和 Saridogan [1]）  “尽管取得了重要进展，但循证医学的临床影响仍然有限，尤其是在外科手术和子宫内膜异位症管理方面” （Koninckx 等 [2]） 目前已有数篇关于症状性子宫内膜异位症管理的优秀综述，这些综述基于现有最佳证据，提供了有关不同药物疗效的事实信息和定量评估[3,4，5,6，7,8，9,10,11，12,13,14]。因此，另一篇综述是否能为患者和医疗保健提供者带来真正有用的新信息，值得怀疑。 随机对照试验（RCT）被认为是评估医疗干预效果大小的最佳方法。然而，由于多种原因，其研究结果可能无法推广，包括研究人群具有特定特征、所选结局指标与患者最关心的问题不一致、参与试验本身带来的额外效应，以及研究环境过于理想化而难以在日常实践中复制[2,15,16]。 早在60年前，奥斯汀·布拉德福德·希尔就指出，RCT的数据可能无法根据个体患者的需求和优先事项进行个性化治疗。此外，他强调了在医学研究中将实验与临床观察及批判性思维相结合的重要性[17]。 近年来，已发表的系统综述和荟萃分析数量呈指数级增长。然而，由于存在诸多局限性和缺陷，这种现象是否必然带来更好的医疗照护仍值得怀疑。事实上，荟萃分析的结果往往可靠性较低或相互矛盾[18,19，20,21,22]。此外，即使方法学上无可挑剔，现有的系统综述、荟萃分析和网状meta分析所传达的信息也可能与临床经验不完全一致[16,23,24]。激素药物领域的专家能够结合实际情况对这些研究结果进行解读并解决其中的矛盾之处。然而，对于不了解各种药物作用机制的人来说，所提供的信息在实际应用中未必总能真正造福患者。 基于这些原因，我们将结合临床经验来解读和应用随机对照试验及荟萃分析的数据。此外，我们还将考虑患者在权衡取舍中的作用。换句话说，我们将努力提出基于循证医学的实践建议，这些建议源于当前最佳科学证据、医生的临床专业判断以及个体患者的个人价值观和优先事项。这三个因素是共同决策的关键所在。 并非所有可获得的药物都会被考虑或详细描述。优先选择那些能提供充分镇痛效果且安全性最佳的化合物。事实上，对于症状严重的子宫内膜异位症，其药物治疗可能需要持续数年甚至数十年。因此，安全性与疗效同样重要。此外，治疗方案应具有良好的耐受性，因为疾病本身及所选治疗都可能对健康相关生活质量（HRQoL）产生负面影响。耐受性与依从性的关系对任何治疗的有效性至关重要。最后，若用药指征不当，昂贵的药物将造成医疗资源的不必要的消耗。这在个人和群体层面均会产生影响，因此当较便宜的药物无效、不耐受或存在禁忌时，有选择地开具更昂贵的药物才是合乎伦理的做法。 仅描述那些有充分证据支持其对子宫内膜异位症相关疼痛女性具有疗效的孕激素。本次将首次不考虑所有复方口服避孕药（COCs），而仅纳入含有与人体相同的雌激素且静脉血栓栓塞（VTE）风险较低的制剂。具体而言，含有一种强效肝促凝血因子诱导剂——炔雌醇（EE）的COCs将不予讨论[25,26,27]。此外，仅包括单相型COCs，因为多相型药物无法维持稳定的雌激素和孕激素血清水平，而这种稳定性是激素治疗子宫内膜异位症成功的关键。芳香化酶抑制剂也被排除在外，因为在绝经前患者中，将其与一线药物联用时附加益处有限，且可能引起主观（关节痛）和客观（骨矿物质密度降低）不良反应，尤其在与GnRH类似物联用时更为明显。此外，治疗成本增加，总体疗效平衡仍不明确[28]。 根据目前关于子宫内膜异位症患者不同类型疼痛共存的观点[8,12,29,30,31]，我们还综合了现有有限的证据，探讨了可能影响由外周和中枢敏化引起的疼痛的药物。这些药物可与针对病灶相关伤害性疼痛的激素类药物联合使用。然而，我们对这一特定主题的综述较为简略，仅作提示之用。 我们不会讨论常见的镇痛药，例如非甾体抗炎药（NSAIDs）。根据Cochrane综述，萘普生及其他NSAIDs在缓解子宫内膜异位症引起的疼痛方面的疗效尚不明确[32]。对NSAIDs无反应通常与腺肌症和子宫内膜异位症的存在有关[33]。此外，已观察到复方口服避孕药（COCs）与NSAIDs之间存在协同的促血栓形成作用[34]。这一点具有临床意义，因为这两类药物常被联合用于有症状的子宫内膜异位症患者。大麻素、膳食补充剂、益生菌、矿物质、多种维生素、草本产品以及尚未完成III期试验的化合物在此也不作讨论。同样，女性盆底应用肉毒杆菌毒素以控制包括性交疼痛在内的疼痛症状亦不在本次讨论范围之内。然而，其有效性的证据正在不断积累[35]，近期已发表了一项随机、双盲、II期试验的数据[36]。因此，对于伴有盆底肌肉痉挛的子宫内膜异位症患者，可将该治疗方式与激素治疗一并考虑。 读者可参考现有综述（例如[37]）以获取更多信息，了解常与子宫内膜异位症共存的重叠性慢性疼痛疾病，如外阴痛/前庭痛、间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征、肠易激综合征、慢性腰痛、慢性紧张性头痛或偏头痛、颞下颌关节紊乱、纤维肌痛以及肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征。 我们的建议总体上与ESHRE指南[38]、更新后的NICE指南[39]、SOGC指南[40]以及ACOG指南[41]在管理子宫内膜异位症和慢性盆腔疼痛（CPP）方面的内容一致。然而，我们承认，这些指南中的推荐意见有时会被解读和调整，以期为医疗保健提供者带来便利，并通过提供易于实施、切实可行的建议来造福患者。因此，本项基于经验的综述在某些方面可能与上述指南有所不同。 然而，这有时可能会使平衡倾向于专家意见，而专家意见是医学证据等级体系中最低的一级[2,15]。此外，读者应意识到，尽管我们已通过PubMed进行了全面检索，并优先考虑了近十年内发表的系统综述（含荟萃分析）、随机对照试验和权威文献，但该方法仍存在因选择性发表而导致的高确认偏倚风险。因此，本篇非系统性的叙述性综述仅应作为实用考量和实践建议的总体框架，供在查阅更可靠的科学信息来源后参考使用。 2. 子宫腺肌症和子宫内膜异位症激素治疗的主要支柱：（一）卵巢功能抑制与（二）闭经 来自妇科、流行病学、内分泌学、进化生物学和公共卫生等多个领域的多位研究者认为，当前的后工业化月经模式不符合生理规律。几十年来反复排卵性月经，而没有因怀孕和哺乳导致的长期闭经期，可能是女性生殖系统某些疾病的重要诱因，例如卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌，以及腺肌症和子宫内膜异位症[42,43，44,45,46,47，48]。 此外，莱延德克、昆茨及其同事早在上世纪九十年代就指出，腺肌症与子宫内膜异位症之间的关联极为紧密，甚至提示存在因果关系[49,50,51,52]。具体而言，腺肌症首先发生，随后由于逆向月经量增加及基底层子宫内膜细胞经输卵管反流，继发子宫内膜异位症。这一过程源于子宫肌层的炎症和纤维化，导致经期宫颈-宫底蠕动功能异常（详见综述[53,54]）。遗憾的是，子宫腺肌症仍存在诊断不足的情况[4,55,56]。 Brosens 等人认为子宫腺肌症与子宫内膜异位症关系极为密切，因此提出了“宫内膜-肌层功能障碍综合征”[57]。据此，Exacoustos 等人建议采用超声检查（US）评估结合带的厚度及其改变，以此作为子宫腺肌症的替代指标，用于推测性诊断腹膜表面子宫内膜异位症[58]。Bulun 等人将子宫腺肌症和子宫内膜异位症定义为具有相同发病机制的“姊妹性疾病”，因为它们明显起源于相同的细胞寡克隆[59]。Leyendecker 等人指出：“子宫内膜异位症的病因本质上就是子宫腺肌症的病因”[51]。 在此，我们进一步提出，治疗子宫内膜异位症的激素疗法本质上也是针对子宫腺肌症的激素治疗。子宫腺肌症的典型症状，如痛经、月经过多以及程度较轻的性交疼痛，在子宫内膜异位症患者中极为常见，很难明确是哪种疾病导致了哪些症状。事实上，当子宫内膜异位症接受保守手术后盆腔症状仍持续存在时，往往合并有子宫腺肌症，并持续引发疼痛[29,60]。幸运的是，当子宫内膜异位症与腺肌症并存时，其治疗方法保持不变[61,62]，主要基于两个关键治疗原则：（i）通过抑制排卵降低局部和全身的17β-雌二醇（E2）水平；（ii）通过抑制月经来防止子宫及盆腔出血。 (i) 反复排卵会导致雌激素暴露增加，既在盆腔局部产生影响，也通过血清E2水平升高而引起全身性作用。局部雌激素过度暴露可能促进反流的子宫内膜细胞着床、存活和增殖[59,63,64]。此外，过量和/或长期暴露于E2具有促炎作用[65,66,67]，并可能加重与子宫内膜异位症相关的疼痛[64,68]。当血清中E2浓度呈高幅度波动时，可使痛觉感受器敏感化，提高疼痛感知[69]，加剧子宫疼痛，并在小鼠模型中导致炎症诱发的痛觉行为随刺激强度增加而增强[70,71]。局部E2过量会促进巨噬细胞与神经之间的相互作用[4]，而全身性的累积性雌激素过度暴露可能引发神经炎症[72,73]。这些现象可能促成中枢敏化、持续性盆腔疼痛以及跨器官疼痛放大[4]。 基于不同研究团队的间接证据，Crespi和Evans不仅证实了子宫内膜异位症与产前及产后雌激素与睾酮比例偏高相关。他们还提出，这种失衡会促进促炎状态，并导致中枢神经系统（CNS）中β-内啡肽水平降低。因此，他们认为“这是一种从早期胚胎发育开始、持续至成年期的中枢介导效应，对疼痛敏感性具有显著影响”[74]。目前已有直接证据支持这种激素失衡的存在[75]。 （ii）根据郭的观点，“出血是血管损伤及组织损伤的标志。在所有生物体中，一旦发生组织损伤，进化上保守的组织修复程序便会立即启动。换句话说，子宫腺肌症病灶类似于经历反复组织损伤与修复（ReTIAR）的伤口。因此，它们会经历组织修复中众所周知的四个阶段：止血、炎症、增殖和重塑”[76]。因此，止血在进化上是有利的，因为它可防止可能致命的出血和感染。然而，它也会激活血小板并招募多种免疫细胞。月经期间发生的急性炎症过程，在反复发生时会导致组织重塑和纤维化。这一过程在子宫和盆腔腔内均相似。在子宫内，会导致腺肌症、子宫肌层功能障碍、月经过多和痛经；在盆腔内，则引发所谓的深部浸润性病灶，常引起深部性交痛和排便痛[76，77,78,79]。值得注意的是，超声检测到的逆向经血量与正向经血量呈直接正比关系[80]。患有腺肌症和子宫内膜异位症的患者出现月经过多及大量逆向经血的情况，明显比无这些疾病者更为常见[80]。 鉴于上述背景，任何激素治疗都应通过“卵巢静止”[48]来实现稳定且轻度低雌激素的环境。无排卵和闭经可分别对抗因反复排卵和周期性月经所导致的内分泌性和炎症性疼痛成分，从而减轻盆腔及全身性炎症，可能改善躯体性疼痛和非躯体性疼痛。此外，这种药物干预方式还能防止腺肌症和子宫内膜异位症的进展，因而可作为有效的二级预防措施[55,81,82，83,84]。 3. 非神经性疼痛的一线激素类药物 孕激素单药治疗以及雌激素-孕激素联合疗法是缓解子宫内膜异位症相关疼痛症状的一线药物[38,39]。有关不同孕激素和雌激素的具体内分泌特征及相对效力的更多信息，读者可参考Stanczyk等人[85，86]、Hapgood等人[87]以及Żyła等人[88]发表的综述文章。 1.孕激素单药治疗：基于子宫内膜异位症治疗数据的选择 尽管有充分的论据表明大多数现有的复方口服避孕药（COCs）具有过强的雌激素刺激作用，并建议在治疗子宫内膜异位症患者时优先选择孕激素类药物[89]，但一项比较孕激素与COCs的随机对照试验（RCT）荟萃分析并未显示两组在疼痛症状缓解或相关不良反应方面存在显著差异[90]。然而，仍有一些专家认为孕激素是治疗有症状子宫内膜异位症的一线标准疗法[89]。关于孕激素对疾病相关疼痛症状影响的综述，读者可参考近期的Cochrane系统评价[91]以及该类药物的综合性综述（如[92]）。本文仅讨论那些拥有大量证据支持的孕激素：地诺孕素（DNG）、每日剂量为2.5 mg的醋酸诺孕酯（NETA），以及通过宫内节育器给药的左炔诺孕酮（LNG-IUD）。此外，我们还将简要总结有关屈螺酮（DRSP）的有限数据，该药物被认为具有较好的耐受性特征。我们不会讨论醋酸甲羟孕酮（MPA），无论是口服剂型还是长效注射剂型，因其存在血栓栓塞风险，并对骨矿物质含量产生不利影响[34,93，94]。皮下埋植剂的使用亦不在本讨论范围内。一项近期的系统综述与荟萃分析纳入了6项随机对照试验和1503名受试者，结果显示，与左炔诺孕酮宫内节育器（LNG-IUD）相比，皮下埋植剂与痤疮、体重增加、治疗满意度下降以及因副作用（包括不规则出血）导致最终取出装置的风险显著且明显更高[95]。 a.地诺孕素 地诺孕素是治疗症状性子宫内膜异位症研究最充分的孕激素。目前，它是用于缓解该疾病相关慢性疼痛症状的一线激素药物中的标准选择。它兼具良好的疗效和耐受性，包括对出血的有效控制，并且自非专利仿制药上市以来，其安全性高且价格可承受。本文汇总了自2020年以来发表的关于地诺孕素的系统综述和荟萃分析的结果。 吴等人[96]评估了口服每日2毫克DNG对有症状的深部浸润性子宫内膜异位症（DIE）患者的影响。在汇总了五项研究共256名受试者的数据后，他们发现痛经、深部性交痛、非经期盆腔疼痛和排便痛评分在统计学上具有高度显著性且临床意义重大的改善。