作者: Fonseca, Lara R. S. ; Serra, Catarina M. D. ; Socorro, Sílvia ; Pereira, Bruno J. ; Vaz, Cátia V. ; Correia, Sara ; Duarte, Ana P. ; Feijó, Mariana ; Cardoso, Henrique J. ; Brás, Luís P.

ABSTRACT:

Prostate cancer (PCa) is an endocrine‐related cancer highly dependent on androgenic signaling. Beyond hormone dependence, extrinsic factors play a significant role in the risk of developing PCa, which raises concern about the influence of environmental compounds such as endocrine‐disrupting chemicals (EDCs). Tributyltin (TBT) is an EDC used in antifouling paints, and its androgenic (and obesogenic) actions have been described. This study investigated the effect of TBT on various cancer hallmarks, specifically its impact on the viability, metabolism, proliferation, migration, and invasion of prostate cells, using in vitro and in vivo models. Androgen‐sensitive (LNCaP) and androgen‐insensitive (PC3) PCa cells were exposed to 1–100 nM TBT for 24 and 48 h. Additionally, LNCaP cells were treated with 100 nM TBT in the presence of the androgen receptor antagonist bicalutamide (1–40 μM) or 10 nM TBT and/or low‐density lipoprotein (LDL, 100 μg/mL) and 5α‐dihydrotestosterone (DHT, 10 nM, 48 h). Wistar rats were administered TBT (50 μg/kg) every 3 days for 45 days. TBT disrupted glycolytic flux and lipid handling in prostate cells, enhancing their proliferative activity. Moreover, 100 nM TBT stimulated migration and invasion of LNCaP cells. Bicalutamide attenuated the effect of TBT in inducing glucose consumption and LNCaP cell proliferation. A 10× lower TBT concentration maintained the stimulatory effects on LNCaP cells' viability, proliferation, and migration/invasion, sustained by high LDL‐cholesterol availability and DHT. Our results show TBT as a potential inducer of PCa progression and aggressiveness and contribute to increasing awareness about the roles of EDCs in the prostate carcinogenic process.

2026-08-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

A novel small-molecule androgen receptor antagonist selective for the T878A-mutant AR in prostate cancer therapy

Article

作者: Ren, Qunce ; Li, Dan ; Yan, Zihan ; Chen, Wenteng ; Chai, Xin ; Shan, Luhu ; Xu, Xiaohong ; Zheng, Yangyang ; Du, Ganpeng ; Wang, Huating ; Wang, Xinyue ; Lin, Zhaoyang ; Hou, Tingjun

Prostate cancer (PCa) is one of the most prevalent malignancies in males. While androgen receptor (AR) antagonists play a crucial role in PCa therapy, their efficacy is often limited by resistance arising from AR mutations. Here, we identified S-94, corresponding to the S-enantiomer of compound 94, as a novel AR antagonist with marked selectivity for the T878A-mutant AR. In vitro, S-94 inhibited AR transcriptional activity (IC₅₀ = 0.38 μM) and suppressed cell proliferation (IC₅₀ = 10.32 μM) in LNCaP cells harboring the T878A-mutant AR, while exhibiting lower cytotoxicity toward non-cancerous cells. In vivo, S-94 (20 mg/kg, i.p.) inhibited tumor growth in an LNCaP xenograft model. Mechanistic studies showed that S-94 selectively targeted the T878A-mutant AR, exhibiting 50-fold greater potency against AR^T878A (IC₅₀ = 0.49 μM) than against wild-type AR (IC₅₀ = 27.18 μM). Moreover, S-94 antagonized several clinically relevant T878A-associated AR mutants, including AR^F877L/T878A and AR^H875Y/T878A, and displayed high selectivity over GR, MR, and PR. In summary, the study suggests that S-94 targets the T878A-mutant AR as a selective AR antagonist with limited impact on the physiological wild-type AR, and effectively antagonizes clinically relevant T878A-associated AR mutants. These properties highlight S-94 as a promising and potentially safer lead compound for the treatment of prostate cancers harboring T878A-associated AR mutations.

2026-07-23·JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Novel Dual Soft Drug Strategy Enables Development of Topical Androgen Receptor Antagonists with Enhanced Efficacy and Optimized Safety for Androgenetic Alopecia

Article

作者: Zhao, Siqi ; Huang, Liancheng ; Xie, Shaofei ; Lu, Tao ; Zhang, Xinhao ; Jiao, Yu ; Zhang, Wenqiang ; Hao, Yuanbin ; Tang, Feng ; Sun, Rui ; Chen, Yadong ; Chen, Zhuolin ; Zhang, Yan ; Shen, Xiaoling

Reconciling therapeutic efficacy with a low risk of systemic toxicity persists as a critical hurdle in developing topical AR antagonists for AGA. Our first-generation soft drug AR antagonist 14-P1 showed pyrilutamide-comparable efficacy with enhanced pharmacokinetics and safety, yet required high dosing due to suboptimal AR antagonism. Here, structural optimization of 14-P1 focused on enhancing intrinsic AR antagonism through thiohydantoin scaffold refinement. Additionally, the implementation of a dual soft drug design strategy yielded the best-performing candidate 39, demonstrating potent AR antagonism (IC₅₀ = 20.6 ± 2.3 nM) and favorable PK profiles. In a hair-growth mouse model, 0.5% 39 achieved comparable efficacy to 0.5% pyrilutamide with accelerated response kinetics (14-day vs 21-day onset) and preserved safety. This dual metabolic inactivation strategy successfully reconciles therapeutic potency with a low risk of systemic toxicity, providing a paradigm for next-generation topical AR antagonist development.

