A Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of 2 Fixed Doses (5.0 mg or 2.5 mg) of MIN-117 in Adult Patients With Major Depressive Disorder

MIN-117C03 is a 6-week, 3-arm, randomized, double-blind, placebo controlled study to investigate the safety and efficacy of MIN-117 in male and female patients with Major Depressive Disorder, aged 18 to 65 years. Approximately 324 patients were to be randomly assigned to 1 of 3 treatment arms, including placebo, 2.5 mg MIN-117, or 5.0 mg MIN-117, in a 2:1:1 ratio.

开始日期2018-03-30

申办/合作机构

Minerva Neurosciences, Inc.

EUCTR2015-000306-18-LV / Not yet recruiting临床2期

A Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, Placebo- and Active-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of 2 doses of MIN-117 in Adult Subjects with Major Depressive Disorder

开始日期2015-04-10

申办/合作机构

Minerva Neurosciences, Inc.

100 项与 MIN-117 相关的临床结果

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2009-09-01·The International Journal of Neuropsychopharmacology2区 · 医学

Utility of small-animal positron emission tomographic imaging of rats for preclinical development of drugs acting on the serotonin transporter

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Nobuharu Goto ; Kazutoshi Suzuki ; Yasuhiro Kuwahara ; Masayuki Suzuki ; Yasunori Morio ; Jun Maeda ; Jun-ichi Maeda ; Takashi Okauchi ; Takeaki Saijo ; Makoto Higuchi ; Tetsuya Suhara

Visualization of neurotransmission components in living small animals using positron emission tomography (PET) has the potential of contributing to the preclinical development of neuroactive drugs, although it is yet to be examined whether quantitative animal PET data on candidate compounds can be extrapolated to humans. Here, we investigated the comparability of the occupancies of serotonin transporter (5-HTT) by therapeutic agents in rat PET studies with our predetermined data from ex- vivo animal experiments and clinical PET scans. Rats were treated with varying doses of fluvoxamine and a newly developed compound, (2S)-1-[4-(3,4-dichlorophenyl) piperidin-1-yl]-3-[2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzo[b]furan-4-yloxy]propan-2-ol monohydrochloride (Wf-516), and underwent PET scans with [11C]3-amino-4-(2-dimethylaminomethyl-phenylsulfanyl)-benzonitrile ([11C]DASB), a selective radioligand for in-vivo quantification of 5-HTT. PET images indicated a reduction of [11C]DASB binding to 5-HTT as a function of the doses and/or plasma concentrations of fluvoxamine and Wf-516. The doses of these drugs at half-maximal effect (15.2 mg/kg and 3.1 mg/kg, respectively), determined that using binding potentials for [11C]DASB, were comparable to those estimated by our previous ex-vivo measurements in rats (4.5 mg/kg and 1.1 mg/kg, respectively), as there was only a 3-fold difference between these results. Moreover, the plasma concentration of fluvoxamine needed for 50% occupancy of central 5-HTT (6.1 ng/ml) was almost equivalent to the value determined in human PET studies (4.6 ng/ml). These findings support the view that the conjunctive use of small-animal PET and [11C]DASB facilitates a quantitative comparison of in-development drugs targeting 5-HTT with established inhibitors and a predictive estimation of their plasma concentrations exerting therapeutic effects in humans.

2008-01-01·Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology4区 · 医学

In vivo electrophysiological assessment of the putative antidepressant Wf-516 in the rat raphe dorsalis, locus coeruleus and hippocampus

4区 · 医学

Article

作者: M. El Mansari ; P. Blier

Wf-516 is a potential novel antidepressant. It has high affinity for serotonin (5-hydroxytryptamine; 5-HT) transporters, 5-HT(1A) and 5-HT(2A) receptors. In the present study, the pharmacologic properties of Wf-516 were thus assessed using in vivo electrophysiology in the rat dorsal raphe nucleus (DRN), locus coeruleus (LC) and hippocampus. Glass microelectrodes were lowered into the DRN, LC or hippocampus, and neurons were recorded and tested using systemic or microiontophoretic injections of drugs. In the DRN, cumulative doses of 0.5 mg/kg of Wf-516 were injected intravenously and total inhibition of 5-HT neurons firing was obtained with 2.8 +/- 0.3 mg/kg. The administration of 1 mg/kg of Wf-516, which by itself did not induce a change in the firing of 5-HT neurons, markedly attenuated the inhibitory effect of the 5-HT(1A) autoreceptor agonist LSD, indicating that Wf-516 is a 5-HT(1A) autoreceptor antagonist. In the LC, 1 mg/kg of Wf-516 dampened the inhibitory effect of the preferential 5-HT(2A) agonist DOI on norepinephrine (NE) neurons, indicating that Wf-516 is also a 5-HT(2A) receptor antagonist. In the hippocampus, cumulative intravenous doses of Wf-516 significantly increased the recovery time of firing activity of CA(3) pyramidal neurons after 5-HT applications, indicating an inhibitory effect on 5-HT reuptake. Unlike the 5-HT(1A) antagonist WAY100635, Wf-516 did not block the inhibitory effect of microiontophoretic application of 5-HT, indicating that this drug is devoid of 5-HT(1A) receptor antagonistic activity in this postsynaptic structure. These properties of WF-516 define the transporter/receptorial profile of an antidepressant with superior effectiveness.