在第6个月和第12个月的评估中，病灶尺寸逐步减小。最常见的不良事件为头痛和性欲下降。 两项系统综述比较了DNG与口服避孕药（COCs），另一项则比较了DNG与促性腺激素释放激素类似物。 Piacenti 等人[97]通过汇总四项随机对照试验和一项队列研究的数据，比较了DNG与COCs的疗效和耐受性。除深部性交痛外，两种方案在缓解疼痛症状方面无显著差异，而使用COCs的患者在减轻深部性交痛方面效果更明显。两组在治疗相关不良事件（包括异常出血、恶心、呕吐、头痛、潮热和脱发）的发生率方面相似。 Gu 等人[98]进行了一项包含八项研究的荟萃分析，发现 DNG 在缓解子宫内膜异位症相关整体疼痛以及改善生活质量方面优于 COCs。然而，在非经期盆腔疼痛和性交痛方面，DNG 的效果则不如 COCs。COC 组体重增加更明显，但除体重外，DNG 组与 COC 组在其他不良事件的发生率方面相似。 Dick 等人[99]将 DNG 与促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和拮抗剂进行了比较。为此，他们开展了一项包含8项研究、共3259名患者的系统综述及网络荟萃分析。结果显示，高剂量 GnRH 拮抗剂在减轻非经期盆腔疼痛方面优于 DNG；在缓解性交痛方面，亮丙瑞林优于 DNG，但 DNG 又优于 GnRH 拮抗剂。高剂量 GnRH 拮抗剂在减轻痛经方面效果最佳。然而，DNG 的安全性最好，不良反应发生率最低且严重程度最轻。 如今，将孕激素和口服避孕药与促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂及拮抗剂进行比较的研究似乎已过时，因为GnRH类似物不应被视为这些疗法的替代选择（即“非此即彼”的方式），而应在一线药物因无效或不耐受而失败时作为升级治疗手段。因此，直接比较主要在成本效益分析中用于量化GnRH类似物相较于一线药物的净获益[100]。 已有数项系统综述评估了激素类药物作为术后措施在预防症状和病灶复发方面的效果，其中五项专门针对地诺孕素（DNG）的作用进行了分析[101，102，103，104，105]。简而言之，上述综述一致认为，在子宫内膜异位症保守手术后使用DNG可显著降低术后症状和病灶复发的风险，尽管其疗效并不比其他药物更优。不规则出血是最常报告的不良反应。这些结果与Xiong等人[24]的研究结果不一致。他们对子宫内膜异位症保守手术后辅助药物治疗的有效性进行了网络荟萃分析，并指出，在所评估的八种术后辅助药物（包括DNG）中，“只有LNG-IUS [...] 显著降低了复发率，其他药物与安慰剂相比均无显著差异。” b. 醋酸诺孕酮 醋酸诺孕酯（或称醋酸诺孕酮）经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗子宫内膜异位症，推荐剂量为每日5毫克。然而，降低剂量非常重要，因为诺孕酯在体内会部分转化为雌二醇（EE）。诺孕酯转化为雌二醇的平均转化率约为0.7%至1%，即每毫克诺孕酯相当于约6微克雌二醇[106]。因此，5毫克诺孕酯相当于口服20–30微克雌二醇的剂量[107]，但根据Huvinen等人的研究[108]，5毫克诺孕酯对应约10微克雌二醇。这一剂量可避免因雌激素缺乏导致的不良影响，如骨矿物质含量下降。不过，长期使用治疗剂量的诺孕酯会适度增加血栓栓塞风险[108]。过去15年发表的多项临床研究一致表明，每日2.5毫克的剂量已足以抑制排卵并抑制月经，其疗效与5毫克剂量相当。较低剂量可能还能减少诺孕酯常见的雄激素样副作用，例如脂溢性皮炎、痤疮、脱发和体重增加。 最后，NETA 是目前治疗子宫内膜异位症最经济的激素疗法之一。这一点非常重要，因为治疗的可及性是患者关注的重点之一[109]。事实上，最近的一项调查显示，经济负担是患者面临的重要问题，凸显了负担得起的医疗保健的重要性[110]。 由于目前尚无关于每日2.5毫克剂量NETA对有症状子宫内膜异位症患者疗效的系统综述，因此此处将现有研究单独进行综合分析。 在一项患者偏好试验中，每日服用2.5 mg NETA与手术切除治疗在12个月随访时对严重深部性交痛的缓解效果相似，且满意度均达到中等水平[111]。 在一项前后对照研究中，使用NETA 2.5 mg和DNG的患者在整体疼痛缓解、心理状态、性功能及健康相关生活质量方面表现相似。治疗6个月后，两组约70%的参与者表示满意。然而，NETA使用者中仅有58%耐受良好，而DNG使用者则高达80%[112]。 Del Forno等人对135名患有卵巢子宫内膜异位囊肿的女性进行了类似的回顾性比较，这些患者分别使用DNG（n = 69）或NETA（n = 66）治疗12个月[113]。两组在囊肿缩小程度上无显著差异。但在所有疼痛症状的缓解方面，DNG组明显优于NETA组。此外，NETA使用者报告出血/点滴出血和体重增加的情况比DNG使用者更常见。 Vercellini 等人还评估了因低剂量口服避孕药（COC）无法有效缓解疼痛症状而改用 NETA 的患者中，对治疗满意的比例。12 个月后，70% 的参与者对 NETA 治疗表示满意。尽管近一半患者报告药物耐受性不佳，但心理状态、性功能和生活质量均显著改善[114]。 Ferrero 等人对 82 名患有症状性直肠阴道子宫内膜异位症的女性使用 NETA 2.5 mg/天联合来曲唑 2.5 mg/天，或单独使用 NETA 进行为期六个月的治疗。使用 NETA 联合来曲唑的患者在缓解盆腔疼痛症状方面明显优于单独使用 NETA 的患者。然而，由于来曲唑相关的不良反应，联合用药组中满意的患者比例为 56%，而单独使用 NETA 组则为 64%[115]。 此外，针对 40 名卵巢子宫内膜异位囊肿患者进行了相同比较，以评估囊肿大小和疼痛症状的变化情况。在6个月的评估中，两组患者的子宫内膜异位囊肿体积均有所减小，但联合用药方案组的改善程度显著优于单药组。使用NETA联合来曲唑的20名患者与仅使用NETA的20名患者在疼痛缓解和治疗满意度方面相似。同一研究团队对40名伴有结直肠子宫内膜异位症相关胃肠道症状的女性患者每日给予2.5 mg NETA治疗[115]。痛经、经期腹泻和直肠出血完全缓解，非经期盆腔痛、深部性交痛、排便困难、肠痉挛及黏液排出等症状明显改善。然而，便秘、腹胀以及排便后有排不尽感等症状未见缓解。研究结束后，57%出现刺激型肠道症状的患者希望继续接受NETA治疗，而仅有17%出现梗阻型症状的患者提出继续治疗请求。 Morotti等人报告了在103名有症状的直肠阴道子宫内膜异位症患者中，使用每日2.5毫克NETA进行长期治疗的结果。因不良反应而停药的女性有16例（38%）。完成研究的61名参与者（59%）中，有42人（68%）对所接受的治疗表示满意，相当于最初入组患者的41%（42/103）[116]。 NETA治疗期间，所有疼痛症状均显著改善。在接受NETA治疗五年后，在接受评估的59名患者中，32%的直肠阴道病灶有所缩小，32%保持稳定，另有12%出现增大。总体而言，本研究显示NETA治疗有症状的直肠阴道子宫内膜异位症的效果似乎不理想，不到一半的患者能够接受或耐受长期治疗。 Scala 等人开展了一项患者偏好研究，比较使用含 150 μg 左炔诺孕酮（LNG）和 30 μg 炔雌醇（EE）的复方口服避孕药（COC，n = 50），与每日服用 2.5 mg NETA 的 91 天延长周期方案（n = 50）在 12 个月后的患者满意度。研究结束时，68% 的 COC 使用者和 82% 的 NETA 使用者表示对治疗感到满意。两种方案在缓解疼痛症状方面效果相似。但 COC 使用者出现意外出血的天数显著多于 NETA 使用者 [117]。 c. 宫内左炔诺孕酮 52毫克的LNG宫内节育器（IUD）可将平均每日20微克的LNG释放至子宫腔内。该系统释放的孕激素量会随着时间推移逐渐减少，导致血浆中LNG浓度相应下降。Seeber等人研究发现，放置含药IUD后，第一年的平均血浆LNG水平为191±71 pg/mL，第二年为157±68 pg/mL，第三年为134±41 pg/mL。此后水平在第六年（133±38 pg/mL）和第七年（133±48 pg/mL）保持相对稳定，仅在第八年出现下降（117±45 pg/mL）[118]。 这些结果证实，LNG-IUD的作用不仅限于子宫，这也解释了使用者常报告的主要雄激素样不良反应。此外，抑郁风险可能增加[119,120]，性欲也可能降低[121]。 Wang等人进行了一项系统综述和荟萃分析，旨在比较52毫克LNG-IUD与不同全身性药物在缓解子宫内膜异位症或腺肌症相关痛经方面的效果[122]。在纳入6项使用视觉模拟评分（VAS）评估子宫内膜异位症患者痛经严重程度的随机对照试验（RCT）后，随访6个月和12个月时，使用左炔诺孕酮宫内节育系统（LNG-IUD）与使用全身性药物的患者之间未观察到差异。然而，在亚组分析中，曲普瑞林的效果更优。LNG-IUD与不规则出血风险增加相关。LNG-IUD使用者与曲普瑞林使用者的生活质量相似，但优于依托孕烯植入剂使用者。共纳入42项RCT，研究对象为腺肌症患者，其痛经严重程度通过VAS进行评估。在3、6、9和12个月的评估中，LNG-IUD组与全身用药组的痛经评分下降程度相似。两组间月经失血量无显著差异，失血量采用半定量的图示法进行测量。 Song 等人汇总了四项随机对照试验和三项队列研究的结果，共纳入491名使用52 mg左炔诺孕酮宫内节育器（LNG-IUD）作为术后预防措施的参与者。52 mg LNG-IUD在减轻术后疼痛方面的作用与促性腺激素释放激素类似物相当[123]。LNG-IUD显著降低了病变复发率，其效果与口服避孕药（COCs）和达那唑相似。患者对LNG-IUD的满意度明显高于口服避孕药。然而，LNG-IUD组的阴道出血发生频率显著高于促性腺激素释放激素类似物组。两组在健康相关生活质量（HRQoL）方面的改善程度相似。 Gibbons 等人[124]在 Cochrane 系统综述中对术后使用 52 mg LNG-IUD 的效果得出了不同的结论。共纳入了 4 项随机对照试验，总计 157 名患者。由于存在严重的偏倚风险和不精确性，证据的确定性被判定为极低至低水平。作者不确定与期待管理相比，LNG-IUD 在 12 个月时是否能改善痛经和健康相关生活质量。两项研究观察到使用 LNG-IUD 的患者满意度高于期待管理组，但无法进行数据合并分析。使用 LNG-IUD 的患者出现黄褐斑和腹胀的情况更常见；然而，在其他不良事件方面未观察到差异。作者也不确定在 12 个月后，LNG-IUD 是否比 GnRH 拮抗剂在改善痛经和慢性盆腔疼痛方面更有效。使用 LNG-IUD 的患者报告不规则出血更频繁，而使用 GnRH 拮抗剂的患者则更常出现血管舒缩症状。作者最终得出结论：目前尚无高质量证据支持术后使用 LNG-IUD 可减轻子宫内膜异位症相关疼痛或改善手术结局。 最后需要注意的是，LNG-IUD 并不能持续抑制排卵，仅在放置后的最初几个月内具有此作用。这一点很重要，因为子宫内膜异位囊肿通常由（出血性）黄体演变而来。Chen 等人对接受卵巢子宫内膜异位囊肿切除术的 80 名患者进行了一项随机对照试验，以评估 LNG-IUD 是否能预防术后子宫内膜异位囊肿复发。在 30 个月的随访中，使用 LNG-IUD 的 40 名患者中有 10 人（25%）出现卵巢子宫内膜异位囊肿，而接受术后观察管理的 40 名患者中有 15 人（37.5%）出现复发，两组间差异无统计学意义 [125]。  d. 屈螺酮  屈螺酮是一种结构上与螺内酯相关的合成孕激素，具有抗盐皮质激素、抗雄激素和抗促性腺激素活性，但无雌激素活性。它可减少钠和水的潴留，并可能降低血压。屈螺酮的抗雄激素作用强度约为醋酸环丙孕酮的三分之一，其半衰期约为 30 小时 [126]。目前关于其在子宫内膜异位症患者中应用的数据仍较为有限。 Shim 等人[127]回顾性分析了在61名有症状的青少年中连续使用4 mg/天DRSP（即跳过四片安慰剂药片）的效果，其中59人经腹腔镜确诊为子宫内膜异位症。大多数患者存在浅表性腹膜病灶，曾尝试过NETA治疗，且对雌激素使用存在禁忌。中位随访时间为162天，62%的参与者痛经得到改善，54%的盆腔疼痛有所缓解。然而，23%的患者因不良反应而中断治疗，最常见的停药原因是不可预测的出血，发生于44%的参与者。 Garbo 等人[128]对136名患有痛经（80/136）和子宫内膜异位症（61/136）的青少年持续每日服用4 mg的DRSP，旨在实现月经抑制。在中位治疗时间约一年后，44.3%的参与者出现了突破性出血，这是停药的主要原因。然而，44/52名痛经患者和28/36名盆腔疼痛患者报告症状有所改善。 2.含与人体相同的雌激素的口服避孕药：在减少子宫内膜异位症刺激的同时降低血栓栓塞风险 总体而言，含雌二醇（EE）的复方口服避孕药（COCs）已被证实可导致促凝血因子（如凝血因子II、VIII、IX和纤维蛋白原）升高。此外，天然抗凝活性也会降低（抗凝血酶、蛋白C和蛋白S）。同时，组织型纤溶酶原激活物、纤溶酶-α2-抗纤溶酶复合物以及D-二聚体水平也有所上升。