项与 Androgen receptor antagonists (ESSA Pharma) 相关的新闻（医药）

2026-08-04

·生物通

综述：超越雄激素剥夺疗法：晚期前列腺癌的下一代激素疗法和新兴联合方法

多项3期研究表明，早期使用雄激素受体（AR）通路抑制剂（ARPIs）可显著改善转移性雄激素通路调节敏感型（APMS）前列腺癌（既往称为去势敏感型前列腺癌）患者的总生存期（OS）。然而，对这些药物的耐药以及向雄激素通路调节抵抗型（APMR）前列腺癌（既往称为去势抵抗型前列腺癌）的进展不可避免。因此，先前因APMS前列腺癌接受过ARPI治疗的患者，其疾病本身具有更强的耐药性。尽管如此，AR在大多数APMR前列腺癌患者中仍是一个相关的治疗靶点，多项针对AR依赖性和非依赖性耐药机制的新型疗法正在临床开发中。这些疗法包括在已明确表征的ARPI耐药突变（如AR配体结合域（LBD）突变）背景下显示出疗效的激素疗法，以及非配体结合域抑制剂、AR降解剂和下一代性腺外雄激素生物合成抑制剂。本综述还将讨论利用ARPIs和旨在抑制关键耐药机制（如表观遗传疗法）的新药组成的联合治疗策略，以及使用超生理剂量睾酮既发挥抗肿瘤作用又使APMR前列腺癌“重新敏感”至下游ARPIs的新兴数据。研究人员总结了正在为晚期前列腺癌开发的下一代AR导向疗法，重点关注正在进行的临床试验中评估的药物。论文主体部分内容总结如下：1. 引言自20世纪40年代以来，手术或药物去势（即雄激素剥夺疗法，ADT）一直是晚期前列腺癌治疗的基石。尽管ADT初期有效，但几乎所有患者都会进展为转移性雄激素通路调节抵抗型（mAPMR）前列腺癌（既往称为转移性去势抵抗型前列腺癌），这是该疾病的致命形式。20世纪60年代末雄激素受体（AR）的发现与表征促进了新型、更有效的AR通路抑制剂（ARPIs）的研发，包括雄激素生物合成抑制剂醋酸阿比特龙以及第二代AR拮抗剂恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和达罗鲁胺。这些药物中的首批（醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺）最初基于3期试验结果获批用于mAPMR前列腺癌患者，与ADT联合使用，相比安慰剂显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。近期研究显示，在转移性雄激素通路调节敏感型（mAPMS）前列腺癌（既往称为转移性去势敏感型前列腺癌）中，ARPI加ADT治疗相比单独ADT可显著改善OS。尽管取得这些进展，进展为mAPMR前列腺癌几乎不可避免，且先前接受过ARPI治疗的患者现在具有内在更强的耐药性。重要的是，即使患者对ARPI产生耐药，AR仍是一个关键驱动因素和治疗靶点，AR信号再激活通过多种机制发生。研究人员总结了正在研发的靶向AR信号的新型激素疗法，以及它们在ARPI耐药背景下使用的理论依据。2. 雄激素受体导向疗法AR由三个关键功能域组成：DNA结合域（DBD）、N端结构域（NTD）和通过铰链区连接至DBD的羧基端配体结合域（LBD）。AR的变异——包括AR-LBD突变和缺少部分LBD的组成型活性AR剪接变体——是当前可用ARPIs已知的耐药机制。因此，针对AR其他部分或增强AR蛋白降解的疗法正在研发中。这些疗法包括非LBD抑制剂，其中一些靶向NTD以阻断全长AR信号和缺少LBD的组成型活性AR剪接变体（如AR-V7）。首个此类药物EPI-001可结合NTD的激活功能1（AF1）区域；然而，EPI-001及其他早期EPI类似物药代动力学较差，限制了其临床应用。仅有更有效的EPI-7386在一项针对mAPMR前列腺癌男性的1/2期试验中与恩杂鲁胺联合评估，但该研究随机扩展阶段未能证明改善临床结局，因而开发被终止。其他NTD抑制剂目前处于临床前开发阶段。DBD抑制剂也已生成，其中吡维尼翁帕莫酸（一种抗蠕虫药）是首个被发现的；然而，其对其他核激素受体的非选择性抑制限制了其使用。AR-DBD与其他核激素受体之间的同源性使得这些药物研发具有挑战性，且尚未在患者中进行测试。2.1. 雄激素受体降解剂与当前获批的直接抑制AR信号的ARPIs不同，新一代药物旨在促进受体降解，作为阻断AR致癌活性的替代策略。泛素-蛋白酶体系统（UPS）通常负责分解AR以维持稳态。蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是异双功能分子，通过结合AR和E3泛素连接酶（最常见的是cereblon（CRBN）或von-Hippel-Lindau（VHL）E3连接酶）导致UPS介导的降解。首个AR特异性PROTAC于2003年创建，如今具有更高AR和E3连接酶亲和力的优化小分子PROTACs正在进行临床测试。ARV-110（bavdegalutamide），一种靶向AR-LBD的PROTAC，是首个在mAPMR前列腺癌患者中测试的药物，其最初的1/2期研究纳入曾接受过≥2线治疗（包括既往ARPI）的患者。结果显示，携带AR T878A或H875Y激活突变的患者中PSA50应答率（即PSA较基线下降≥50%）为46%，而无这些突变的患者为10%。此后，多个其他AR-LBD PROTACs已进入临床开发，新型药物在多种AR-LBD突变中具有改善的活性（表1）。这些包括ARV-766（luxdegalutamide），除T878A和H875Y突变外，似乎对AR L702H也有活性。该药物正在一项1/2期研究中单独或与阿比特龙联合用于既往接受过ARPI的mAPMR前列腺癌男性，初步数据显示，在AR LBD突变患者中PSA50应答率为50%。CC-94676（BMS-986365）既能降解又能拮抗AR。一项针对≥1次ARPI和紫杉类化疗后mAPMR前列腺癌男性的1期试验报告，所有受试者PSA50应答率为32%，中位放射学PFS（rPFS）为6.3个月（95%置信区间[CI] 5.3–12.6）；然而，心脏毒性常见，分别有47%和34%的患者出现QTc延长和心动过缓。