PLoS ONE3区 · 综合性期刊

Presynaptic Selectivity of a Ligand for Serotonin 1A Receptors Revealed by In Vivo PET Assays of Rat Brain

3区 · 综合性期刊

ArticleOA

作者: Nobuharu Goto ; Yasuhiro Kuwahara ; Tetsuya Suhara ; Makoto Higuchi ; Toshimitsu Fukumura ; Masayuki Suzuki ; Yasunori Morio ; Jun Maeda ; Jun-ichi Maeda ; Takashi Okauchi ; Takeaki Saijo

A novel investigational antidepressant with high affinity for the serotonin transporter and the serotonin 1A (5-HT(1A)) receptor, called Wf-516 (structural formula: (2S)-1-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperidin-1-yl]-3-[2-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzo[b]furan-4-yloxy]propan-2-ol monohydrochloride), has been found to exert a rapid therapeutic effect, although the mechanistic basis for this potential advantage remains undetermined. We comparatively investigated the pharmacokinetics and pharmacodynamics of Wf-516 and pindolol by positron emission tomographic (PET) and autoradiographic assays of rat brains in order to elucidate their molecular interactions with presynaptic and postsynaptic 5-HT(1A) receptors. In contrast to the full receptor occupancy by pindolol in PET measurements, the binding of Wf-516 to 5-HT(1A) receptors displayed limited capacity, with relatively high receptor occupancy being achieved in regions predominantly containing presynaptic receptors. This selectivity was further proven by PET scans of neurotoxicant-treated rats deficient in presynaptic 5-HT(1A) receptors. In addition, [(35)S]guanosine 5'-O-[γ-thio]triphosphate autoradiography indicated a partial agonistic ability of Wf-516 for 5-HT(1A) receptors. This finding has lent support to reports that diverse partial agonists for 5-HT(1A) receptors exert high sensitivity for presynaptic components. Thus, the present PET data suggest a relatively high capacity of presynaptic binding sites for partial agonists. Since our in vitro and ex vivo autoradiographies failed to illustrate these distinct features of Wf-516, in vivo PET imaging is considered to be, thus far, the sole method capable of pharmacokinetically demonstrating the unique actions of Wf-516 and similar new-generation antidepressants.