这些促凝与抗凝机制及纤溶之间的失衡，与妊娠期间观察到的情况相似[129]。由此导致的静脉血栓栓塞（VTE）风险增加，与EE的剂量以及所使用的孕激素类型直接相关[25,130]。 具有雄激素特性的孕激素已被证明能够抵消EE的促血栓形成作用；相反，中性或甚至抗雄激素特性的孕激素则效果有限或无明显影响[130,131]。这解释了第二代与第三代、第四代含EE的COCs在VTE风险上的差异[85]。与EE相比，雌二醇（E2）以及妊娠期间由胎儿肝脏合成的内源性雌激素酯诺醇（E4）对凝血和纤溶系统的影响较小。肝脏中促凝血因子合成的适度增加，导致静脉血栓栓塞（VTE）风险与第二代复方口服避孕药（COC）相当或更低，例如标准参考组合EE 20 μg/LNG 100 μg [25,26，27,131,132,133]。与VTE相关的考虑因素同样适用于较为罕见的动脉血栓事件（如卒中和心肌梗死）[134，135]。 Douxfils等人[136]以图表形式提出了避孕和激素治疗中不同激素组合“总雌激素活性”梯度的有趣概念。在评估VTE风险方面，Meiadi等人[34]将现有的激素类避孕方法分为高、中、低/无风险三类。含高剂量EE的口服避孕药，以及含20–30 μg EE并联合去氧孕烯、地屈孕酮、DRSP和醋酸环丙孕酮的制剂，均被归入高风险组，此外还包括雌激素-孕激素贴剂和阴道环。所有其他COC及DMPA则被划分为中等风险避孕方法。而仅含孕激素的口服避孕药（POPs）、孕激素植入剂和LNG-IUD被认为属于低风险或无风险类别。 含有与人体相同的雌激素的雌激素-孕激素联合制剂在子宫内膜异位症的长期治疗中具有特殊意义。事实上，由于其雌激素活性较弱，对子宫内膜异位病灶的刺激作用有限，同时可降低静脉血栓栓塞的风险。 据Kim等人[137]报道，给绝经后女性口服1 mg的E2半水合物，其血清E2平均浓度为64.6 pg/mL，这与使用0.45 mg剂量的结合雌激素（60.1 pg/mL）所观察到的平均浓度相当。当使用1 mg E2戊酸酯（E2V）时，结果也相似。多位研究者强调，5 μg EE相当于约1 mg微粒化E2。因此，含有20 μg EE的低剂量复方口服避孕药（COCs）的雌激素活性相当于生理剂量E2的4至6倍[89,138,139]。因此，即使使用低剂量含EE的COCs，其静脉血栓栓塞（VTE）风险仍比使用与人体内相同的雌激素配伍的雌孕激素组合更高，且无必要地增加了风险[27]。同时，子宫内膜异位病灶被激活的风险也可能升高。此外，超生理水平的雌激素浓度可能通过激活小胶质细胞加剧神经炎症[140]。这种有害效应可能进一步扰乱内感受加工通路，使中枢敏化综合征女性对感觉刺激的敏感性增强。基于此，我们不建议使用EE，除非患者已服用含EE的COC，并且有明确的显著疼痛缓解、最佳耐受性以及良好的体格检查和超声检查结果。因此，本文将仅综述含有E2、E2V和E4的单相雌激素-孕激素复方制剂的相关研究结果。 a. 羟基雌二醇加醋酸诺美孕酮 这种联合用药方案对子宫内膜异位症患者尤为值得关注，因为它将低剂量的与人体相同的雌二醇（E2）与具有显著延长半衰期的孕激素——醋酸诺美孕酮（NOMAC）相结合。醋酸诺美孕酮具有明显的抗雌激素活性，并能对子宫内膜产生萎缩作用，且撤退性出血的发生率较低[141]。我们共确定了四项研究（三项队列研究和一项随机对照试验），这些研究聚焦于1.5 mg E2半水合物与2.5 mg NOMAC联合使用对有症状的子宫内膜异位症患者的效果。 Caruso 等人[142]对162名经临床诊断为子宫内膜异位症的有症状女性开展了一项前瞻性、基于患者偏好的队列研究。其中99名女性选择使用E2-NOMAC，采用24/4天周期方案持续六个月；其余63名参与者拒绝激素治疗，仅使用常规非甾体抗炎药（NSAIDs）。研究排除了经超声诊断为腺肌症、卵巢子宫内膜异位囊肿及直肠阴道子宫内膜异位症的患者。在3个月和6个月的评估中，两组在所有疼痛症状、性功能及健康相关生活质量方面均存在显著差异。使用复方口服避孕药（COC）的68名（88%）参与者对治疗表示满意，5名（7%）表示基本满意，4名（5%）既不满意也不反感。而在NSAIDs组中，27名（69%）参与者既不满意也不反感，8名（21%）表示不满意，4名（10%）非常不满意。 Mariani 等人[143]回顾性分析了39名卵巢子宫内膜异位囊肿和深部浸润型子宫内膜异位症（DIE）患者的数据，这些患者根据自身偏好采用雌激素/诺麦得（E2/NOMAC）进行周期性或连续性治疗。经过六个月的治疗后，患者的视觉模拟评分（VAS）疼痛程度和子宫内膜异位囊肿直径均显著下降，而DIE病灶的大小则无明显变化。 另一项评估包括E2/NOMAC在内的多种COCs效果的队列研究，详见E4/DRSP组合的子章节[144]。 目前唯一一项关于E2/NOMAC对子宫内膜异位症相关疼痛影响的随机对照试验由Caruso等人[138]开展，他们将该COC周期性使用（n = 99）与每日连续服用2 mg地诺孕素（DNG）（n = 98）进行了比较。研究再次排除了临床和超声诊断为腺肌症、卵巢子宫内膜异位囊肿及深部浸润型子宫内膜异位症（DIE）的患者。在12个月的随访评估中，痛经、深部性交痛以及慢性盆腔疼痛（CPP）的VAS评分均较基线值有显著改善，且两组间无明显差异。然而，接受DNG治疗的参与者报告的性功能和健康相关生活质量优于接受E2/NOMAC治疗者。约十分之一的女性因不规则出血而中断了分配的治疗。总体而言，仅三分之一接受周期性E2/NOMAC治疗的女性出现闭经，而接受DNG治疗的女性中有三分之二达到闭经。  b. 雌三醇联合屈螺酮 E4（15 mg）与DRSP（3 mg）的联合使用似乎对头痛、疲劳、水肿、体重增加、肿胀、乳房触痛以及焦虑、情绪波动和易怒等症状有益[145]。与含EE的复方口服避孕药相比，E4/DRSP组合的雌激素活性较低，这会影响凝血功能及静脉血栓栓塞（VTE）风险的替代标志物。Kobayashi等人[146]开展了一项II期、多中心、随机对照试验，评估E4/DRSP对子宫内膜异位症患者凝血和纤溶系统的影响。共88名受试者接受了为期12周的E4/DRSP 3 mg或EE 20 µg/DRSP 3 mg治疗。结果显示，与EE/DRSP组相比，E4/DRSP组对凝血和纤溶系统的影响明显更小。具体而言，EE/DRSP组的活化蛋白C敏感性比值约为E4/DRSP组的4倍，D-二聚体水平也比E4/DRSP组高出4.7倍。 然而，阴道出血被报告为最常见的治疗相关不良事件[147]，因此该组合可能作为第二选择，仅适用于因雌激素引起的水钠潴留和情绪低落而使用COC的患者。目前有三项研究探讨了E4/DRSP组合周期性使用以缓解症状性子宫内膜异位症患者的疼痛：两项随机对照试验和一项队列研究。 Harada 等人[139]对162名日本女性开展了一项多中心、安慰剂对照、双盲随机对照试验。在六个月的评估中，与安慰剂组相比，E4/DRSP组的平均VAS评分下降幅度更大，减少了8.5 mm。E4-DRSP组中有更高比例的受试者报告其VAS评分较基线值下降≥50%（分别为53.2%和29.6%）。在性交疼痛和排便疼痛的VAS评分方面，两组间未观察到显著差异。间歇性阴道出血是E4/DRSP使用者中最常见的治疗相关不良事件，在第一个周期中发生率为51.9%，在六个周期后仍有24.4%的受试者出现该情况。 第二项多中心、主动对照、开放标签的随机对照试验由Harada等人[148]在88名有症状的日本子宫内膜异位症患者中开展。该研究值得注意之处在于，活性对照组使用了相同剂量的孕激素（DRSP，3 mg）以及常用低剂量雌激素（EE，20 μg）。因此，两种治疗方案之间的唯一差异在于雌激素的类型及使用方式（E4/DRSP为周期性用药，EE/DRSP为连续用药）。受试者接受指定治疗12周。结果显示，在非经期视觉模拟评分（VAS）的改善程度、应答比例以及根据患者总体改善印象评估的满意度方面，E4/DRSP组均显著优于EE/DRSP组。这些发现支持了以下假设：即使低剂量的EE也无法完全抑制子宫内膜异位病灶。两组中最常见的不良事件均为月经间期出血，E4/DRSP组发生率为68.9%，EE/DRSP组为73.2%，这证实了DRSP在控制出血方面通常效果欠佳。其使用应仅限于那些在使用其他孕激素时出现腹胀、体重增加、痤疮、情绪低落和性欲减退的患者。 Caruso 等人[144]开展了一项队列研究，比较了五种周期性使用的口服避孕药（COCs）[四种单相COCs：EE 30 μg/DNG 2 mg（n = 36）、EE 20 μg/DRSP 3 mg（n = 40）、E2 1.5 mg/NOMAC 2.5 mg（n = 38）、E4 15 mg/DRSP 3 mg（n = 34），以及一种多相COC：E2V/DNG（n = 40）]与每日连续使用DNG 2 mg对子宫内膜异位症相关痛经、性交疼痛和慢性盆腔疼痛（CPP）患者的效果。研究排除了经超声诊断为卵巢子宫内膜异位症和深部浸润型子宫内膜异位症（DIE）的患者。在6个月的评估中，使用E2/NOMAC、E2/DNG或E4/DRSP的患者在CPP方面的改善程度优于使用含EE的COCs的患者。使用E4/DRSP的患者疼痛改善情况与使用DNG者相当，且优于使用含E2/NOMAC的COCs的患者。使用含E2或E4的COCs以及DNG的患者，在缓解痛经和性交疼痛方面也优于使用含EE的COCs的患者。作者得出结论：对于有症状的子宫内膜异位症相关疼痛患者，含E2或E4的COCs可能比含EE的COCs更有效。遗憾的是，该研究的设计欠佳、入选标准以及治疗分配方式不明确，极大地限制了这些结果的普遍适用性。 c. 戊酸雌二醇加地诺孕素 在欧洲，有一种口服复方制剂，含有1毫克E2戊酸酯（E2V）和2毫克地诺孕素（DNG）。雌二醇戊酸酯是天然雌二醇的酯化形式，作为前药发挥作用。口服后，E2V在胃肠道和肝脏中水解为雌二醇。1毫克E2V相当于0.76毫克雌二醇[137，149]。尽管这种雌激素-孕激素联合制剂已获批用于更年期激素治疗，但它似乎也是一种有前景的超说明书用药选择，可归入一线激素药物类别。事实上，绝经后女性每日服用1毫克E2V时测得的血清雌二醇水平为65至75 pg/mL，与每日服用0.45毫克结合雌激素时的水平相当[137]。鉴于维持60 pg/mL的血清雌二醇水平对预防骨质疏松至关重要[150,151]，该组合对于长期抑制子宫内膜异位症而言似乎是理想的。其理论依据在于：将一种低剂量的生物类似雌激素添加到目前研究最充分、用于子宫内膜异位症医学治疗的标准剂量孕激素之上。这可能有助于长期使用地诺孕素（DNG），同时在血栓栓塞风险有限的情况下，预防低雌激素状态带来的负面影响，如骨量丢失。遗憾的是，目前尚无关于该联合方案对有症状子宫内膜异位症患者疗效的可用报告。因此，有必要开展研究，以评估在常规剂量地诺孕素基础上加用1毫克雌二醇阴道凝胶（E2V）所宣称的优势。 4. 神经性疼痛的二线药物 促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，即GnRH激动剂和拮抗剂，是治疗症状性子宫内膜异位症的二线激素类药物[38,39]。顾名思义，GnRH类似物并非孕激素或雌激素-孕激素联合疗法的替代选择，而应在一线药物无效且无其他激素治疗方案可用时才使用。在实际临床中，这意味着约三分之二以躯体性疼痛为主的患者将无需使用GnRH类似物。然而，对于其余三分之一的患者，这类药物可能是一种非常有效的治疗选择，可显著缓解疼痛，并明显改善与健康相关的生命质量[152,153]。当使用孕激素或雌激素-孕激素联合疗法无法实现完全闭经时，长效制剂的激动剂和足量拮抗剂尤为适用，因为不规则或意外出血可能引发疼痛、焦虑和不满情绪，从而降低治疗依从性。目前，GnRH类似物是诱导闭经、最大程度降低突破性出血和点滴出血风险以及缓解子宫内膜异位症相关疼痛的最有效激素治疗选择[154]。患者绝不能因医疗提供者拒绝其使用这种药物替代方案而持续遭受痛苦。 此处不详细描述各成分及其相关的药代动力学和药效学特性。事实上，尽管各种孕激素及雌激素-孕激素联合制剂具有不同的特点，包括疗效、安全性、耐受性以及出血控制能力各异，但所有每月或每三个月注射一次的GnRH激动剂以及足量每日口服的GnRH拮抗剂最终均能达到相同的效果，即完全抑制卵巢功能并产生显著的低雌激素状态，尽管其作用机制不同[153]。这两类药物在疗效、耐受性以及出血控制方面具有相似的表现[153,155]。这些特征与所达到的低雌激素程度直接相关[100,156,157]。安全性方面的问题，如骨密度（BMD）变化，也主要与循环中缺乏雌激素有关，而非不同化合物本身的固有特性所致。总之，对于患有症状性子宫内膜异位症的个体患者而言，使用长效GnRH激动剂或高剂量口服GnRH拮抗剂时，治疗效果几乎没有差异，甚至无明显差别。 GnRH拮抗剂相较于GnRH激动剂的所谓优势似乎值得商榷（详见Othman等人[153]对潜在差异的详细分析），唯一的例外是口服GnRH拮抗剂患者可立即停药。然而，出现严重到必须立即中断用药的无法耐受副作用的情况较为罕见。