一项评估CC-94676与替代ARPI或多西他赛在既往ARPI进展后未选择患者中的3期试验正在进行中。到目前为止，大多数PROTACs的活性主要出现在携带AR-LBD突变的患者中，这可能将其使用限制在约20%的ARPI后具有这些突变的患者中。结合AR NTD或DBD的新型PROTACs目前处于临床前开发阶段，可能证明在更广泛的患者群体中具有活性。3. 雄激素合成抑制剂虽然ADT能有效抑制性腺来源的雄激素，但肾上腺和肿瘤内来源的雄激素仍足以驱动去势抵抗性生长。这一观察结果促使了阿比特龙的开发，该药靶向CYP17A1，这是一种参与性腺外雄激素合成的关键限速酶。最近，开发了CYP11A1抑制剂，该药通过阻断胆固醇向孕烯醇酮的上游转化，旨在更完全地阻断肾上腺类固醇生成。因此，这些药物会导致医源性肾上腺功能不全，需要类固醇替代治疗。Opevesostat（ODM-208/MK-5684）是开发进展最远的CYP11A1抑制剂，其1/2期试验数据已报告，该试验纳入ARPI和紫杉类治疗后mAPMR前列腺癌男性。在1期部分，携带AR-LBD突变的患者中PSA50应答率为73.7%，而无突变的患者仅为8.7%。除肾上腺功能不全外，其他常见副作用包括贫血（任何级别：34%，≥3级：14.9%）、乏力（29.8%，≥3级：4.3%）、疲劳（29.8%）、肌肉痉挛（29.8%）和低钠血症（31.9%，≥3级：12.8%）。研究2期部分的数据证实，在AR LBD突变患者中PSA50应答率较高（53.3%）。两项针对mAPMR前列腺癌男性的3期试验正在测试ARPI后（NCT06136650）或ARPI和紫杉类后（NCT06136624）使用opevesostat。值得注意的是，这些研究不要求患者具有AR LBD突变方可入组；然而，他们确实根据AR突变状态进行分层，主要终点（rPFS和OS）将在AR LBD突变阴性组和AR LBD突变阳性组中分别评估。其他正在开发的CYP11A1抑制剂包括OST11098和ACE-232（NCT06801236）。4. 联合治疗策略得益于旨在探究晚期前列腺癌分子特征的多机构合作，研究人员对mAPMR前列腺癌的致癌驱动因素和当前可用ARPIs的耐药机制有了更深入的理解。关键可操作突变包括同源重组修复（HRR）基因的变异，一些DNA损伤修复（DDR）蛋白直接与AR转录机制相互作用。值得注意的是，AR信号抑制也被证明可降低HRR基因表达。其他相关的继发性ARPI耐药机制涉及导致AR-阴性表型（如神经内分泌前列腺癌）出现的变异，即所谓的谱系可塑性。可成药的表观遗传靶点的失调似乎是谱系可塑性的重要介质，在某些情况下，这些酶也直接与AR相互作用。这些观察结果导致了多种联合策略的开发，旨在靶向相关耐药机制和/或增强获批ARPIs的活性。4.1. PARP抑制剂联合多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARPi）在HRR缺陷的肿瘤中诱导合成致死，目前作为单药疗法（奥拉帕利和鲁卡帕利）获得FDA批准，用于携带特定HRR基因突变的mAPMR前列腺癌患者。最近，PARPi已与ARPIs联合使用，基于以下观察：1）AR信号抑制导致HRR基因表达降低，理论上诱导HRR缺陷表型，以及2）PARP1可作为AR信号共激活因子，PARPi可破坏这一过程。临床前研究已证明，当PARPi和ARPIs联合使用时，抗肿瘤活性显著增强。基于上述数据，多项测试PARPi联合ARPI的3期试验已完成（表2）。值得注意的是，在mAPMR前列腺癌中的研究主要测试了ARPI/PARPi联合策略在ARPI初治人群中的效果。因此，对于ARPI后具有HRR功能正常的mAPMR前列腺癌患者，不太可能从联合治疗中获得明确益处，因为由于交叉耐药，AR信号通常得以维持。事实上，FDA的一项荟萃分析表明，ARPI/PARPi联合治疗的获益似乎主要局限于HRR基因（BRCA1/2、PALB2、CDK12）存在关键突变的患者，并且这些联合疗法仅获批用于有HRR缺陷证据的患者。此外，由于这些试验使用ARPI作为对照，一个关键尚未解答的问题——ARPI/PARPi疗法与PARPi单药疗法相比如何——仍然存在。新兴数据还表明，将ARPI/PARPi联合方案应用于mAPMS前列腺癌环境也可能有益。尼拉帕利加阿比特龙联合方案已获批用于BRCA2突变的mAPMS前列腺癌，因为在BRCA1/2突变患者中，该联合方案相比阿比特龙加安慰剂改善了rPFS（风险比[HR] 0.52，95% CI: 0.37–0.72）。最近，他拉唑帕利和恩杂鲁胺联合方案在TALAPRO-3试验中进行了研究，结果显示在意向治疗人群中，相比恩杂鲁胺加安慰剂，rPFS有所改善（HR 0.48，95% CI: 0.36–0.65）。不出所料，在BRCA1/2人群中观察到rPFS获益（HR 0.37，95% CI: 0.22–0.61）；然而，在非BRCA HRR变异患者中也观察到获益（HR 0.57，95% CI: 0.39–0.82），包括ATM（HR 0.43）和CDK12（HR 0.28），这些通常不预测对PARPi单药治疗的应答。在这两项研究中，联合治疗组的≥3级不良事件（AEs）常见（分别为75%和81%），需要更长的随访来确认联合ARPI和PARPi治疗是否能改善OS。4.2. AKT抑制剂PTEN是PI3K/AKT/mTOR信号通路的负调控因子，PTEN缺失在晚期前列腺癌中常见。这些突变也被证明与较差的预后相关，并与侵袭性变异型前列腺癌的出现有关。基于此，AKT抑制剂ipatasertib和capivasertib已在多项3期试验中进行了研究。IPATential150评估了阿比特龙联合或不联合ipatasertib用于未经选择的ARPI初治mAPMR前列腺癌男性。该研究观察到总体人群在rPFS或OS方面无差异；然而，在免疫组化显示PTEN缺失的患者中，rPFS相比对照组有所改善（HR 0.77，95% CI: 0.61–0.98）。