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2024-09-12

·药精通Bio

全球在研小分子抗抑郁症新药盘点

Apimostinel CAS : 1421866-48-9 机理：NMDA受体部分激动剂状态：II期（IV）和I期（口服）临床试验开发者：Allergan 也称为NRX-1074，是一种最初由Naurex开发的用于治疗抑郁症的药物-但目前正在由Naurex和Allergan（收购Naurex）共同研究。该药物对NMDA受体具有选择性的部分激动剂的功能，特别是在甘氨酸结合位点的变构位点。虽然Apimostinel表现出GLYX-13（另一种正在由Naurex开发的药物）相似的作用机制，但它与GLYX-13的不同之处在于其重量更显着。一项比较分析表明，按重量计，Apimostinel的效力是GLYX-13的数千倍。之前我已经讨论了使用NRX-1074来治疗抑郁症的潜在好处，并提到它起效快，没有拟精神病作用并且似乎耐受良好。初步证据表明，服用Apimostinel后，抑郁症状可能在24小时内消失。此外，Apimostinel的情绪增强作用似乎是剂量依赖性的，因此更高剂量的抗抑郁作用更为明显。值得一提的是，在早期试验中，单剂量的Apimostinel提供的缓解抑郁症状的症状要比SSRIs持续数周的缓解率更高。 BTRX-246040 CAS : 1307245-86-8 机理: NOC 受体拮抗剂状态: Phase II 开发者: BlackThorn Therapeutics 该药物最初由礼来公司进行研究，但现在似乎与黑刺李疗法联系在一起，并有了一个新的化学名称。2016年发表的一项概念验证研究报告称，LY-2940094(40毫克)是安全的，耐受性好，对治疗人类抑郁症有效——持续时间超过8周。它作为一种抗抑郁药物的初步疗效通过格里-汉密尔顿抑郁评分量表(GRID-Hamilton Depression Rating scale)从基线到8周的17个总分的显著变化得到证明。此外，研究还发现LY-2940094在治疗的第一周内改变了对情绪刺激的处理——在情绪测试系列中，对积极面部表情相对于消极面部表情的认知增强就是证据。LY-2940094的初步调查数据是第一批显示NOP受体拮抗剂治疗抑郁症的潜力的数据。关于BTRX-246040是否将继续用于治疗重度抑郁症，还是将其作为治疗其他神经系统疾病的治疗手段而接受调查，还存在一些争议。然而，与大多数抗抑郁药物相比，BTRX-246040表现出独特的作用机制。拮抗NOC受体似乎能增加大脑几个区域的单胺浓度，增强神经发生，并调节下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活。 CERC-301 CAS : 808732-98-1 机理: NMDA 受体 (NR2B-selective) 拮抗剂状态: Phase II 开发者: Cerecor 2013年，FDA授予CERC-301“快速通道指定”，作为抑郁症和自杀意念的潜在辅助治疗药物。药效学研究表明，CERC-301对NMDA受体NR2B亚基具有高选择性拮抗作用。它对NMDA受体NR2B亚基的选择性亲和性被认为可以最大限度地降低与其他非选择性NMDA受体拮抗剂共同发生的拟精神分裂效应(如药物诱导的精神病)的可能性。 CERC-301的显影剂Cerecor表明，CERC-301具有快速的抗抑郁活性，从而在给药几分钟或几小时内就能缓解抑郁症状，而不是几天或几周。来自CERC-301试验的初步数据表明，该药物耐受性良好且安全。许多人认为，CERC-301是正在开发的治疗抑郁症的NMDA拮抗剂中最有前途的。 CERC-501 CAS : 1174130-61-0 机理: KOR 拮抗剂状态: Phase III 开发者: Janssen CERC-501是美国礼来公司首次研发的药物，名为LY-2456302。然而，在2015年2月，礼来公司将LY-2456302卖给了Cerecor公司，后者将其更名为CERC-501。2016年，CERC-501作为一种抗抑郁II期临床试验难治性抑郁症患者达到效果。截至2017年8月，Cerecor将CERC-501出售给了Janssen Pharmaceuticals，后者正在继续开发其作为抑郁症的辅助疗法和药物滥用障碍的干预疗法。药效学评估显示，CERC-501是一种选择性的、短效的KOR (kappa阿片受体)拮抗剂。研究表明，激活kappa类阿片受体(KORs)会引发烦躁、幻觉和精神幻像效应——同时也会强化神经化学系统，与奖赏缺乏综合症、慢性压力和重度抑郁症有关。用CERC-501拮抗kappa阿片受体(KOR)可能通过抵消已有的kappa阿片受体激活而促进抗抑郁效果。CERC-501与其他抗抑郁药(如SSRIs)联合使用可产生协同情绪增强作用(或比单独使用任何一种药物效果更好)。有报道称，在三期临床试验中，CERC-501的副作用不严重。 Liafensine (DB104) CAS:1198790-53-2 机理: SNDRI 状态: Phase II 开发者: Denovo Biopharma Liafensine (DB104)，原名BMS-820836，是一种SNDRI(5 -羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂)或三层再摄取抑制剂，最初由AMRI开发，授权给百时美施贵宝治疗重度抑郁症。通过二期临床试验，该药物表现出与依西酞普兰(即依地普仑)和度洛西汀(即欣百达)相似的疗效。但百时美施贵宝终止其开发，主要原因是其疗效并不明显优于依地普乐和欣百达。它的疗效相对于副作用和滥用潜力可能是Liafensine 被百时美施贵宝停止开发的原因。2017年，Denovo Biopharma获得了Liafensine的许可权，三重再摄取抑制剂的二期临床试验仍在继续。 JNJ-39393406 CAS : 953428-73-4 机理: Alpha-7 nAChR 调制器状态: Phase II 开发者: Janssen JNJ-39393406用于治疗重度抑郁症和戒烟。与目前市场上大多数抗抑郁药相比，JNJ-39393406的独特之处在于，它仅作为-7烟碱乙酰胆碱受体的选择性正变构调制器(PAM)。药效学研究表明，该药物不会与-4-beta-2或-3-beta-4尼古丁乙酰胆碱受体或- 5-HT3受体相互作用。更重要的是，药物似乎并没有与62种受体和酶相互作用。