GnRH激动剂特有的“flare-up”反应在GnRH拮抗剂中并不存在，可通过在黄体中期或开始使用10天的孕激素或雌激素-孕激素联合疗法时进行首次注射来有效预防[155]。口服与肌内注射方式的选择似乎取决于个人偏好：一些患者倾向于服用方便的片剂，而另一些则担心每日服药带来的提醒负担和遗忘风险。若选用每三个月给药一次的长效制剂而非每月给药一次的制剂，可显著减少医护人员为患者注射GnRH激动剂的需求。此外，每三个月一次的11.25 mg曲普瑞林缓释剂可安全地每四个月给药一次，而非每三个月一次，从而在不降低疗效的前提下实现持续的卵巢抑制[158]，减少对医疗护理的依赖并降低成本[159]。 如下所述，我们认为将促性腺激素释放激素拮抗剂与加回疗法结合于单片制剂中可能提高依从性，但会限制根据个体需求和偏好调整激素环境的能力。 最后，我们不建议在需要从一线药物转为二线药物时，将低剂量GnRH拮抗剂（如每日150 mg艾拉戈利克斯或每日100 mg林扎戈利克斯）作为合理的替代方案。这种转变通常由疗效不足和/或耐受性问题驱动，包括对异常出血控制不佳。对于使用孕激素和复方口服避孕药治疗失败的患者，及时选择最有效的替代疗法以改善其生活质量至关重要。然而，已有研究显示，与足量GnRH拮抗剂相比，低剂量GnRH拮抗剂实现闭经和缓解疼痛的可能性更低[155]。此外，由于低剂量GnRH拮抗剂无法系统性抑制排卵，因此无法确定闭经是药物作用所致，还是因未被发现的持续妊娠引起。在III期临床试验中，近1%的参与者发生了这种情况[160]，而在常规临床实践中使用低剂量时，发生率可能更高。这将要求定期重复进行妊娠检测。最后，低剂量的GnRH拮抗剂与高剂量制剂相比，并不便宜。 一项关于GnRH类似物与安慰剂或其他激素治疗方案在子宫内膜异位症患者中疗效的Cochrane系统综述已发表[161]。该研究共纳入72项随机对照试验，涉及7355名受试者。证据质量被评定为极低至低水平。治疗三个月后，与安慰剂相比，GnRH类似物可能减轻盆腔疼痛、痛经和性交痛（证据确定性低）。治疗六个月后，GnRH类似物可能比达那唑更显著地缓解盆腔疼痛（证据确定性极低）。未发现任何偏倚风险较低的试验比较GnRH类似物与左炔诺孕酮宫内节育系统（LNG-IUD）的效果。作者认为，GnRH类似物在整体缓解盆腔疼痛方面可能略优于安慰剂或口服/注射型孕激素，但尚不确定其与达那唑、宫内孕激素或醋酸甲羟孕酮之间的差异。由于证据确定性极低，建议谨慎解读结果。 据我们所知，Yan 等人[156]是首次对促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂治疗中重度子宫内膜异位症相关疼痛的效果与安全性进行系统综述和网络荟萃分析的研究者。作者纳入了6项随机对照试验，共2796名受试者，涵盖10种不同的药物剂量。如预期所示，大多数与疗效和安全性相关的结局指标均表现出剂量-反应关系。在缓解疼痛方面，效果最佳的治疗方案为艾拉戈利克斯400 mg、林扎戈利克斯75 mg和林扎戈利克斯200 mg；而在缓解痛经方面，效果最佳的是雷卢戈利克斯40 mg、艾拉戈利克斯400 mg和雷卢戈利克斯20 mg。仅高剂量治疗与多数与健康相关生活质量（HRQoL）相关的结局指标显著相关。此外，使用雷卢戈利克斯40 mg和艾拉戈利克斯400 mg的患者不良事件发生率显著升高。 Xin 等人[157]进行了一项第二次系统综述和网络荟萃分析，以评估不同促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂对中重度子宫内膜异位症相关疼痛患者的效果。每日400 mg的艾拉曲泊（Elagolix）在减轻盆腔疼痛、痛经和性交痛方面效果最强，而每日40 mg的瑞卢戈利（Relugolix）在减少镇痛药使用方面表现最佳。出现治疗相关不良反应以及因不良反应而停药的受试者比例在瑞卢戈利40 mg组和艾拉曲泊250 mg组中最高；潮热和头痛的发生率则在瑞卢戈利40 mg组和艾拉曲泊150 mg组中最高。作者证实，口服GnRH拮抗剂在疗效和耐受性方面均存在剂量-效应关系。 后续的系统综述证实，不同GnRH拮抗剂之间具有相当的疗效，并且在联合补充治疗时，可显著减少不良反应，包括对骨密度的影响[100，162，163]。 开放标签延长期研究有力地表明，GnRH拮抗剂在长期使用中仍能保持其疗效，只要配合充分的补充治疗，即可安全使用数年[164,165,166]。 5. 反向添加疗法：从被忽视的辅助手段到个体化医疗的核心  在考虑使用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物时，主要争议通常集中在激动剂与拮抗剂之间的差异，以及不同剂量可能带来的优劣。随着时间推移，当治疗超过数月时，建议将类似物与某种“加回疗法”联合使用的观点逐渐演变为一种泛泛而谈的注意事项，其含义是只要缓解血管舒缩症状并维持骨矿物质含量，所用激素的具体类型便不那么重要[155]。 我们提出另一种视角：只要能建立稳定且深度低雌激素环境，用于抑制卵巢功能的药物本身并不关键。这正是GnRH类似物控制子宫内膜异位症的作用机制。在此基础上，无论使用何种GnRH类似物，其激素环境均相同，并伴随相似的不良反应。在此前提下，加回疗法可根据患者的个体特征和偏好进行个性化定制。例如，对于易发生痤疮和脂溢性皮炎的女性，应避免使用具有雄激素特性的孕激素，如NETA。而对于特别担心水肿和体重增加的女性，可考虑使用与螺内酯结构相似的孕激素，如DRSP。 此外，雌激素不一定需要联合使用，也不应仅通过口服途径给药。由于肝脏对雌激素的首过代谢会影响血栓风险，因此使用含有与人体相同的E2的凝胶进行经皮给药，可有效减少肝脏合成促血栓因子[167]。另外，每日口服或阴道给予200 mg微粒化孕酮，可能有助于降低乳腺癌风险的增加[168，169,170]。天然孕酮的异构体地屈孕酮也可用于每日口服10 mg的剂量。此外，目前已有雌激素-孕激素经皮贴剂可供选择，通常能提供较为可预测且稳定的血清激素水平[171]。对于使用微粒化孕酮或地屈孕酮后出现明显出血症状的患者，可采用经皮方式给予与人体相同的E2，并联合口服孕激素（如DNG）[155]。 最后，每日口服2.5 mg替勃龙是一种广受欢迎、有效且经济的补充治疗方案，因其具有雄激素特性，不会刺激子宫内膜异位病灶[155]。 根据个体需求、偏好和耐受性，通过选择雌激素和孕激素的类型、两种激素的剂量以及各自的给药途径，可对加回疗法进行个性化调整，同时提高安全性。最终，女性在使用促性腺激素释放激素类似物联合加回疗法时所体验到的效果主要归因于后者药物，而非前者。加回疗法的目的并非超越促性腺激素释放激素类似物的作用来治疗子宫内膜异位症。 使用口服GnRH拮抗剂时，上述考虑显然适用于未将雌激素-孕激素联合于同一片剂中的高剂量药物[100]。在这方面，将GnRH拮抗剂与加回疗法作为分开的治疗方案，还具有额外优势：当出现持续性点滴出血或突破性出血时，可暂时停用后者数天，而继续使用拮抗剂。 关于身体同源雌二醇（E2）的吸收，每日以凝胶形式给予0.5 mg的剂量，大约相当于经皮贴剂每日释放0.25 μg的效果[172]，可使血清E2平均浓度达到约60 pg/mL[173]。然而，使用经皮给药的身体同源E2时，建议定期检测血清E2水平，因为其吸收程度可能因人而异，并受多种因素影响，包括用药部位[171]。目标是将血清E2水平维持在约60 pg/mL，以防止骨吸收[150]，同时避免刺激子宫内膜异位病灶。若采用经皮凝胶给药，可根据血清E2水平调整每日用量，以确保充分的骨骼保护作用[174]。同样，在使用口服或阴道给药的微粒化孕酮200 mg胶囊时，也应监测血清孕酮水平，因为其吸收和血清浓度同样存在较大个体差异[175]。 目前大多数国家对GnRH类似物联合反向添加疗法的最长使用期限限制为两年，但部分患者可能希望或需要超过此期限的长期治疗。在这种情况下，建议定期进行骨密度检测，以监测是否存在可能需要增加雌二醇剂量或改用具有雄激素特性的孕激素的潜在下降情况。 6. 子宫内膜异位症相关“对疼痛刺激高度敏感”患者的神经病理性及痛觉过敏性疼痛治疗 [176] 子宫内膜异位症患者常经历多种类型的疼痛，包括：（i）由异位子宫内膜部位释放的炎症介质引发组织损伤所致的外周伤害性疼痛；（ii）因躯体感觉神经元受到损伤（压迫或浸润）引起的神经病理性疼痛；以及（iii）中枢性痛觉敏化疼痛，其特征为上行疼痛信号的放大、下行疼痛抑制输入的减弱和全身性感觉敏感[29]。中枢敏化似乎由反复的疼痛刺激引起，随后导致疼痛处理方式改变，表现为痛觉神经元诱发活动增强、痛阈降低，并通过内脏-内脏交叉敏化涉及其他共享相同神经节段的器官，从而出现高反应状态。这些变化可能导致痛觉过敏（对有害刺激产生不成比例的疼痛感）和痛觉异常（对无害刺激产生疼痛感）。此外，中枢敏化使病情从局部发展为全身性，需作为慢性疾病进行管理[40]。 从概念上讲，伤害性疼痛和中枢敏化性疼痛是共存的。因此，人们认识到许多患者会经历多种类型疼痛并存的状态。正因如此，不同类型的疼痛不应被视为互斥的分类标签，而应务实看待，将其视为可能同时存在或共同作用于患者疼痛的机制。根据Vincent和Horne[31]的研究，“高达40%的症状性子宫内膜异位症患者具有类似神经病理性疼痛的成分，另有相当比例的患者表现出符合中枢敏化机制的特征（如广泛性疼痛、疲劳和‘脑雾’）”。 本综述未详细探讨从外周痛觉传入向中枢敏化/神经病理性疼痛转变的机制，也未明确诊断非痛觉性疼痛成分的方法。如需更多信息，读者可参考以下资料：美国妇产科医师学会《慢性盆腔疼痛临床实践指南》第218号[177]、加拿大妇产科医师学会指南第445号：慢性盆腔疼痛管理[40]、英国皇家妇产科医师学院绿色指南第41号——慢性盆腔疼痛的初步管理[178]，以及目前最全面的综述文献，包括Lamvu等人[179]、Till等人[37]、Meisenheimer和Carnevale[180]以及As-Sanie等人[29]的研究。 当子宫内膜异位症相关的疼痛症状对标准激素治疗无反应时，这种无效可能与外周和中枢敏化的形成有关[30，31]。因此，为子宫内膜异位症相关混合型疼痛患者提供诊疗的妇科医生应尽量减少外周伤害性刺激，并掌握如何识别和治疗神经病理性及中枢敏化性疼痛。这些后两者成分与典型的伤害性疼痛共同构成了个体化的疼痛表型。下文所列治疗药物是目前最常用于神经病理性或中枢敏化性疼痛的化合物，但该列表并不详尽，其他未在此提及的药物也可联合使用或作为替代选择。此外，当激素治疗已充分优化（例如使用促性腺激素释放激素类似物并辅以反向添加疗法）仍未能显著缓解慢性盆腔疼痛症状时，上述药物也应作为管理持续存在的中枢敏化性疼痛成分的备选方案。 目前几乎没有关于神经调节剂对子宫内膜异位症相关疼痛症状有效性的证据[31]，即使在各种病因引起的慢性盆腔疼痛（CPP）或无明显病理的患者中，相关药物的使用数据也十分有限。因此，以下谨慎建议主要基于神经调节剂在一般慢性疼痛患者中的应用。当怀疑存在神经病理性疼痛、诊断出重叠的慢性疼痛状况，或发现肌筋膜功能障碍时，可考虑使用神经调节剂。然而，若所报告症状的主要或唯一原因是子宫内膜异位症引起的典型伤害性疼痛，则通常不推荐使用。至于痛觉异常性疼痛，我们尚未发现任何研究能够证明下述现有药物能客观地影响与中枢敏化相关的机制，并使有症状的子宫内膜异位症女性的中枢疼痛感知整体“重置”。 阿米替林（Amitriptyline）是一种三环类抗抑郁药，初始剂量为每晚10–25 mg，可缓慢滴定至最大剂量每晚75 mg。其不良反应包括嗜睡、口干、便秘和体重增加，这些副作用可能影响治疗依从性[179,180,181,182,183]。 度洛西汀（Duloxetine）是一种同时抑制血清素和去甲肾上腺素再摄取的抗抑郁药，初始剂量为每日30 mg，若八周后疗效不佳，可增至最大剂量每日60 mg。其不良反应包括嗜睡、性欲减退、体重增加、头晕和头痛。使用度洛西汀时需谨慎与其他具有血清素能作用的药物（如加巴喷丁类药物和环苯扎林）联用，以免引发危险的血清素综合征[179，180，181，182，183]。 加巴喷丁和普瑞巴林（pregabalin）均为中枢作用的钙通道阻滞剂。加巴喷丁最初是作为抗癫痫药物开发的。加巴喷丁类药物可抑制谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质的释放，这些物质是兴奋性神经递质，参与疼痛传导并影响中枢敏化。加巴喷丁的初始剂量为每晚睡前100 mg，可每周增加100 mg，直至达到每晚睡前300 mg。如需进一步增加剂量，应将每日剂量分为两到三次服用。加巴喷丁可能引起嗜睡、头晕、困倦、视力模糊和头痛[179,180,181,182,183]。加巴喷丁常与阿米替林联合使用，但目前尚无明确证据支持这种组合的益处[181,182]。 普瑞巴林的初始剂量为每晚睡前25 mg，之后可分两到三次服用，每次增加25 mg/天，最大推荐剂量为每日300 mg，但治疗慢性盆腔疼痛（CPP）时通常剂量为每日两次，每次75 mg[40]。普瑞巴林可能导致嗜睡、头晕、乏力、注意力或思维困难以及体重增加[183]。