此外，一项探索性分析发现，在携带PIK3CA、AKT1和/或PTEN变异的患者中，ipatasertib的结局似乎也有所改善（HR 0.70，95% CI: 0.51–0.96）。Capivasertib已在两项针对晚期前列腺癌男性的3期研究中进行测试。CAPItello-280评估了多西他赛联合或不联合capivasertib用于未经PTEN缺失选择的mAPMR前列腺癌患者，但因无效而提前终止。第二项研究CAPItello-281，测试了阿比特龙联合或不联合capivasertib用于新发mAPMS前列腺癌且免疫组化显示PTEN缺失的男性。总体而言，达到了主要终点，联合治疗组观察到rPFS改善（中位rPFS 33.2 vs. 25.7个月，HR 0.81，95% CI: 0.66–0.98）。然而，capivasertib加阿比特龙组高级别AEs频繁，67%的患者出现≥3级AE，而阿比特龙组为40.4%。Capivasertib加阿比特龙联合方案现已获批用于PTEN缺失的mAPMS前列腺癌患者。4.3. 表观遗传疗法失调的表观遗传过程也被证明与侵袭性变异型前列腺癌的出现有关，并可能在促进谱系可塑性中发挥作用。Zeste同源物增强子2（EZH2）是多梳抑制复合物2（PRC2）的酶促亚基，催化抑制性H3K27me3标记的沉积。EZH2在mAPMR前列腺癌中经常过表达，并可能通过沉默肿瘤抑制基因活性以及与腔上皮程序相关的基因来促进谱系可塑性。EZH2还被证明具有非经典活性，可作为AR共激活因子，临床前研究表明，当EZH2抑制剂与ARPI联合使用时，抗肿瘤效果增强。EZH2抑制剂mevrometostat在临床开发中进展最快，当其与恩杂鲁胺联合使用时，与单独使用恩杂鲁胺相比，rPFS延长（14.3 vs. 6.2个月，HR 0.51，90% CI: 0.28–0.95）。多个其他PRC2复合物抑制剂目前正在进行临床试验（表3）。除PRC2外，mAPMR前列腺癌中另一个有前景的表观遗传靶点是溴结构域蛋白，这些表观遗传阅读器可结合乙酰化组蛋白并调节基因表达。据报道，BRD4通过其与AR-NTD的相互作用促进AR信号和APMR前列腺癌的出现。测试BET抑制剂与ARPIs联合的早期研究已显示出初步疗效证据，其他研究正在进行中（表3）。5. 双极雄激素疗法在ADT发现后不久，一些研究人员观察到给予外源性睾酮后出现矛盾性抗肿瘤作用。这一发现得到了当代评估超生理剂量雄激素（SPA）的临床前研究的证实，这些研究显示SPA对高AR表达的前列腺癌细胞系具有抗肿瘤活性。机制研究进一步表明，诱导dsDNA断裂可能是SPA发挥作用的關鍵机制。有趣的是，与AR信号抑制相比，SPA已被证明能更深入地抑制HRR和非同源末端连接相关基因的表达。SPA与其他DNA损伤治疗药物（如PARPi和电离辐射）联合使用，也被证明能进一步增强DNA损伤并抑制肿瘤生长。SPA还能抑制多种有据可查的耐药机制，并使恩杂鲁胺耐药的患者来源异种移植物重新对恩杂鲁胺敏感。SPA已转化为临床使用，即双极雄激素疗法（BAT），涉及在维持ADT治疗的患者中，每28天肌肉注射一次环戊丙酸睾酮或庚酸睾酮400 mg。这导致睾酮水平在超生理水平和接近去势水平之间快速波动。随机2期TRANSFORMER研究是报告的最大规模评估BAT的试验。该研究比较了BAT与恩杂鲁胺在阿比特龙进展后出现轻微症状的mAPMR前列腺癌患者中的疗效。虽然两组在PFS（均为5.7个月，HR 1.14，95% CI: 0.83–1.55）或PSA50应答率方面无差异，但交叉从BAT转为恩杂鲁胺的患者显示出强烈的临床获益信号——推测是由于BAT能够抑制驱动ARPIs之间交叉耐药的机制。例如，BAT→恩杂鲁胺序列的中位第二次进展时间（PFS2）为28.2个月，而恩杂鲁胺→BAT为19.6个月（HR 0.44，95% CI: 0.22–0.88）。BAT后给予恩杂鲁胺的PSA50应答率也远高于通常在阿比特龙后观察到的水平（77.8%）。重要的是，BAT与患者报告的生活质量显著改善相关。多项其他研究正在测试BAT与DNA损伤药物的联合，以及评估其抑制ARPIs之间交叉耐药能力的后续研究，已有报告或正在进行中（NCT04704505、NCT04363164）。6. 结论尽管晚期前列腺癌的长期结局随着ARPIs在mAPMS前列腺癌中的应用而显著改善，但疾病进展不可避免，迫切需要新的前列腺癌治疗方法。如上所述，几种强效的下一代AR信号抑制剂正在开发中，包括AR降解剂和CYP11A抑制剂。虽然这些药物似乎具有活性，但其测试的生物学背景很重要。迄今为止，大多数临床数据似乎支持在特定AR LBD突变患者中使用这些药物。因此，针对mAPMR前列腺癌的研究应聚焦于携带AR LBD耐药突变的患者。也有充分的理由将这些药物作为批准用于APMS前列腺癌的ARPIs的替代方案进行测试；然而，该领域的开发面临多项作为标准治疗的高效方案的挑战。新兴的联合治疗策略也显示出前景，但快速演变的治疗格局可能会模糊对关键研究结果的解读，以及如何利用这些药物。来自mAPMR前列腺癌患者的3期ARPI/PARPi联合研究数据凸显了这些挑战。这些试验大多招募ARPI初治患者——这与当前管理不一致——并且未对HRR突变患者使用PARPi单药对照组。总体而言，对于ARPI后具有HRR基因突变的患者，这些联合方案是否会带来益处仍存在疑问。此外，随着这些联合方案进入mAPMS领域——治疗持续时间可能超过3年——需要仔细平衡毒性风险与预期临床获益。例如，ARPI与PARPi或AKT抑制剂的联合方案似乎能有效延迟进展；然而，总生存期数据尚不成熟，且两者均存在显著的高级别AE风险。这些药物需要长期给药，最终可能成为其应用的障碍。尽管在拥挤的治疗格局和日益复杂的耐药生物学背景下开发药物面临挑战，但有理由保持乐观。通过合理的药物开发，该领域有望看到几种新药获得监管批准。总而言之，前列腺癌药物开发的快速步伐反映了寻找延长患者生存期、最小化毒性并改善患者生活质量的治疗方法的持续努力。