截至2018年2月，JNJ-39393406正在进行治疗重度抑郁症和尼古丁戒断的II期临床试验。JNJ-39393406以前被研究作为阿尔茨海默病和精神分裂症的干预措施，但是，经评估后被放弃了。 Ansofaxine (LY03005) CAS : 916918-84-8 机理: SNDRI 状态: Phase I 开发者: 绿叶制药盐酸Ansofaxine(LY03005)是绿叶制药集团开发的用于治疗中重度抑郁症的三重摄取抑制剂(5 -羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺)。对Ansofaxine的药效学评价表明，它具有SNDRI的作用，是去文拉法辛的前药。然而，与去文拉法辛(即Pristiq)相比，Ansofaxine在同时调节血清素和去甲肾上腺素的同时，具有显著的多巴胺能效应。到目前为止，Ansofaxine已经在两个人体试验中进行了评估，分别有72名和48名参与者。从现有的I期试验数据来看，Ansofaxine在40毫克至160毫克的剂量下似乎具有良好的耐受性和安全性。绿叶制药集团认为，与目前市面上的抗抑郁药相比，这种新药的副作用更少，起效更快。 MIN-117 CAS : 310392-93-9 机理: SDRI 状态: Phase II 开发者: Minerva Neurosciences MIN-117是一种血清素-多巴胺调制器，由Minerva神经科学公司开发用于治疗重度抑郁症。其作用机制针对受体和转运体的结合，包括:α- 1a受体;α-1B受体;5-HT2A受体;SERT(羟色胺转运体);和DAT(多巴胺转运体)。具体来说，MIN-117被证明是一种5-HT1A和5-HT2A拮抗剂;血清素和多巴胺再摄取抑制剂;α- 1a和α- 1b肾上腺素能受体调节剂。 Minerva神经科学提示MIN-117旨在解决重性抑郁症伴有共病焦虑或焦虑症状的患者的未控制症状。开发人员推测MIN-117将比目前市场上的大多数抗抑郁药物反应更快、更安全、耐受性更好。目前MIN-117作为干预抑郁症的临床试验正处于II期。 Seltorexant (MIN-202) CAS : 1293281-49-8 机理: Orexin-2 拮抗剂状态: Phase II (complete) 开发者: Minerva Neurosciences & Janssen Seltorexant，又称MIN-202 (Minerva)和JNJ-42847922或JNJ-922 (Janssen)，是一种正在研究中的小分子、选择性orexin受体拮抗剂，由Minerva神经科学和Janssen开发。临床试验正在评估Seltorexant对重度抑郁症和失眠的治疗效果。据开发人员介绍，Seltorexant可以阻断大脑中促进觉醒的神经元的激活，特别是通过与orexin 2 (Orx-2)受体结合。 NSI-189 CAS : 1270138-40-3 机理: 神经发生诱导物状态: Phase III (?) 开发者: Neuralstem Inc. NSI-189是由Neuralstem公司开发的一种实验性药物，用于治疗重度抑郁症、认知障碍和神经退行性疾病。NSI-189是通过超过10000个化合物筛选，以确定哪些在体外(细胞)诱导最大程度的神经发生。NSI-189在体外和啮齿类动物中都表现出了疗效，随后将在患有重度抑郁症的人身上进行测试。在II期临床试验中，NSI-189通过降低220名重性抑郁症患者的MADRS评分而未能达到其主要终点。NSI-189仍将继续接受神经系统和中枢神经系统疾病的治疗评估，包括:神经病、缺血性中风和认知障碍。 Rapastinel (GLYX-13) CAS : 117928-94-6 机理: NMDA 受体调制器状态: Phase III 开发者: Allergan Rapastinel(原名GLYX-13)是Allergan公司开发的一种药物(在收购Allergan之前由Naurex公司进行测试)，作为治疗耐药性抑郁症(或对2种或2种以上一线干预无效的抑郁症)的辅助干预手段。这种药物在口服时是不活跃的，而在静脉注射时是特别设计的。它在NMDA受体复合物的甘氨酸亚基的变构位点起选择性、适度的局部激动剂(混合拮抗剂/激动剂)的作用。初步证据表明Rapastinel作用快速，并产生长期的抗抑郁反应。此外，Rapastinel似乎是通过抑制和增强NMDA受体介导的信号转导而增强认知功能的。无论动物年龄多大，给动物服用Rapastinel能增强记忆和学习能力，还能促进神经保护作用。 Rapastinel被归类为一种glyxin化合物，来源于修改单克隆抗体的结构，调节NMDA受体，称为“B6B21”。基于初步的试验数据，Rapastinel是治疗难治性抑郁症最有希望的治疗手段之一。 SAGE-217 CAS : 1632051-40-1 机理: GABAA受体调制器状态: Phase III 开发者: Sage Therapeutics Sage -217是由Sage Therapeutics公司研发的一种研究性化学药物，用于治疗重度抑郁症和产后抑郁症，以及帕金森病、失眠和癫痫的原发性震颤。据Sage Therapeutics公司介绍，Sage -217是一种合成的孕烷神经类固醇，它是GABAA受体的一种正变构调制器。SAGE-217的目标是改进并继承Brexanolone ——另一种圣人治疗抑郁症的药物，目前已进入临床试验阶段。在用于治疗女性产后抑郁症(PPD)患者的3期试验ROBIN中，达到了试验的主要和次要终点。重症抑郁三期失败。 Travivo (Gepirone ER) CAS:83928-66-9;83928-76-1 机理: 5-HT1A 选择性部分激动剂状态: 等待 FDA 批准开发者: Fabre-Kramer Pharmaceuticals Travivo (Gepirone ER)是一种抗抑郁药物，最初因疗效问题被FDA多次拒绝。它第一次被否决是在2004年，然后在2007年再次被否决。FDA在2015年审查了Gepirone的数据，推翻了他们最初对该药物的排斥——给予了有利的评价。2016年3月FDA对Travivo (Gepirone ER)治疗重度抑郁症的疗效进行了有利的规定。参考原文：30+ New Antidepressants (2018): Drugs In Clinical Trials TIS2024第四届自免疾病细胞疗法与干细胞疗法论坛重磅来袭，点击图片查看重磅嘉宾，合作详询：王晨 180 1628 8769 （扫码立即报名获取TIS2024免费票）