目前尚无充分证据表明普瑞巴林在治疗神经性CPP方面优于加巴喷丁[182]。Horne等人[184]开展了一项多中心、安慰剂对照、双盲随机试验，研究了加巴喷丁对腹腔镜检查未发现明显盆腔病变的CPP女性患者的效果。加巴喷丁在降低骨盆疼痛评分方面并不优于安慰剂，但与严重不良事件的发生率显著更高相关。 环苯扎林（Cyclobenzaprine）是一种中枢性骨骼肌松弛剂，药理作用与三环类抗抑郁药相关。该药获批用于短期缓解急性情况下的肌肉痉挛，但关于长期使用的数据有限。特别是缺乏高质量证据来评估环苯扎林及其他常用肌肉松弛剂在治疗慢性盆腔疼痛（CPP）中的疗效[179]。当盆底功能障碍/高张力与子宫内膜异位症并存时，可考虑睡前服用10 mg环苯扎林，因其镇静作用可能改善与疼痛相关的睡眠障碍[29,37]。由于常报告嗜睡副作用，不建议白天使用。环苯扎林为5-羟色胺能药物，因此与阿米替林或度洛西汀合用时需谨慎，以免引发5-羟色胺综合征。 通常，对于伴有疼痛的抑郁情绪女性，可选择阿米替林和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。当患者主诉焦虑时，加巴喷丁类药物（尤其是普瑞巴林）可能有益。对于合并子宫内膜异位症的肌筋膜疼痛（包括盆底功能障碍）患者，可考虑使用肌肉松弛剂，如环苯扎林[179，180，181，182,183]。 总体而言，神经调节类药物在子宫内膜异位症合并多种疼痛类型患者中的确切疗效尚不明确，相关数据主要来自慢性疼痛人群的一般性研究，其减轻疼痛严重程度的效果可能也较为有限。医生在开具此类药物前，必须充分了解其作用机制、剂量、相互作用、不良反应以及逐步增加或减量用药的流程[185]。特别是缺乏相关经验的妇科医生，不应联合使用这些药物。此外，鉴于目前关于这些药物对子宫内膜异位症患者中枢敏化机制影响的证据非常有限，这类药物应主要用于缓解神经性（外周性）疼痛，尽管其潜在获益与危害之间的平衡尚不明确。另外，联合使用激素类和神经调节类药物可能会降低依从性，因为年轻患者相比年长者可能更难耐受多种药物的联合治疗。 神经调节药物的使用应基于明确的诊断，即确定所涉及的疼痛类型。然而，当难以区分伤害性疼痛与外周和/或中枢敏化时，或需要联合使用不同神经调节剂或显著增加剂量时，缺乏经验的妇科医生应将患者转诊至疼痛专科医生或疼痛门诊。最后，这些药物应作为整体治疗方案的一部分来使用，该方案应包括物理治疗、认知行为疗法、正念训练以及生活方式调整（如采用低FODMAP饮食和规律运动）等非药物干预措施。该综合方法还应针对共存的慢性重叠性疼痛状况进行处理[29,37，177，179]。 7. 基于经验的关键信息 基于上述信息和考虑，关于子宫内膜异位症相关疼痛的医学管理，总结出以下优先事项。 1.并非所有人都适合接受医疗治疗 某些情况会排除激素类药物作为治疗选择，包括患有梗阻性尿路病、伴有部分梗阻症状的肠道子宫内膜异位症、超声图像不明确的卵巢囊肿、直径大于5厘米的子宫内膜异位囊肿，以及在抑制治疗期间新发或增大的囊肿，或年龄超过45岁的女性。后几种情况必须排除恶性病变[186]。拒绝使用激素药物以及希望怀孕的患者也应排除在此治疗方案之外。 2.安全第一 “激素类避孕药主要由身体健康的女性出于非医疗原因使用。但这并不意味着它们不是药品制剂，因此在开具处方时仍需承担相应责任。作为医生，我们有责任确保为每位女性选择最适合、最安全的激素类避孕药。” (Meaidi [187]) 对于人类慢性疾病，长期治疗是标准方案，子宫内膜异位症也不例外。因此，应仔细权衡药物可能带来的长期影响，同时需考虑到孕激素和复方口服避孕药在此用于治疗一种可能致残的疾病，而不仅仅是提供避孕。这一点会影响潜在获益与风险之间的治疗平衡。 除了与静脉和动脉血栓事件的关联[188]外，还应考虑脑膜瘤和癌症的风险。 一些基于人群的研究表明，使用多种孕激素（包括醋酸环丙孕酮、NOMAC、醋酸氯地孕酮、去氧孕烯、美雄酮、醋酸甲羟孕酮和普罗雌烯）时，颅内脑膜瘤的风险增加，这些肿瘤通常位于颅底的前部和中部[189]。该效应似乎具有累积性；即使低剂量长期服用也可能增加风险[190,191,192]。关于左炔诺孕酮的数据则不一致。根据美国食品药品监督管理局不良事件报告系统的分析，这种孕激素也报告了风险增加的情况[193]。 然而，除醋酸环丙孕酮外，其他药物的致害所需人数（NNH）普遍较高。例如，一项利用TriNetX数据（美国68家医疗机构组成的全国性数据库）进行的人群队列研究发现，使用DMPA者的脑膜瘤相对风险为2.43（95% CI，1.77–3.33），而口服MPA使用者的相对风险为1.18（95% CI，1.10–1.27）。DMPA的NNH为1152人，口服MPA的NNH为3020人[194]。一项大规模、覆盖全国的瑞典基于登记数据的研究显示，接受DMPA注射的女性患脑膜瘤的风险增加了五倍。然而，这仅相当于每1万名每年暴露于DMPA的女性中额外增加2例脑膜瘤病例[192]。使用地索高诺孕酮后，每增加一例需手术治疗的颅内脑膜瘤，其所需人数（NNH）估计300名女性。停用地索高诺孕酮一年后，该风险不再显现[191]。根据美国癌症监测、流行病学和最终结果（SEER）项目数据库（网址：www.seer.cancer.gov）提供的脑膜瘤发病率数据，以及欧洲药品管理局所指出的暴露女性累积风险和每10万人中归因于药物的累积风险增加量，估算出20至34岁女性连续五年每日服用2.5毫克NOMAC时，其NNH约为3900人[195]。 此外，由于主要风险因素是年龄，而使用孕激素治疗子宫内膜异位症的患者通常较年轻，因此总体临床风险似乎有限。欧洲监管机构要求将此风险纳入患者说明书，但并未对这些药物实施市场召回[155]。服用孕激素的女性应监测中枢神经系统症状的出现情况，如有疑虑，建议转诊至神经科服务。大多数在使用孕激素期间发生的脑膜瘤，在停药后会自行消退，无需进行复杂的手术治疗[196,197]。 激素类避孕与乳腺癌风险的轻微增加有关。然而，考虑到年轻女性患此恶性肿瘤的发病率较低，其绝对风险增加非常有限。此外，这种轻微的风险增加在停用孕激素或复方口服避孕药（COC）数年后便会消失。相反，长期使用COC可显著降低卵巢癌和子宫内膜癌的风险，对结直肠癌的风险也有一定程度的降低。这种保护作用在停药后仍可持续多年。因此，应向患者说明，总体“肿瘤学平衡”是有利于健康的[198]。 3.症状和病灶的类型 “临床医生需要放弃作为唯一、专断权威的角色，转而接受更有效的教练或合作伙伴身份——换句话说，学会不仅问“出了什么问题？”，还要问“对你来说，什么才是真正重要的？” （Barry 和 Edgman-Levitan [199]） 我们治疗的是人，而非“临床病例”，每位患者都有其特定的需求和优先事项，无论其子宫内膜异位症的类型、程度或分期如何。因此，治疗应首先针对每位患者最困扰的症状展开。诚然，本文主要讨论了激素疗法，这类疗法可能费用较高，并伴有不良反应。我们未涉及辅助疗法，例如肉毒杆菌毒素的应用，后者可能对某些特定临床情况的患者改善疗效[35,36]。 痛经，尤其是伴有浅表病灶或直径≤5厘米的子宫内膜异位囊肿时，可通过连续使用复方口服避孕药（COC）抑制月经来缓解。连续使用COC也可用于预防术后子宫内膜异位囊肿复发，并降低干扰青少年峰值骨量形成的风险[200]。 性交疼痛通常对激素治疗反应较差，因为其常由深部病灶压迫道格拉斯窝结构以及深部插入时致密粘连被牵拉所致。孕激素作为一线治疗药物，可有效发挥足够的抗炎作用，并避免口服避孕药（COCs）中所含雌激素可能引起的轻微病变刺激[111]。若上述治疗无效，可考虑手术治疗，但需向患者明确说明，由于该症状的病因通常具有多因素性，因此获得完全缓解、部分缓解或仅暂时缓解的可能性相对较高。此外，对于非梗阻性、深部浸润性肠道病变的患者，以及对COCs无效、不耐受或禁忌的病例，也应使用孕激素治疗。 对于非经期、无周期性的盆腔疼痛，若一线药物治疗无效，应使用促性腺激素释放激素类似物进行治疗，通过降低雌激素水平和抑制炎症反应，以减轻伤害性疼痛，并可能同时缓解神经病理性疼痛。 4.耐受性 一项近期的系统综述，包括四项随机对照试验和三项观察性研究，未发现使用复方口服避孕药（COC）和孕激素的患者存在心理或性功能障碍风险增加。六项研究显示，激素治疗对性交疼痛具有有益作用。若疼痛缓解，则未报告因心理或性方面的不良事件而导致治疗中断的情况[201]。尽管这些结果令人鼓舞，但抑郁情绪和性欲减退似乎仍会影响相当一部分使用孕激素或COC的子宫内膜异位症患者，且这种影响与整体疼痛效果无关[202]。目前尚无明确的生化机制解释这些关联，因果关系也尚未得到最终证实[203,204,205]。理论上的内分泌特性对不同激素药物的作用提供有限的见解。更合理的做法是更换药物，直至找到对个体患者情绪和性欲影响最小的方案[155]。在开具孕激素单药或COC处方前，应专门询问女性既往或当前是否存在精神症状、诊断及治疗情况。在提供充分的患者信息并告知激素治疗期间若病情恶化需立即停药后，应谨慎地共同做出决策。 然而，意外出血是影响耐受性的最主要不良反应[155]。不规则出血不仅仅是不便，还会导致持续的盆腔症状，并在疼痛发病机制中起复杂作用，常常同时影响情绪和疲劳感。不规则出血是可以且必须加以管理的。最简单的方法是指导患者采用“个体化出血”策略，即当出血持续≥5天时，停用孕激素或复方口服避孕药4至7天[155]。有研究建议，在开始使用孕激素或复方口服避孕药前，给予单次长效促性腺激素释放激素激动剂（GnRH激动剂），可降低意外出血的发生率[206]。如果个体化周期治疗未能控制出血，则可考虑短期使用GnRH激动剂或拮抗剂[155]。若上述措施无效，则应考虑换用二线药物。对于这种情况，建议采用附加疗法而非一次性联合治疗，即使用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，不进行反向添加治疗，持续数月以迅速有效地缓解不规则出血。采取这一措施可避免患者长期痛苦和降低治疗依从性。若未能及时处理，可能导致患者最终拒绝进一步的激素治疗，并要求接受本可避免的手术。 5.费用 促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和拮抗剂对有症状的子宫内膜异位症女性疗效显著，其效果似乎优于一线药物[154]。因此，人们可能会认为直接使用这些药物是否是患者的最佳选择。然而，GnRH类似物价格昂贵，若将它们用于所有子宫内膜异位症患者，考虑到该病的高发病率以及需要长期治疗的特点，将会消耗宝贵的医疗资源。治疗费用不仅影响个人及其家庭，也对公共卫生系统造成负担。大量患者因无法承担费用而放弃治疗[109]。由于至少三分之二的子宫内膜异位症患者通过一线药物即可获得有效治疗并感到满意[155]，因此，若不采用从安全、耐受性良好且价格低廉的一线治疗开始，再在前期治疗无效时才转为GnRH类似物的阶梯式治疗方案，从伦理角度而言是值得质疑的。 6.疗效：我们所说的“治疗失败”是什么意思？ 在宣布药物治疗失败之前，必须满足两个条件：意外出血必须被完全预防或纠正，且未联合补充疗法的GnRH类似物也应使用无效。药物治疗不仅包括孕激素和复方口服避孕药，还应尝试所有可用的药物方案，之后才能安排手术或转诊至疼痛门诊[207，208]。无排卵和闭经是激素治疗的基础。如果这些条件未达到，问题可能并非真正的“治疗失败”，而可能是由于医疗人员对激素药物的正确使用经验不足，导致管理不充分所致。因此，有必要区分真正的激素治疗失败，与未能通过短期使用GnRH类似物（不加补充疗法）实现完全无出血或稳定的低雌激素状态之间的差异。 直到几年前，对激素治疗无反应仍被认为是病灶部位对孕激素存在抵抗[209]。如今，治疗无效主要归因于伤害性疼痛与神经病理性疼痛并存[29,30，31,37,179,180]。这两种潜在病因均可通过使用促性腺激素释放激素类似物加以应对[209,210]，因为雌激素可能促进中枢敏化和疼痛高敏感性[211]，尤其是在子宫内膜异位症引起的盆腔炎症状态下[4,212]。 7.二级预防：越早越好 在症状严重的青少年和年轻女性中，腺肌症和子宫内膜异位症的患病率非常高[55,213,214]。若不及时治疗，这些疾病往往呈进行性发展[81,82,215]。此外，诊断延迟以及抑制性治疗启动过晚，可能促进中枢敏化的发展。根据加拿大妇产科医师学会发布的慢性盆腔疼痛（CPP）指南[40]，“青少年可能对神经发育异常特别敏感，因此青春期可能是干预的关键窗口期，以预防成年后长期疼痛相关疾病的形成”。因此，对于严重的痛经和月经过多，应尽早评估，尤其需关注是否存在早发性腺肌症和子宫内膜异位症。及时采取激素治疗和生活方式干预，可改善生活质量，并降低发生神经病理性疼痛的风险。此外，有效控制腺肌症和子宫内膜异位症，有助于防止疾病进展至需要手术的严重阶段，并保护生育能力，直至患者有生育需求时为止。本质上，激素治疗的主要目标之一是将治疗重点从处理常伴有神经性疼痛和伤害性疼痛的复杂病例（即三级预防），转向治疗尚未发展为复杂状态、仅引起伤害性疼痛的早期阶段（即二级预防）。 8. 结论  我们制定了一套全面的药理学策略，用于管理与子宫内膜异位症相关的多种常见疼痛症状。