2026-07-10

·今日头条

HeFH 成人患者招募 | EPI-001注射液 IIT 临床研究（研究者发起）

各位杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）病友：大家好！近期，一项《评价EPI-001注射液治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的耐受性、安全性、药代动力学特征和初步有效性的单中心、开放、单臂、剂量递增及剂量扩展的研究者发起研究（IIT）》开启患者招募。该临床研究由益杰立科（上海）生物科技有限公司申请，旨在成年复发难治的杂合子家族性高胆固醇血症患者中评估EPI-001注射液治疗杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）的耐受性、安全性、药代动力学特征和初步有效性。为帮助大家更详细了解该临床试验的具体信息，我们对关键信息进行了整理，具体如下：药物信息 EPI-001注射液为靶向PCSK9从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的创新药。它与常用的单抗、siRNA和基因编辑不同，通过表观遗传调控发挥作用，不会改变DNA。它的优点在于有望实现注射一次即保持更长期、稳定地降低LDL-C，效果有望接近现在PCSK9单抗每几周注射一次，或siRNA每6个月注射一次的效果。入组标准 1. 年龄18~75岁（含临界值）的男性或女性，确诊为HeFH。 2. 根据FH诊断标准，评分>8。 3. 不合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者LDL-C 水平 ≥2.6 mmol/L（100 mg/dL）和TG ≤ 4.5 mmol/L（400mg/dL）；或合并ASCVD 患者LDL-C 水平 ≥1.8 mmol/L（70 mg/dL）和TG ≤ 4.5mmol/L（400 mg/dL）。 4. 受试者的所有降脂治疗（例如但不限于他汀类药物和/或依折麦布）在筛选前均应保持稳定（剂量稳定且无药物变化） ≥ 30天。 5. 目前未接受他汀类药物治疗的受试者必须有对至少2种不同他汀类药物的所有剂量不耐受的循证依据（或符合他汀类药物完全不耐受的国内或国际公认的定义。 6. 服用他汀类药物的受试者应接受最大耐受剂量或说明书规定最大使用剂量。最大耐受剂量被定义为他汀类药物在没有不可忍受的不良事件的情况下可以经常服用的最大剂量。 7. 受试者（男性和有生育可能的女性）及其性伴侣愿意自筛选至研究药物末次给药后6个月内无生育计划，且自愿采取有效的避孕措施，且无捐精、捐卵计划。 8. 受试者能够理解本临床试验的程序和方法，同意参与研究，并自愿签署知情同意书，且研究者判断能够遵守方案要求者。排除标准 1. 已知对EPI-001T及制剂中任何组分、或其他同类药物过敏者； 2. 诊断为以下任何一种疾病的受试者：纯合子家族性高胆固醇血症、双重杂合型家族性高胆固醇血症、复合杂合型家族性高胆固醇血症、心力衰竭、未控制的糖尿病（空腹血糖≥10 mmol/L 或糖基化血红蛋白≥7.0 %）、重度高血压（收缩压≥180mmHg 和/或舒张压≥110mmHg）、慢性肝炎或肝硬化或任何未控制或严重疾病； 3. 已知存在可能导致继发性高脂血症的伴随疾病，包括甲状腺功能减退、肾病综合征、胆汁淤积性肝衰竭等； 4. 筛选前5年内或目前同时患有任何恶性肿瘤者，基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤、乳头状甲状腺癌及宫颈原位癌等彻底治愈者除外； 5. 随机分组前3个月内发生重大心脑血管不良事件，如心肌梗死、不稳定心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、冠状动脉旁路搭桥术（CABG）、中风、严重深静脉血栓或肺栓塞、药物不能控制的严重心律失常； 6. 首次给药前45天内接受过抑制PCSK9 的单克隆抗体治疗；首次给药前14天内接受过任何影响血脂代谢的非处方药物者（如中药/中成药、维生素、鱼油（>1000mg/d）、含红曲米成分的药物或保健品等）； 7. 随机前12个月内进行过脂蛋白血浆置换治疗； 8. 既往接受过器官移植、基因治疗的受试者，或接受过PCSK9 基因治疗（ASO和小核酸药物）临床试验的受试者； 9. 筛选前参加过另一项试验用非生物制剂（过去30 天或5个半衰期内给药，以较长者为准）或试验用生物制剂（单克隆或多克隆抗体）（过去4个月或5个半衰期内，以较长者为准）的临床研究； 10. 妊娠或哺乳期女性，或血妊娠检查阳性者； 11. 筛选时超声心动图检查结果异常有临床意义且经研究者判断不适宜参加本研究，如LVEF＜50%； 12. 筛选时或首次研究药物给药前实验室检查在使用药物治疗后仍出现以下异常（以研究中心正常值为准）：丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞正常值上限（ULN）；肌酸激酶 > 3×ULN；促甲状腺激素（TSH）> 1.5×ULN 或 1.5×ULN； 13. 筛选时丙型肝炎抗体、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心抗体、梅毒抗体或人免疫缺陷病毒抗体检测阳性； 14. 研究者判断不适合参加本研究的其他情况。研究中心如您或您的家人有兴趣参加本次临床研究，可联系上表中的研究中心进行具体咨询。

临床结果siRNA

2026-07-02

·ANMIN智硅生命科学日记

蛋白质折叠秘密，能量景观理论及相关问题，一镜到底！

一、蛋白质折叠的本质蛋白质折叠是指一条由核糖体合成的线性多肽链（氨基酸序列），在特定环境下自发或受协助地形成其独特三维空间结构的过程。这一过程将一维的化学信息（氨基酸顺序）转化为三维的生物学功能。折叠的驱动力主要来自非共价相互作用：疏水作用、氢键、范德华力、键等。最终形成了自由能最低的天然构象（native state），即热力学上最稳定的结构。热力学表达式为： $\Delta G{\text{folding}} = G{\text{native}} - Gtext{unfolded}} < 0$ 折叠过程自由能下降，是自发过程，但需克服熵减少的壁垒，并通过焓的贡献（形成大量弱键）来补偿。二、蛋白质正确折叠为何至关重要？1. 功能直接取决于构象酶的活性中心、抗体的抗原结合位点、受体的信号转导域……所有这些功能区域都只有在特定的三维折叠状态下才能精准工作。即使氨基酸序列完全正确，若折叠出错，蛋白质即失去功能。2. 错误折叠引发严重疾病错误折叠不仅导致功能丧失，更可怕的是会产生有毒性的聚集体。阿尔茨海默病中的 Aβ 淀粉样斑块帕金森病中的 α-突触核蛋白聚集体疯牛病/克雅氏病中的朊蛋白（PrP^Sc）传播性错误折叠这些“构象病”的共同特征是蛋白质从可溶功能性状态转变为富含 β-折叠的纤维状聚集体，最终破坏细胞稳态。3. 质控系统高度依赖折叠状态内质网与细胞质中存在分子伴侣系统（如 Hsp70、Hsp90、伴侣蛋白 TRiC）和未折叠蛋白响应（UPR）通路，可以识别未折叠/错误折叠蛋白并协助重新折叠或引导降解。若折叠失败积累，就会启动凋亡。可见折叠正确性是生命维持的基本前提。三、蛋白质折叠的全过程蛋白质折叠不是一步到位的“全或无”转变，而是沿着复杂的能量景观（energy landscape）进行的一系列构象搜索。 ```mermaid graph LR U[未折叠多肽链高能无序] -->|疏水塌缩| MG[熔球态部分二级结构松散三级结构] MG -->|精密重排| N[态最低自由能生理活性] MG -->|错误路径| A[错误折叠/聚集毒性纤维] N -->|胁迫变性| U ``` 1. 极早期：局部二级结构形成刚离开核糖体的新生链，在皮秒到纳秒内，残基会迅速形成 α-螺旋或 β-转角等局部结构。这是由近邻氨基酸序列的固有倾向决定的。2. 疏水塌缩与熔球态水溶液环境中，非极性侧链被迫聚集在蛋白内部，驱动多肽链快速坍缩成一个球状、结构尚相当松散的“熔球态（molten globule）”。此时二级结构含量已较高，但侧链堆积不紧密，体积略大于天然态。3. 限速步骤：调整到天然态熔球态通过局部解折叠和再折叠，逐步调整非共价键网络，排出内部水分子，完成紧密侧链堆积。这步较慢（毫秒至秒级），是折叠的限速阶段。在能量景观图中，表现为从较浅中间态越过最后的能垒，落入最深“漏斗”底部，即天然态。4. 分子伴侣的协助细胞内环境拥挤，部分蛋白易聚集，需要分子伴侣辅助： H70 家族：结合暴露的疏水斑块，防止提前聚集，利用 ATP 水解释放并允许重新折叠。伴侣蛋白（GroEL/GroES 系统）：提供一个隔离的“折叠笼”，让蛋白在不受干扰的环境中单独完成折叠。氧化还原酶与异构酶：帮助二硫键正确配对以及脯氨酸顺反异构化，这两类反应往往是折叠的限速步。5. 翻译后修饰与质量控制折叠完成经内质网或高尔基体修饰（糖基化等）后，还需通过钙连蛋白/钙网蛋白等质量检查，只有正确折叠者才能被转运至作用位点。错误折叠个体将逆行转运至胞质被泛素-蛋白酶体系统降解。 ---四、典型实例例1：核糖核酸酶 A（RNase A）——折叠信息蕴含于序列 Anfinsen 的经典：将 RNase A 用尿素和巯基乙醇变性，切断全部8个二硫键，酶失活。随后缓慢去除变性剂并在空气中氧化，多肽链自发重新折叠，二硫键正确配对，酶活性完全恢复。这证明氨基酸序列本身已编码了全部必要的折叠信息（热力学假说）。2：朊蛋白（PrP）——错误折叠以“模板”传播正常细胞型朊蛋白（PrP^C）主要为 α-螺旋结构，可溶性。而当某些 PrP^C 构象转变为富含 β-折叠的瘙痒病型朊蛋白（PrP^Sc）后，它能够作为“模板”迫使正常的 PrP^C 也转变为 PrP^Sc，形成淀粉样纤维并不断堆积，最终导致脑组织海绵状空洞。PrP^Sc 异常稳定且抵抗蛋白酶，这一实例极好地展示了折叠出错所引发的灾难性连锁反应。例3：镰刀型血红蛋白血红蛋白 β 链第6位谷氨酸突变为缬氨酸，使脱氧状态下血红蛋白表面产生疏水粘性斑块，导致分子聚合成长纤维，红细胞扭曲成镰刀状。这是单点突变从本质上改变折叠热力学及聚合行为，引发疾病的直接例证。 ---五、我的意见蛋白质折叠是生命从“化学密码”生成“功能机器”的核心桥梁。我的几点看法：折叠不仅是物理化学问题，更是进化塑造的产物。天然蛋白序列已被进化筛选至拥有漏斗状光滑能量景观，既确保快速折叠（微秒至秒级），又避免陷入错误聚集陷阱。这反映了序列中蕴藏的“负设计”原则——在维持天然结构稳定性的同时，刻意破坏会引发聚集的基序。折叠与疾病的深度关联，催生了“构象药理学”。当前药物研发不仅要靶向活性位点，更需考虑稳定蛋白天然构象、拆解有毒聚集体或抑制错误折叠传播（如对转甲状腺素蛋白淀粉样变性的稳定剂 tafamidis）。未来精准干预折叠路径将成重要方向。 AI 带来的革命与局限。AlphaFold2 等系统已能高精度预测大多数蛋白质的静态三维结构，但这本质上推断的是“已经成功折叠的终点”。真正的折叠动态过程、折叠中间体、共翻译折叠机制以及错误折叠的偏向性路径，依然需要用单分子荧光、冷冻电镜捕捉不同时间分辨率的实验来阐明。AI 为我们画出了地图，但走过山川河流的动力学仍是未知疆域。启示系统复杂性**：一条多肽只是起始，折叠受到伴侣网络、代谢状态、细胞微环境甚至力学信号的调控。理解蛋白质折叠，也要跳出单分子视角，迈向细胞“折叠稳态”网络。这为延缓衰老、防治神经退行性疾病提供了系统干预的可能。蛋白质折叠的能量景观理论，将蛋白质构象的集合描绘成一个多维的自由能面，其中天然态位于最深“漏斗”的底部，错误折叠或聚集态对应于局部能量陷阱。这一理论从根本上改变了药物研发的思路：不再局限于经典的“锁钥模型”，而是着眼于调节整个构象平衡和折叠路径。以下是一些已经进入临床或成功上市的具体应用案例。一、稳定构象，对抗错误折叠——药理学伴侣能量景观理论指出，某些致病突变会提升天然态的自由能，使其相对不稳定，甚至让蛋白更容易穿越能垒落入聚集陷阱。