表1列出了日常临床实践中最常推荐的激素类药物，并总结了各类药物的优缺点，同时结合现有证据和临床经验提供了一些实用建议。 表1.适用于有症状的腺肌症/子宫内膜异位症患者，且无绝对手术指征或目前无生育需求者的激素治疗主要药物*。药物类别主要症状与适应症病变类型优点缺点技巧与窍门评论含有与体内雌激素相同的成分（即雌二醇或雌三醇）的超低剂量雌激素-孕激素复合制剂痛经是最为严重的症状。预防术后子宫内膜异位症的复发。对于青少年而言，相比单独使用孕激素疗法，这种治疗方法更为合适，因为它不会过度影响骨骼密度的达到。浅表性腹膜子宫内膜异位症（低风险病变）与卵巢子宫内膜瘤（中风险病变）。这些药物很受欢迎，普遍受到认可且耐受性良好。会出现突破性出血现象，但易于处理。价格低廉。能够显著降低术后子宫内膜瘤及疼痛症状复发的风险。同时还能长期降低患卵巢癌、子宫内膜癌和结肠癌的风险。存在一些较为常见的副作用，不过其程度通常较轻，包括体重增加、腹胀、情绪低落以及性欲下降。雌激素类药物会增加静脉血栓形成的风险，尤其是使用EE时风险更高，而且风险还会随剂量增加而上升。乳腺癌的风险也会有所上升，但这种上升是暂时的。建议采用持续性的灵活用药方案：当出现突破性出血或持续出血时间超过5天时，暂停使用激素类药物4到7天；之后再继续使用连续性口服避孕药，直到下一次出血发生为止。首先可选用含有DNG或NOMAC的口服药物，这类药物通常能够有效控制出血情况。如果出现体重增加、液体潴留以及心理方面的不良反应，则应改用含有DRSP的药物。应避免使用含有EE的药物。口服孕激素严重的性交痛是最令人痛苦的症状。对雌激素-孕激素复合制剂存在禁忌症或不耐受。深度浸润型子宫内膜异位症（高危病变）。安全性良好，且耐受性不错。DNG、DRSP和NETA适用于那些不适合使用口服避孕药的患者，包括那些经常出现头痛以及伴有先兆的偏头痛患者。此外，这些药物的性价比也很高。孕激素会加重抑郁症状，降低性欲；除了NETA和其他雄激素类化合物外，还会降低骨密度。使用皮下植入剂时，更容易出现频繁的突破性出血，且这种状况更难控制。由于会显著增加脑膜瘤的发病风险，应避免长期使用CPA。DMPA则会导致静脉血栓栓塞症的风险上升以及骨密度下降。NETA的每日服用剂量为2.5毫克，这一剂量有助于降低雄激素相关不良反应以及VTE的风险。需向患者说明如何应对出血情况（即采用适当的用药周期）。如果使用DNG后出现体重增加、抑郁或性欲减退的情况，应改用DRSP；而如果使用DRSP后出现过度出血的情况，则应改回使用DNG。口服孕激素可以与透皮雌激素凝胶或贴片联合使用，从而减轻低雌激素症状以及骨骼脱矿现象。每日摄入1000–1200国际单位的胆钙化醇（维生素D3），再搭配约1000毫克的钙，有助于减少骨量流失。释放LNG的宫内节育器痛经与月经过多是最为致残的症状。子宫腺肌病（所有类型）。安全性高，耐受性良好。适用于那些不适合使用口服避孕药的患者。在LNG宫内节育器有效的整个使用期内，其成本较低。具有出色的避孕效果，且无需每天服用药片。植入过程可能会带来疼痛感，尤其是使用52毫克的较大规格装置时。由于无法抑制排卵，因此对卵巢子宫内膜瘤的发生或复发几乎没有预防作用。此外，LNG会被吸收，从而引发雄激素相关的不良反应以及抑郁症状的加重。在尚未开始性行为之前，这种治疗方法是不可行的。52毫克LNG宫内节育器的使用适用于成年女性或已生育过的女性，以及那些患有中度至重度子宫腺肌症的患者。对于患有轻度子宫腺肌症的、有性生活的青少年来说，19.5毫克LNG宫内节育器可能是更合适的选择，这样既能降低出现不良反应的风险，又能便于放置。对于那些不希望术后怀孕且不愿使用口服一线药物的患者，可在完成子宫内膜异位症的腹腔镜手术后考虑植入LNG宫内节育器。GnRH激动剂对一线药物无反应、不耐受或存在使用禁忌。非周期性慢性盆腔痛是最为严重的症状。存在多种慢性疼痛疾病同时发作的情况。临床上很怀疑存在明显的病理性疼痛因素。所有表型都适用，尤其对于那些单用孕激素治疗无法控制的深层浸润性病变所引起的症状而言非常有效。对于患有严重子宫腺肌症的患者来说，通常也能实现闭经效果。当一线药物无效时，GnRH激动剂具有很高的疗效，能够有效控制疼痛症状。在不使用ABT的情况下，短期使用GnRH激动剂可作为辅助手段，用于区分由雌激素引起的疼痛与非雌激素引起的疼痛，同时判断子宫内膜异位症是否是疼痛的根源。雌激素缺乏症状。在未使用ABT的情况下长期使用该药物会导致骨矿物质含量逐渐下降。高昂的药物费用可能带来经济负担。当一线药物无效、患者无法耐受，或导致难以控制的反复出血时，应立即使用GnRH类似物。将曲普瑞林的注射频率从每4周改为每6周，剂量从11.25毫克改为每16周注射一次，这样既能够显著降低成本，又不会影响治疗效果。为避免病情恶化，应在黄体中期或服用10天口服孕激素期间进行首次注射。ABT的用药时间、类型、剂量以及给药途径都可以根据需要进行调整。长效GnRH制剂可以与透皮雌激素凝胶或贴片一起使用，同时再口服或阴道给予每日200毫克的孕激素；或者与每周释放50微克雌激素和7微克LNG的透皮贴片一起使用；亦或是与每日2.5毫克的替波龙口服剂一起使用。一旦出现突破性出血，应暂时停止使用ABT。GnRH拮抗剂对一线药物无反应、不耐受或存在使用禁忌。非周期性慢性盆腔疼痛是最为严重的症状。存在多种慢性疼痛疾病同时发作的情况。临床上很怀疑存在显著的痛觉异常因素。与GnRH激动剂类似，GnRH拮抗剂也可暂时作为辅助治疗手段使用，以此判断子宫内膜异位症是否是疼痛的根源。所有表型都适用，尤其对于那些单用孕激素治疗无法控制的深层浸润性病变所引起的症状而言非常有效。对于患有严重子宫腺肌症的患者来说，通常也能实现闭经效果。高剂量的GnRH拮抗剂与GnRH激动剂一样具有很强的疗效，当一线药物无效时，它们能够有效控制疼痛症状。有些患者更倾向于选择口服给药方式。如果出现不良反应，可以立即停止用药。此外，GnRH拮抗剂还可以与ABT结合在一起，制成一种复合药片。然而，这可能无法及时表明何时需要对ABT进行定制，或者何时因意外且持续的出血情况而必须暂时停止使用它。低剂量GnRH拮抗剂仅能部分抑制雌二醇的合成，因此可以避免出现ABT现象。不过，这类药物会导致出血更为频繁且不规律，镇痛效果也不理想。低剂量GnRH拮抗剂并不能始终有效抑制排卵。在使用低剂量方案时，需要通过多次妊娠检测来及时区分是真正怀孕了还是出现了药物引起的闭经现象。将全剂量药物与ABT合置于同一片药片中确实比较方便，但这样就不便根据个体情况调整治疗方案了。而如果采用单独使用ABT的方式（即不将其与其它药物同放于一片药片中），那么在出现突破性出血时就可以暂时停止使用ABT。GnRH拮抗剂的价格与GnRH激动剂相当。这会限制人们获得这种治疗的机会，降低患者的治疗依从性，而在那些没有公共医疗保障体系的国家，还会导致治疗上的不平等现象。 * 根据[155]中表2的内容修改，并综合参考了ESHRE指南[38]、更新后的NICE指南[39]以及SOGC指南[40]关于子宫内膜异位症和慢性盆腔疼痛（CPP）管理的建议。ABT，加用疗法；COC，复方口服避孕药；CPA，醋酸环丙孕酮；DMPA，醋酸甲羟孕酮长效注射剂；DNG，地诺孕素；DRSP，屈螺酮；EE，炔雌醇；GnRH，促性腺激素释放激素；LNG-IUD，左炔诺孕酮宫内节育系统；NETA，醋酸诺孕烯；NOMAC，醋酸诺美孕酮；VTE，静脉血栓栓塞。 此外，图1展示了一种分步治疗算法流程图的建议方案。该临床算法仅适用于无口服避孕药（COC）和孕激素绝对禁忌症的女性患者。该流程图基于每位患者对缓解最困扰症状的优先需求而制定。同时，流程图还结合了“患者总体改善印象”（PGIC），这是一种由患者报告的结果测量工具（PROM），用于评估个体对整体病情改善情况及治疗满意度的主观判断[216]，并得到临床试验中疼痛评估方法、测量与评估倡议（IMMPACT）的推荐[217]。使用PGIC时，患者需在七点量表上对自己自治疗开始以来的整体状况进行评分（1 = 明显改善；2 = 显著改善；3 = 轻微改善；4 = 无变化；5 = 轻微恶化；6 = 显著恶化；7 = 明显恶化）。我们将评分1和2视为“有效应答”，评分3至7视为“无应答”。当治疗持续至少三个月仍无效时，即采用“无应答”的定义。我们也将评分3视为“无应答”，因为在我们的观点中，“轻微改善”可能不足以成为症状严重的患者满意的治疗结果[218,219]。 在针对主要表现为非周期性慢性腹盆腔疼痛和痛觉过敏患者的算法子部分中，我们根据本中心使用中枢敏感化量表（CSI）的经验设定了任意的截断分数[218，219]。CSI是一种用于识别合并中枢神经系统敏感化的疼痛的问卷[220]，该量表已在子宫内膜异位症患者中得到验证[221,222,223]。CSI包含两个部分：A部分包含25个问题，得分范围为0至100分，60至100分表示存在极度中枢敏感化[224]；B部分用于评估与中枢敏感功能障碍相关的共病性慢性疼痛综合征（COCPs）。更多详细信息可参见Cetera等人发表的综述[219，225]。 对于CSI评分大于60分的患者，或孕激素治疗无效者，可采用为期三个月、不联合补充疗法的促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或拮抗剂治疗，以明确激素非依赖性、且可能主要为神经病理性疼痛的成分[155，218，219，226]。这种药理学试验易于实施，有助于识别最适合接受多学科、多模式干预措施的患者，例如抗炎饮食、有氧运动、盆底康复、肉毒杆菌毒素注射、针灸以及认知行为疗法[155，219]。对于症状严重、存在非周期性慢性腹盆腔不适但对无补充疗法的GnRH类似物治疗无效的患者，需进一步考虑子宫内膜异位症是否为疼痛的唯一或主要诱因，尤其当经阴道超声或MRI未能发现深部浸润型或卵巢病灶时[226]。 图1 基于自我报告结局指标的WMTY（What Matters To You）[199]治疗算法流程图，用于症状导向、以患者为中心的有症状子宫内膜异位症管理。该方案适用于倾向于药物性月经抑制而非手术、能够耐受长期激素治疗且无相关禁忌证的个体。ABT：加回疗法；COCs：复方口服避孕药；COPCs：慢性重叠性疼痛综合征；CS：中枢敏化；CSI：0至100分中枢敏化量表[220]；GnRHa：促性腺激素释放激素激动剂；GnRHant：促性腺激素释放激素拮抗剂；LPS：腹腔镜检查；MRI：磁共振成像；PGIC：7点患者整体改善印象量表[216,217]；TVUS：经阴道超声。* 数据来源[224]。使用BioRender制作。Bandini， V. (2026) https://BioRender.com/zs4cz4g。 图1所示的算法并不全面，它基于经验而非证据，需要前瞻性验证。该算法仅是一种以症状为导向的总体方案，而非以病灶为导向的方法。这一实用性的方案主要基于传统的医学体征学，适用于治疗子宫内膜异位症经验一般的医疗人员，无需复杂的影像技术或侵入性诊断。 应根据每位腺肌症和子宫内膜异位症患者的个体情况，量身定制最安全、最有效且耐受性最佳的药物治疗方案。由于药物以获批的标准剂量包装出售，妇科医生可能认为无需特殊培训即可使用激素治疗子宫内膜异位症相关的盆腔疼痛。然而，我们建议对一线药物无效或不耐受的患者，应转诊至具备此类疾病药物治疗专门经验的医疗机构接受治疗。 最后，应开展前瞻性队列研究，以验证长期抑制子宫内膜异位症是否不仅具有局部盆腔抗炎作用，还具有全身性抗炎效应，并可降低相关心血管疾病、自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的风险[227,228,229]。 参考文献（略）。 多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；王若光（若光医学）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）。 子宫内膜异位症和腺肌症、子宫肌瘤专辑—目录 （1）子宫内膜异位症和腺肌症等生殖病理，孕前孕后及全孕期风险 （2）子宫内膜异位症、疼痛及相关心理障碍：揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用作为共同线索 （3）子宫内膜异位症和腺肌症是生殖免疫和免疫炎症衰老的核心，影响几乎所有女性 （4）免疫因素真是妊娠失败主要原因吗？ （5）大月份（12周以上）流产、胎停，以及早产，科学还有多远？ （6）内质网应激与氧化应激之间的相互作用：聚焦于蛋白质二硫键异构酶和内质网氧化酶 1 （7、1）水飞蓟素作为一种天然抗氧化剂：当前证据及展望综述 （7、2）对某些具有抗炎和抗增殖作用的药用植物在子宫内膜异位症中的机制研究 （7、3）一项评估水飞蓟素对子宫内膜异位囊肿相关症状疗效的随机试验 （8）男性生殖功能下降，男性衰老 （9）孕期抗凝及其判断，抗板及其误区，内异症纤溶、慢性炎症病理 （10）国际，国内对复发性流产认知和诊疗中的局限性 （11）孕龄，胎龄，胚胎发育有序性，及孕酮和雌激素在孕期使用的科学要求 （12）巧克力囊肿（子宫内膜异位囊肿）超声检查：评估、复发，表现与诊断准确性（链接） （13）子宫肌瘤超声检查评估：基准专业要求的图文报告（链接） （14）子宫腺肌病：是一种疾病，或子宫衰老过程导致的症状，还是两者兼而有之？