小分子若能选择性地结合并稳定天然构象，便可降低天然态的自由能（$G_{\text{native}}$ 降低），使平衡向正确折叠方向移动。1. 转甲状腺素蛋白淀粉样变性——Tafamidis 疾病机制：转甲状腺素蛋白（TTR）是一种四聚体转运蛋白。某些突变或老化使四聚体解离为单体，单体极易发生错误折叠，自组装成淀粉样纤维，沉积于心脏、神经等处。基于能量景观的策略：TTR 四聚体的天然态有一个可被占据的甲状腺素结合腔。Tafamidis 作为动力学稳定剂，结合腔体，显著提高四聚体解离的能垒$\Delta G^\ddagger$ 增大），使四聚体动力学稳定，从而抑制单体释放及后续的错误折叠级联。结果：Tafamidis 已获 FDA 批准用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）和家族性淀粉样神经病变，是第一款真正在能量景观理论指导下成功上市的靶向构象药物。2 戈谢病——Isofagomine 与 Ambroxol 疾病机制：葡糖脑苷脂酶（GCase）突变导致其在内质网中错误折叠，被过早降解，无法到达溶酶体分解底物，造成底物蓄积。策略：某些突变仅轻微影响酶活性中心，但严重破坏折叠稳定性。药理学伴侣（如 Ambroxol）可以在中性 pH 的内质网中与酶的活性位点结合，稳定其天然态折叠中间体，形成更低的自由能漏斗，从而帮助突变酶通过质量控制，成功转运至溶酶体。在酸性溶酶体环境中，释放，酶恢复活性。临床进展：Ambrool 已作为老药新用进入多项临床试验，改善部分 GBA 突变患者的神经症状。 ---二、拆解有毒聚集体或阻挡错误折叠传播能量景观理论揭示，错误折叠的淀粉样聚集体并非能量最低的终点，而是处于比天然纤维更深、但高度稳定的一种“玻璃态”陷阱。要逆转或阻断聚集，需要干预单体构象的平衡或破坏纤维的增生长。3. 淀粉样变性“通用”疗法——表没食子儿茶素没食子酸酯EGCG） **：绿茶多酚 EGCG 可以直接结合到 α-突触核蛋白、Aβ、TTR 等多种蛋白的错误折叠单体或寡聚体上，将其构象重新导向一种非结构化、无毒性、不能进一步聚集的“off-pathway”状态。能量景观图上，这相当于创造了一条新的路径，将蛋白质从聚集路径上“拉”回自由能较高的可溶性状态。应用：EGCG 已在神经退行性疾病和系统性淀粉样变性等多个临床试验中被测试，其广谱性的抗聚集效果正是源于它对能量景观的基本物理化学调控，而非针对某一种蛋白的特殊结构。4. 朊蛋白病——Anle138b 机制：朊蛋白错误折叠传播是典型的“构象模板”过程，PrP^Sc 作为种子诱导 PrP^C 跨过构象势垒转变为 β-折叠构象。化合物 Anle138b结合在 PrP^Sc 的疏水通道上，阻碍其与单体的相互作用，提高构象转换的能垒，阻断链条增长。结果：在动物模型中极大地延长了朊病毒病和帕金森病模型的生存期，现已进入早期临床试验。 ---三、靶向内在无序蛋白——破坏异常折叠复合物某些蛋白质在生理条件下原本处于高度动态的内在无序区域，其能量景观不是深漏斗而是平坦浅盆。病理突变或异常翻译后修饰可能改变景观，使其与配体或自身组装成致病性的有序复合物。5. 前列腺癌——靶向雄激素受体的液-液相分离机制：雄激素受体（AR）的 N 端结构域（NTD）是内在区。在雄激素刺激或抗雄激素治疗耐药时，AR NTD 会发生液-液相分离，浓缩形成转录活性中心。该相分离状态可视为能量景观上一个亚稳态的“密集相”陷阱。策略：小分子如 EPI-001 结合在 NTD 上的暴露区域，阻断其无序域之间的弱多价相互作用，破坏相分离，进而瓦解转录复合物的形成。结果：EPI- 是第一款直接靶向 AR NTD、完全不同于传统配体结合域拮抗剂的新药，针对去势抵抗性前列腺癌已开展临床研究。 ---四、设计双功能分子——定向蛋白降解能量景观理论还推动了靶向蛋白降解技术（PROTACs）及分子胶的兴起。这些分子并不直接试图矫正错误折叠蛋白，而是人为改变细胞内的折叠稳态： Protac 分子胶：将 E3 连接酶招募到错误折叠的蛋白表面，通过泛素-蛋白酶体系统将其整体降解。这等于景观上直接“移除”了问题蛋白所在的能量陷阱，有效清除有毒聚集体或突变蛋白。应用案例：针对 Tau 蛋白和突触核蛋白的 PROTAC 已进入临床前早期，其设计理念正是基于：对于某些能量景观极为崎岖、极易聚集的蛋白，与其艰难地稳定其折叠，不如直接将其从景观中抹去。 ---五、总结能量景观理论对药物研发的核心贡献可概括如下：基于能量景观理论的药物研发，核心在于调控蛋白质构象的自由能面——或稳定天然态，或破坏异常稳定的聚集/相变陷阱，或升高错误折叠路径的能垒。文中已举例了转甲状腺素蛋白淀粉样变性、戈谢病、朊蛋白病、帕金森/阿尔茨海默病以及前列腺癌等。除这些之外，仍有大量疾病的病理机制高度契合该理论，极具转化潜力一、遗传性错误折叠病——药理学伴侣的广阔疆域许多单基因遗传病的突变并不直接破坏活性中心，而是升高了天然态的吉布斯自由能，导致蛋白在内质网滞留、过早降解。用小分子“药理学伴侣”即可压低天然态自由能，助其越过质控关卡1. 性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）机制：最普遍的ΔF508突变，使CFTR氯离子通道结构域的折叠自由能升高，在内质网内被错误识别并降解，无法抵达细胞膜。基于能量景观的策略：纠正剂（如Lumacaftor、Tezacaftor）能CFTR的跨膜区，稳定其早期折叠中间体，降低内质网中折叠成功的活化能，使蛋白正确成熟。增效剂（Ivacaftor）则进一步延长通道开放时间。已经成药：多款CFTR调节剂组合疗法已上市，其设计理念本质就是能量景观的调控——为突变蛋白“铲平”折叠路径上的崎岖2. 苯酮尿症（Phenylketonuria, PKU）机制：苯丙氨酸羟化酶（PA）突变常导致酶在细胞中不稳定、错误折叠，尤其对辅因子四氢生物蝶呤（BH4）的亲和力，从而活性锐减。能量景观干预：高剂量BH4（sapropterin）扮演了辅助性伴侣分子的角色。BH4与PAH结合后，显著稳定了酶的天然构象，降低其自由能，使部分“困在”错误折叠中间态的突变酶重新正确折叠。在能量景观上，这相当于拉低天然态能量，使漏斗再次深刻3. α₁-抗胰蛋白酶症（Alpha-1 Antitrypsin Deficiency） Z突变（E342K）导致中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在肝细胞内聚合，形成PAS阳性包涵体，既造成肝损伤，又因血浆α₁-AT不足导致肺气肿。景观视角：突变破坏了蛋白折叠的动力学，导致一种独特的β-发夹结构插入相邻分子，触发链式聚合——错误折叠态成为一个深能量陷阱。研发方向：正在开发的小分子可结合到分子内空隙，稳定天然构象的疏水核心，升高聚合反应的能垒，或者将聚合中间体重新拉回可溶态。这完全是靶向能量景观的聚合抑制策略 4. 溶酶体贮积症谱系除戈谢病外，法布里病（α-半乳糖苷酶A）、庞贝病（酸性α-葡萄糖苷酶）、GM1/GM2神经节苷脂贮积症等多种疾病，其突变往往使溶酶体酶在內质网的pH环境下折叠脆弱。药物伴侣（如Migalastat用于法布里病）可逆地结合在酶活性位点，在内质网中性pH下稳定折叠，转运至溶酶体后被酸化环境解离，释放活性酶。这如同在能量景观中设置一个“临时支架”，引导折叠沿正确路径进行。二、神经退行性病变中更广泛的“构象病” 除了已讨论的Aβ、α-突触核蛋白和PrP，还有众多神经疾病的核心是天然无序蛋白或重复序列扩展导致异常构象聚集。5. 亨廷顿病（HD）与脊髓小脑性共济失调（SCAs） polyQ疾病：亨廷顿蛋白或atrophin-1等蛋白的多聚谷氨酰胺序列过长，使原本处于部分无序的蛋白更易越过熵垒，形成富含β-折叠的淀粉样聚集体。能量景观干预：稳定天然单体：寻找小分子或肽，结合到亨廷顿蛋白N端的正常构象基序，加深其自由能井，阻止第一步的构象转换。破坏异常相分离：polyQ蛋白在聚集前常发生液-液相分离。分子可扰乱低复杂度域之间的弱多价相互作用，抑制相分离液滴老化成固态聚集。构象特异性抗体：抗体只识别聚集态的紧凑β-发夹构象，细胞外或胞内阻断“种子”的扩增。这是对错误折叠路径能垒的直接封堵。6. Tau蛋白病（进行性核上性麻痹、皮克氏病等） Tau蛋白的异常过度磷酸化释放其天然无序状态，促使其形成成对的螺旋丝（PHFs）。不同tau构象株（strains）对应不同疾病表型，这正是能量景观具有多个局部极小值的典型体现。 - 潜在策略：靶向tau核心聚集片段的稳定剂，或开发能识别并清除特定构象株的抗体（如针对tau的抗体已进入临床），其本质是在景观中削弱聚集态的全局稳定性，或增强清除路径。三、系统性淀粉样变性——清除与阻止并行7. 免疫球蛋白轻链淀粉样变性（ALyloidosis）骨髓浆细胞产生大量错误折叠的免疫球蛋白轻链，其VL结构域极不稳定，自由能景观上极浅，极易形成淀粉样纤维沉积于心、肾等器官。能量景观药物设计：稳定轻链二聚体：筛选小分子结合在VL-VL界面，加深二聚体构象的能阱，抑制单体释放和后续聚集。破坏纤维稳定：利用与纤维交叉β结构结合的分子，升高纤维态的自由能，促使其解聚8. 透析相关淀粉样变性 - 长期透析导致β₂-微球蛋白在血液中积累，其天然构象在酸性或铜离子存在下发生错误折叠，形成纤维。小分子可稳定天然β₂-微球蛋白的堆叠结构，或阻断铜离子诱导的构象转换。四、液-液相分离异常——能量景观的“软陷阱” 细胞内众多无膜细胞器依赖液-液相分离（LLPS）形成。当内在无序蛋白的弱相互作用过度增强，或液滴老化成不可逆的水凝胶/淀粉样纤维时，便形成“病理相变”。9. 肌萎缩侧索硬化（ALS）与额颞叶痴呆（FTD） TDP-43、FUS、hnRNPA1 等RNA结合蛋白的低复杂度域（LCDs）发生突变，会增加相分离的驱动力并降低溶解性，使形成的应力颗粒过度稳定并转变为病理包涵体。能量景观思路：这些LCDs的构象景观非常平缓，突变挖深了“液滴态”的能阱。药物开发方向包括：逆转液-固转化：小分子如lipophilic amides可插入纤维界面，提高纤维态的自由能。调节相分离能垒：使用分子伴侣类似物保持LCD处于可溶的松散态，阻止其进入深阱的聚集路径。10. 肉瘤等癌症中的融合蛋白 - 如EWSR1-FLI1等融合转录因子，其EWSR1低复杂度域异常驱动相分离并形成转录中枢，促进癌变。破坏这些异常相分离液滴，相当于铲平了致癌蛋白在能量景观中的“聚集优势”，是全新的抗肿瘤策略，已在多类肉瘤中探索。五、癌症中的构象突变——恢复抑癌折叠11. p53突变癌症 TP53是全球突变率最高的抑癌基因，绝大多数错义突变发生在DNA结合域，且属于折叠突变或构象突变，使53不能正确折叠并与DNA结合。能量景观药物：小分子如PRIMA-1(met)和APR-246，本身是甲基化的前药，在体内转化为活性物质甲基丙烯醛，共价修饰突变p53的巯基，并在能量景观中诱导突变蛋白质重新折叠为野生型样构象。即通过化学修饰直接改变蛋白的自由能面，让“陷入”错误折叠的突变体返回到功能态。APR-246已进入血液肿瘤的III期临床试验。六、代谢性聚集与常见老化疾病12. 2型糖尿病中的胰岛淀粉样多肽（IAPP） IAPP由胰岛β细胞分泌，在2型糖尿病患者中极易聚集形成淀粉样纤维，导致β细胞凋亡。干预景观：依据IAPP单体、寡聚体、纤维的能量分布，开发稳定α-螺旋单体（采用酰胺类似物或小分子）或阻断β-发夹构象转换的抑制剂，推迟或阻止聚集的能量最小化路径13. 白内障——晶状体蛋白聚集晶状体蛋白（crystallins）一生需维持高度稳定及透明性。氧化、紫外辐射等修饰使其构象自由能升高，进而聚集形成浑浊。已在研究的小分子（如甾醇类、多酚类）可扮演化学伴侣，与晶状体蛋白疏水区域结合，降低其聚集倾向，从能量景观角度保持天然态深度总结以上疾病均源于蛋白质折叠稳态或相行为偏离正常，其共同靶点是特定蛋白的自由能景观。未来药物研发可以：对突变酶加深天然态能井（药理学伴侣），对聚集蛋白升高错误折叠态的能垒或创造off-pathway去毒路径，对异常相分离铲平病理液滴的过深陷阱，甚至通过化学修饰重塑构象能量面使功能恢复。能量景观理论为一个多世纪来的“构象病”提供了统一的物理化学语言，目前已有成功的种子，很快会在更广阔的疾病谱系中开花结果。这些案例表明，能量景观不再是纯理论概念，已经直接转化为精准调控蛋白质构象的药理工具。未来，随着冷冻电镜、单分子荧光和分子模拟的深度整合，能量景观会被更高分辨率地绘制，药物的设计也将从“静态锁钥”彻底走向“动态构象管理”。总体而言，蛋白质折叠简洁却无比精妙的自然法则，研究它不仅让我们读懂“生命的字母”，更握住了通往新型治疗策略的钥匙。继续深入折叠密码，坚信会在基础研究与转化医学间迸发更大突破。

100 项与 Androgen receptor antagonists (ESSA Pharma) 相关的药物交易

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