（链接） （15）子宫腺肌症影像诊断：肌层与子宫肿块，子宫形态超声评估（MUSA）（链接） （16）经阴道超声作为深部子宫内膜异位症的一线检查方法：图解说明文（链接） （17）深部子宫内膜异位症的经阴道超声检查：图解说明及（IDEA）小组共识意见宫旁组织的超声评估（链接） （18）超声在子宫内膜异位囊肿与出血性卵巢囊肿鉴别诊断中的作用：纹理分析的角色（链接） （19）子宫内膜异位症的磁共振（MRI）成像与#Enzian 分类的相关性：适用性及结构化报告（链接） （20）经阴道超声在子宫内膜异位症术前分期和分类中的应用专家意见（链接） （21）浅表子宫内膜异位症的超声诊断标准建议（链接） （22）超声放射学会关于子宫内膜异位症常规盆腔超声检查的共识（上）（链接） （22）超声放射学会关于子宫内膜异位症常规盆腔超声检查的共识（下）（链接） （23）交界区增厚：子宫内膜肌层单位紊乱（链接） （24）卵巢子宫内膜异位囊肿对不孕症影响的叙述性综述 （25）青少年严重痛经需要进行无创超声检查以早期发现子宫内膜异位症/子宫腺肌症 （26）修订版MUSA 共识所定义的子宫腺肌病超声特征的可重复性如何？ （27）子宫腺肌病的分类及其影像学和组织病理学表型与临床结局相关性及子宫腺肌病的诊断分类（MRI和超声）图文（链接） （28）继发性痛经的多模态影像学表现 （29）子宫腺肌病超声分类与评分系统建立及磁共振成像经典图解综述 （30）子宫腺肌病：诊断、治疗及生育力方面的最新进展 （31）从诊断到生育：优化子宫腺肌病治疗以促进生殖健康 （32）子宫结合带与子宫腺肌病：磁共振成像、经阴道超声与组织学的比较（链接） （33）子宫腺肌病子宫与正常子宫收缩力的定量超声测量：一项多中心前瞻性研究 （34）子宫腺肌病：诊断与分类的最新进展，及基于MRI的影像组学作为子宫腺肌病有前景无创诊断技术（链接） （35）子宫腺肌病患者术前磁共振成像对深部浸润型子宫内膜异位症的评估 （36）子宫肌层与宫颈比值：在地区医疗环境中，一项简单的超声测量能否提高子宫腺肌病的诊断水平？（链接） （37）异常子宫出血：介入放射学管理中鉴别诊断及不常见病例的图示综述 （38）青春期月经失调：诊断与治疗的挑战 （39）子宫内膜异位症的多种面孔（表现形式） （40）异常子宫出血：为人熟知的一面与不为人知的一面 （41）子宫腺肌病和子宫内膜异位症是同一疾病过程的不同表现吗？ （42）子宫内膜异位症中抑制细胞迁移和侵袭的分子机制：药理学研究进展（综述） （43）子宫内膜异位症理论成因的新视角：综述性评论 （44）过氧化物酶体增殖物激活受体在子宫内膜异位症中的作用 （45）子宫腺肌病/子宫内膜异位症的体外受精患者呼吁临床关注 （46）铁死亡在女性不孕症中的研究进展 （47）揭开卵泡液的复杂面纱：对其成分、功能及临床意义的洞悉 （48）NF-κB作为薄型子宫内膜的炎症生物标志物：在反复种植失败中对活产的预测价值 （49）子宫内膜干细胞：协调子宫内膜动态再生及其在多种子宫内膜疾病中的意义 （50）子宫内膜容受性与妊娠结局 （51）抗氧化剂用于女性不孕症 （52）抗氧化疗法在不孕不育夫妇中的应用：当前状况的全面综述及未来前景的思考 （53）卵巢早衰：氧化应激的作用及抗氧化剂的应用综述 （54）特异性促消退介质：胎盘功能及妊娠并发症的关键调节因子 （55）抗氧化剂和天然产物在炎症中的作用 （56）PI3K/AKT信号通路与子宫内膜异位症患者的细胞焦亡和炎症相关 （57）子宫腺肌病的当前药物治疗：从实验室到临床 （58）子宫腺肌病的突变谱及染色体异常 （59）不孕女性自然受孕或使用体外受精时子宫内膜异位症进展的风险 （61）地诺孕素治疗子宫腺肌病期间异常子宫出血的风险因素及应对措施：综述 （62）子宫腺肌病异位及在位子宫内膜的激素受体谱：一项系统综述 （63）青少年及年轻女性中痛经和月经过多患者的子宫腺肌病诊断 （64）子宫腺肌病对妊娠的影响 （65）子宫腺肌病相关不孕症的分子机制的当前认识及辅助生殖技术治疗策略 （66）MicroRNAs、子宫内膜容受性及分子通路 （67）环境内分泌干扰物暴露与子宫内膜异位症和子宫腺肌病发病的潜在关系 （68）子宫腺肌病与不孕症：文献综述 （69）子宫腺肌病与不孕症之间的关联：顶浆膜异位症中轴丝改变的作用 （70）子宫内膜异位症与排卵性月经：超越Sampson原理 （71）子宫内膜异位囊肿中的免疫失调：对炎症的影响 （72）子宫内膜异位囊肿所致卵巢损伤的机制：误区与事实 （73）针对子宫内膜异位症中免疫相关因素的潜在治疗前景（综述） （74）绝经作为脂肪水肿的关键转折点：雌激素受体失衡、细胞内雌激素及脂肪组织功能障碍模型 （75）子宫腺肌病诊断不确定性与症状严重程度的超声特征（链接） （76）不孕女性的交界区(juncional zone，JZ) ：一项三维超声研究（链接） （77）子宫腺肌症和子宫内膜异位症发病机制与病理生理学的归一， Archimetrosis：一种疾病的演变及其现存的表现（链接） （78）子宫因素在复发性流产中的重要性：一项通过三维经阴道超声筛查女性的回顾性队列研究 （79）子宫因素在复发性流产中的影响 （80）子宫内膜蜕膜反应停滞决定了流产的复发风险 （81）子宫腺肌病：诊断、治疗及生育能力相关研究进展 （82）子宫腺肌病患者子宫蠕动情况：迈向功能评估的一步（链接） （83）子宫腺肌病的内、外在表型：超声特征及其与临床结局的关系 （84）盆腔子宫内膜异位症的磁共振成像（MRI）：对 MR#Enzian分类的评估及子宫腺肌病亚型的重要性（链接） （85）急性盆腔疼痛：磁共振成像的图解综述 （86）急性产科疾病的影像学表现：图解式综述 （87）妇科急腹症的成因：常见与不常见的影像学表现 （88）愤怒腹膜的多种表现 （89）子宫腺肌病：藏于迷宫之内；腺肌病与宫颈弹性成像特征，及其子宫僵硬：哪个是因？哪个是果？ （90）子宫异常出血及治疗选择，月经大量出血，缺铁与缺铁性贫血亟待解决的问题 （91）育龄妇女和女孩缺铁和缺铁性贫血证据差距及月经，孕期及产后 （92）排卵障碍FIGO新分类综述，PRO 和 CON （93）АРХІМЕТРА：获得的子宫内膜和子宫肌层病理学的可视化方面 （94）超声在子宫内膜异位症精准影像学发展中的作用 （95）典型及非典型子宫腺肌病的影像学表现谱系（链接） （96）子宫腺肌病概览：经阴道超声与磁共振成像表现的综合评述（链接） （97）适应在衰老中的意义-从细胞衰老、表观遗传学时钟和干细胞改变中的见解 （98）子宫腺肌病与异常子宫出血：证据综述 （99）交界带子宫内膜的形态特征及功能：文献综述（链接） （100）美国母胎医学会胎盘植入谱系疾病超声标志物工作组特别报告：关于胎盘植入谱系疾病高危妊娠超声检查标志物定义及检查方法的共识 （101）非妊娠期女性子宫憩室的超声检查：一种改良的Delphi法程序 （102）早期妊娠剖宫产瘢痕妊娠的定义及超声报告系统：改良delphi法 （103）剖宫产瘢痕（缺损，凹陷，壁龛或憩室，峡部膨出）等形成、变化与后果（出血，不孕，妊娠风险）等进展 （104）胎盘植入谱系影像诊断与后果诊断等进展 （105）先天性子宫畸形的生殖影响及管理（2024 年第二版）BJOG - 2025  （106）对子宫内膜异位症和子宫腺肌病发病机制的组织损伤与修复（TIAR）理论的评估 （107）过渡性病变，进一步理解子宫腺肌病发病机制的又一关键步骤 （108）血小板在子宫腺肌病发病机制及病理生理学中的作用 （109）异位子宫内膜中雌激素信号逐渐减弱与纤维化程度增加相一致 （110）异位子宫内膜中纤维化程度增加与前列腺素 E2 信号传导逐渐减弱相一致 （111）子宫腺肌病病灶中纤维化程度如何导致月经过多？ （112）针对早发性子宫内膜异位症和子宫腺肌病的靶向、新进化导向的二级预防提案。第一部分：致病方面 （113）针对早发性子宫内膜异位症和子宫腺肌病的定向、新进化导向的二级预防提案。第二部分：医疗干预措施 （114）新生儿子宫出血与早发性子宫内膜异位症有关吗？ （115）峡部憩室 - 影像学诊断的准确性和与组织学的临床相关性：一项前瞻性队列研究 （116）峡部憇室妊娠的组织病理学模式 （117）峡部憩室与不孕症 （118）子宫内膜异位症和腺肌症为何多为血泪史，问题解答 （119）子宫内膜异位症相关不孕症的精准治疗与预防分子策略 （120）子宫内膜异位症和子宫腺肌病：共同的病理生理学 （121）从逆流经血到子宫内膜决定论以及子宫内膜异位症“根治”的新世界：是宿命还是虚幻的乌托邦？ （122）破解子宫腺肌病之谜：其发病机制与病理生理学的最新进展 （123）子宫内膜异位症中的癌症驱动突变：纤维化这一主要主题的变奏曲 （124）分子分析表明子宫内膜异位症病灶在解剖学定义的亚型间存在寡克隆性和转移性 （125）患有卵巢子宫内膜异位囊肿和子宫腺肌病的女性肛门生殖器距离较短，但子宫肌瘤患者并非如此 （126）月经期糖酵解减少与月经失血量增加有关 （127）子宫腺肌病与子宫畸形：两者之间存在关联吗？宫腔镜下子宫成形术后的生殖结局分析 （128）子宫腺肌病的发病机制：内陷还是化生？ （129）树突状细胞在复发性流产中的作用 （130）促炎和抗炎细胞因子在复发性流产中的免疫调节更新作用 （131）探究复发性流产和反复着床失败的免疫学方面及治疗措施 （132）反复妊娠丢失的同种免疫病因：细胞机制及治疗手段概述 （133）早期人类妊娠中滋养层细胞的局部免疫识别：争议与问题 （134）妊娠免疫生物学：从基础科学到转化医学 （135）2025 年美国生殖免疫学会（ASRI）复发性流产治疗指南：ASRI临床生殖免疫学研究会实践建议 （136）美国生殖免疫学会（ASRI）关于复发性流产的指南：基于循证实践与过度医疗化之间的平衡 （137）2023+RCOG指南：复发性流产（No.17） （138）ESHRE指南：复发性妊娠丢失：2022年更新 （139）胎盘滋养层合胞体化通过 mTOR 信号传导增强巨胞饮作用以适应氨基酸供应减少 （140）（140）对2022年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）新子宫内膜异位症指南的评论 （141）ESHRE循证指南：不明原因不孕 （142）孕龄小胎儿和生长受限胎儿的研究与护理（Green-top指南第31号） （143）ESHG–ESHRE关于医学辅助生殖中扩展携带筛查现行做法的调查 （143）人脐带血小板富血浆治疗子宫内膜病变：方法学、成分及临床前模型 （144）世界卫生组织关于不孕症预防、诊断和治疗指南的建议† （145）腹腔镜确诊子宫内膜异位症与长新冠的关联：一项前瞻性队列研究 （146）不孕不育（若光问答） （147）胎停和复发流产系列（若光问答） （148）减数分裂基因的常见变异塑造了人类的重组和非整倍体 （149）染色体相互易位个体的生殖结局 （150）人类非同源罗伯逊易位染色体分离：来自胚胎植入前遗传学检测的见解 （151）基于植入前遗传学检测的单管长片段读取全基因组测序鉴定隐匿性断点 （152）应用第三代基因测序技术对平衡易位携带者进行基因测序及结果分析 （153）采用全面基因组拷贝数分析的胚胎植入前遗传学检测对平衡易位携带者有益 （154）染色体倒位携带者中不平衡配子发生的减数分裂决定因素 （155）胎停和复发流产系列（若光问答） （156）子宫内膜异位症和腺肌症是输卵管不通，宫外孕的主因 （157）子宫内膜异位症和腺肌症最怕什么？及早诊断的意义重大 （158）子宫内膜异位症和腺肌症相关出血、不孕，胎停，妊娠病理等机制与应对 （159）子宫内膜异位症和腺肌症，内膜息肉，复发或移植失败后迅速进展或复发？ （160）子宫内膜异位症和腺肌症等生殖病理，孕前孕后及全孕期风险 （161）若光观点：子宫内膜异位症和腺肌症的进展性，广泛性，炎症免疫衰老性及科学应对 （162）免疫炎症与衰老机制——复发性流产相关免疫因素：若光医学观点 （163）子宫内膜异位症的分类、分期及报告系统：迈向全球公认子宫内膜异位症分类体系的综述 （164）慢性炎症与抗炎、抗氧化 （165）此次流产物绒毛CNV异常，下次怀孕还可能出现胚胎染色体异常吗？复发性流产如何及时止损？ （166）基因组差异——不同路径、层级而非进化 （167）慢性炎症与免疫衰老：生殖免疫的核心？——保持科学的方向 （168-1）性早熟，初潮早，异常出血或量多，男女生殖病理，环境内分泌干扰物多系统危害超乎想象：生殖性发育之殇 （168-2）性早熟，初潮早-发育之殇，异常出血或量多，男女生殖病理，肿瘤风险，环境内分泌干扰物多系统危害超乎想象--文献摘汇 （168-3）双酚类和全氟烷类等EDCs对孕妇的毒性：人类相关文献的首次综述及产前产后影响，儿童，男性影响 （169）孕期抗凝、抗板及其误区，内异症纤溶、慢性炎症病理 （170）雌激素介导的炎症免疫反应，孕激素抵抗，蜕膜化缺陷 （171）再谈生化妊娠，反复种植失败，胎停和流产相关病因与应对 （172）鞍状，纵隔，双角，残角等子宫畸形的生殖病理与后果 （173）女性畏寒怕冷或腰膝冷痛，或四肢不温，或手足心发热等，中西医病因病理如何？ （174）大月份（12周以上）流产、胎停，以及早产，科学还有多远？ （175）再谈慢性子宫内膜炎 （176）胎停，流产，复发流产的胚胎因素占多少比例？ （177）子宫内膜息肉和内膜增生过长：子宫内膜异位症和子宫腺肌病的在位内膜表型 （178）胎停，流产，复发性流产如何走向科学 （179）压力应激，焦虑会带来什么？ （180）妊娠异常出血如何应对 （181）孕酮的药理效应及其抗炎作用 （182）为什么子宫内膜异位症和腺肌症获卵率，优卵率，优胚率低？不孕且胎停率高？ （183）衰老，女性衰老，男性衰老，生殖衰老与代谢衰老，慢性炎症 （184）人类卵子非整倍体的起源及形成机制 （185）哺乳动物卵母细胞中的非整倍体及母体衰老的影响 （186）ChromInst：一项多中心评估非整倍体和结构重排检测稳健性的研究 （187）ELL3调控纺锤体组装，以防止母系遗传的非整倍体和不育症ELL3调控纺锤体组装，以防止母系遗传的非整倍体和不孕不育 （188）母体 ELL3 功能缺失会导致卵母细胞非整倍体和早期流产 （189）减数分裂不分离产生非整倍体 （190）癌症和先天性综合征中非整倍体的特征 （191）通过许可：论 p53 在非整倍体中的看门人作用 （192）单细胞测序显示大多数人类胚胎存在镶嵌型非整倍体 （193）人类胚胎在早期发育过程中存在复杂的嵌合现象，非整倍体细胞广泛存在 （194）非整倍体：致癌物和生殖毒物的常见且早期的基于证据的生物标志物 （195）非整倍体的蛋白质稳态负担 （196）非整倍体作为癌症的脆弱性 （197）父母年龄对胚胎植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）中染色体异常的影响：母亲年龄的影响呈指数级增长，而父亲年龄的影响则完全为零 （198）基于 Haplotyping的植入前基因检测揭示了非整倍体形成的亲本特异性机制 （199）反复流产患者胚胎植入前遗传学检测非整倍体率及体外受精结局与不孕症患者相似 （200）与高龄产妇相关的卵母细胞非整倍体机制 （201）高龄产妇卵母细胞的非整倍体：对致因减数分裂错误的分析及其对胚胎发育的影响 （202）社论：高龄产妇卵母细胞非整倍体和不孕的原因及新的治疗方法 （203）母亲年龄对卵子非整倍体的影响：生殖后果、分子机制及未来方向S （204）母体外周血端粒缩短与胎儿非整倍体的相关性 （205）母体减数分裂交换异常的染色体景观会导致人类胚胎非整倍体 （206）母体高胆固醇血症会增加反复着床失败夫妇中胚胎非整倍体的发生率 （207）预防非整倍体相关细胞衰老和衰老：问题多于答案？ （208）母源性减数分裂非整倍体对体外早期胚胎发育的影响 （209）性染色体非整倍体引起环状RNA谱的变化环状转录组范围的研究 （210）染色体不稳定性和炎症的减轻是适应非整倍体的常见方面 （211）性染色体非整倍体在产前人群中的发生率意大利北部27年的纵向研究 （212）性染色体非整倍体患者及其家庭的研究重点 （213）减数分裂非整倍体的严重程度与小鼠卵母细胞成熟的形态动力学变量改变有关 （214）人类胚胎在早期发育过程中存在复杂的嵌合现象，非整倍体细胞广泛存在 （215）减数分裂和有丝分裂非整倍体导致体外受精的人类植入前胚胎发育停滞 （216）在单个滋养外胚层活检样本中对基因分型和拷贝数数据进行校准以预测非整倍体：揭示不完全一致性 （217）母系遗传的驱动蛋白运动结构域变异会过早增加卵子非整倍体 （218）探究β-大马酮诱导非整倍体过程中氧化应激和线粒体功能障碍的作用 （219）关于有丝分裂衍生的人类胚胎非整倍体的起源 （220）食品接触材料的风险评估（非整倍体） （221）囊胚腔液 DNA 水平、凋亡基因表达与植入前非整倍体之间的相关性 （222）特定染色体的非整倍体对缺乏纺锤体检查点蛋白 Bub3 的细胞有益 （223）孕激素预处理卵巢刺激在胚胎植入前非整倍体遗传学检测中的应用：一项回顾性研究及荟萃分析 （224）目前用于胚胎植入前遗传学检测的定量方法常常将减数分裂非整倍体误判为嵌合体 （225）载脂蛋白 A1：整倍体和非整倍体人类胚胎分泌组中的潜在生物标志物 （226）生殖衰老、胚胎植入前非整倍体遗传学检测以及囊胚直径：大小真的重要吗？ （227）卵泡代谢功能障碍、卵母细胞非整倍体与卵巢衰老：综述 （228）一种多功能的黏连操控系统揭示了着丝粒蛋白 A 功能障碍会加速女性生殖年龄相关的卵子非整倍体 （229）肿瘤在抗癌药物作用下通过非整倍体实现进化性拯救 （230）减数分裂基因的常见变异塑造了人类的重组表型和非整倍体风险 （231）基于单倍型的胚胎植入前遗传学检测揭示了非整倍体形成的亲源特异性机制 （232）整倍体胚胎移植后染色体非整倍体的产前游离 DNA 筛查显示与植入前非整倍体结果的基因检测高度一致，阳性预测值低 （233）通过全外显子组测序鉴定与人类胚胎减数分裂非整倍体相关的新候选基因 （234）颗粒细胞甲羟戊酸途径异常导致卵母细胞减数分裂缺陷和非整倍体 （235）子宫内膜异位症与营养：治疗视角 （236）子宫自然杀伤细胞在反复着床失败及反复流产女性子宫腺体周围聚集：一项免疫组化研究 （237）植物化学物质抗氧化活性从自噬和细胞凋亡的视角调节以治疗癌症 （238）mTORC1 信号支持细胞代谢以决定早期妊娠蜕膜自然杀伤细胞功能 （239）天然抗氧化化合物对女性不孕症的改善作用：综述 （240）天然抗氧化剂减轻重金属诱导的生殖毒性：潜在机制与生物标志物 （241）子宫内膜异位症和腺肌症：遗传-表观遗传-环境交互作用（王若光课件20250523） (242）促甲状腺激素受体抗体（TRAb）——子宫内膜异位症的一种潜在新生物标志物 （243）甲状腺自身免疫性疾病及其对女性生育能力和妊娠结局的负面影响 （244）子宫内膜异位症与系统性红斑狼疮共病的遗传学方面 （245）子宫内膜异位症患者患类风湿性关节炎风险增加：遗传学方面 （246）子宫内膜异位症与银屑病及银屑病关节炎共病：遗传学见解（综述） （247）子宫内膜异位症与甲状腺自身免疫性疾病之间存在关联吗？ （248）子宫内膜异位症与免疫性疾病之间的表型和遗传关联 （249）子宫内膜异位症与甲状腺自身免疫在不孕女性中的共存：对体外受精及生殖结局的影响 （250）影响复发性着床失败女性子宫内膜容受性的因素 （251）子宫腺肌病中异常蜕膜化导致子宫内膜容受性降低的分子机制 （252）子宫内膜异位症与特定过敏性疾病、自身免疫性疾病及饮食习惯之间的关联 （253）揭示雌激素组改变对子宫内膜异位症发病机制的影响 （254）子宫内膜异位症：流行病学、分类、发病机制、治疗及遗传学（文献综述） （255）精准医疗时代子宫内膜异位症及其对不同人群全生命周期性与生殖健康的影响 （256）自身免疫性甲状腺疾病及其与女性生育力复杂相互作用综述 （257）桥本甲状腺炎与女性生育力：辅助生殖中的内分泌、免疫及微生物群视角——综述性文章 （258）迈向对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解：关于子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述 （259）子宫内膜异位症及其合并症：分子机制与临床意义 （260）子宫内膜异位症与慢性子宫内膜炎的共性与差异：针对异位子宫内膜的新抗生素治疗策略的潜在疗效 （261）复发性子宫内膜异位症是一种被重新编程的疾病吗？手术清除后的分子持续存在 （262）子宫内膜异位症揭秘：从慢性炎症到生殖功能障碍及辅助生殖技术结局受损 （263）子宫内膜异位症作为一种系统性且复杂的疾病：迈向基于表型的分类与个体化治疗 （264）母体子宫内膜异位症：子女长期感染性疾病发病率的独立危险因素 （265）肠道菌群在子宫内膜异位症发病机制和不孕症中可能起作用吗？一项系统综述 （266）激素失衡介导的免疫炎症在子宫内膜蜕膜化障碍中的作 （267）子宫腺肌症中炎症与雌激素的相互作用：从分子机制到治疗策略 （268）子宫腺肌症与慢性子宫内膜炎：病因、后果还是巧合？一项系统综述与荟萃分析 （269）子宫内膜息肉、子宫肌瘤、腺肌症和子宫内膜异位症对子宫内膜容受性的影响：表型、分子通路及临床意义 （270）子宫腺肌症及宫内膜-肌层交界区对自发性早产的影响：一项病例对照研究 （271）子宫腺肌症导致不孕中炎症性细胞因子的机制研究进展（综述） （272）子宫内膜异位症AGCES分类系统：将腺肌症纳入生殖器及非生殖器分期——美国与全球子宫内膜异位症专家学院（AGCES）专家共识框架 （273）子宫腺肌症的发病机制：细胞起源、分子机制及关联疾病的综合评述 （274）应对复杂性：子宫内膜异位症与腺肌症影像学的回顾与更新 本文：（275）子宫内膜异位症的治疗：并非一种方案适合所有人 （276）工程化人类子宫内膜-胚胎界面：三维子宫模型的突破 （277）子宫内膜免疫特征：妊娠成功的预测指标 （278）子宫内膜异位症和腺肌症中的血管受累 （279）雄激素是影响免疫相关疾病的关键因素 （280）子宫内膜异位症（JAMA2025）综述 （281）子宫内膜异位症的疼痛 （282）女性微生物组与慢性盆腔疼痛：一篇简要综述 （283）子宫内膜异位症的遗传基础及其与其他疼痛和炎症性疾病的共病关系 （284）原发性痛经的遗传学：一项系统综述 （285）子宫内膜异位症的分类、分期与报告系统：迈向全球公认子宫内膜异位症分类的综述†，‡ （286）自身免疫性甲状腺功能亢进与子宫内膜异位症的关联：以子宫内膜异位囊肿破裂为并发症——一例病例报告及文献综述 （287）p53介导的表观遗传调控在子宫内膜异位症发病机制中的作用 （288）子宫内膜异位症微环境的代谢重塑：能量应激与免疫逃逸 （289）子宫内膜异位症患者中早发性卵巢功能不全和手术绝经的发生率 （290）卵巢功能不全：临床表现谱及管理挑战 （291）循证指南：卵巢早衰 （292）因化疗等生殖毒性治疗或自发性早发性卵巢功能不全导致的早绝经而接受卵巢组织移植的女性中的子宫内膜异位症 （293）打破子宫内膜异位症-中风轴：以病灶为中心的水凝胶重编程血栓炎症网络 （294）血小板驱动的免疫性血栓重塑程序将异位子宫内膜转化为纤维化、具有免疫豁免特性的病灶 （295）生物信息学分析表明，铁死亡及关键枢纽基因参与了子宫内膜异位症的发病机制 （296）子宫内膜异位症相关疼痛的激素治疗：炎症限制与药理学挑战 （297）弥合诊断差距：回顾当前子宫内膜异位症的筛查工具与模型 （298）FAPI PET/MRI评估子宫内膜异位症范围的初步结果 （299）子宫内膜异位症发病机制的最新研究进展：聚焦肠道菌群 （300）从儿科及青少年妇科向复杂良性妇科的过渡——对象、内容与时机？ （301）青少年子宫内膜异位症：文献综述 （302）生殖期两端的子宫内膜异位症：从生命历程视角看青少年和绝经后女性的年龄特异性表型 （303）探索未解的科学：寻找合适的子宫内膜异位症治疗 （304）子宫内膜异位症揭秘：诊断与管理的新进展 （305）子宫内膜异位症中的月经中期疼痛：临床相关性及潜在病因因素 （306）盆腔外子宫内膜异位症：临床表现、诊断与治疗 （307）子宫内膜异位症患者健康相关决策经历的定性分析 （308）共同应对：对子宫内膜异位症患者伴侣所面临挑战的定性研究 （309）子宫内膜异位症相关不孕：多组学视角下的发病机制与精准治疗 （310）更年期生活方式管理：早发性卵巢功能不全女性的系统综述 （311）巨噬细胞：女性生殖与相关疾病中的双刃剑 （312）子宫内膜异位症揭秘：诊断与管理的新进展 （313）子宫内膜异位症相关疼痛的激素治疗：炎症限制与药理学挑战 （314）打破子宫内膜异位症与中风的关联：以病灶为中心的水凝胶重编程血栓炎症网络 （315）血小板驱动的免疫性血栓重塑程序将异位子宫内膜转化为纤维化、具有免疫豁免特性的病灶 （316）调节性T细胞通过向子宫内膜异位微环境分泌sFGL2，诱导促修复巨噬细胞的极化 （317）基于病理生理学的子宫腺肌症药物研发 （318）破解子宫腺肌症之谜：前景与挑战 （319）卵泡液中的单核细胞和巨噬细胞：肥胖和不孕女性胚胎质量的预测标志物 （320）肥胖不孕女性卵泡液中的单核细胞和巨噬细胞：胚胎质量的预测标志物（原创研究） （321）卵巢子宫内膜异位症破坏卵母细胞-卵丘通讯和线粒体功能，褪黑激素减轻影响 （322）子宫内膜异位症患者中早发性卵巢功能不全和手术绝经的发生率 （323）子宫内膜异位症患者的卵巢储备功能下降是否与全身性炎症有关？抗苗勒管激素和炎症标志物的调查研究 （324）子宫内膜异位囊肿手术后20年卵巢损伤情况：提高认知是否改善了现状？ （325）系统性炎症是否与子宫内膜异位症患者的卵巢储备下降有关？抗苗勒管激素及炎症标志物的研究 （326）子宫内膜异位症患者腹腔液中的抑制性调节性T细胞和潜伏表达转化生长因子-β的巨噬细胞发生改变 （327）卵巢子宫内膜异位症对自然妊娠结局的影响 （328）子宫内膜异位囊肿介导的卵巢损伤机制：误区与事实 （329）子宫内膜异位囊肿对卵巢衰老的影响：从基础科学到临床管理 （330）打破沉默：细胞外囊泡在子宫内膜异位症诊断与治疗中的作用 ~~，等。