临床2期快速通道临床1期并购

2023-03-09

·生物制品圈

抗抑郁药的全球管线和研发趋势分析

现有抗抑郁药起效慢、治愈率低，有诸多未满足的临床需求，其研发难度与居高不下的研发成本及当前对于抑郁症发病机制认识的局限性有关。为方便药物研发者及时了解抗抑郁药研发前沿、拓展研究思路，本文综述了抗抑郁药的临床研发现状及管线分析，梳理了当前全球抗抑郁药临床研发趋势及我国抗抑郁药临床研发的发展方向。在我国成人中，抑郁障碍的终生患病率为6.8%，年患病率为3.6%，据估计是导致健康寿命损失的第二大原因，且造成的疾病负担仍在攀升[1-3]。药物治疗是抑郁症的重要治疗方式，但却存在药物选择不多、起效慢、治愈率低、安全性有待提高[4]、患者依从性不足等问题。有关抗抑郁药的诸多未满足的临床需求不仅与新药研发的高时间成本和高经济成本有关，也一定程度上反映了当前对于抑郁症发病机制认识的局限。为方便药物研发者及时了解抗抑郁药研发前沿、拓展研究思路，本文综述了抗抑郁药的临床研发现状及管线分析以供参考。 1 抗抑郁药未满足的临床需求抗抑郁药未满足的临床需求集中在疗效、安全性、依从性和药物经济学4个方面，此外还需考虑特殊人群的需要。目前常用的抗抑郁药一般需2~4周起效，有效率为50%~60%，缓解率仅为20%~30%[5-6]。缓解的抑郁症患者中，90%存在残留症状，如睡眠障碍和食欲/体重障碍[7]。抑郁症的复发率很高，1/3~1/2的抑郁症患者停止治疗后1年内再次出现抑郁症状，50%患者会再次或多次发作[8-9]。不同年龄、性别的患者中，不同抗抑郁药的疗效差别也很大[10]。故起效更快、有效率及缓解率更高、症状残留更少是抗抑郁药创新研发所需关注的首要疗效需求。此外，还应当探索巩固期和维持期治疗药物的研发，降低复发风险。小症状群如认知症状（执行功能、注意力、记忆力、信息加工速度等方面功能受损）可出现于抑郁症前驱期、急性发作期（发生率为76.9%~94%）及缓解期（发生率为32.4%~44.0%）[11-12]，是抑郁症患者功能损害及症状缓解后未能实现功能恢复的重要原因[13]，也是值得持续投入研发的方向。在安全性方面，需尽可能减少不良反应的发生频率、降低不良反应的严重程度。在药物经济学方面，对于考虑纳入医保的产品，充分的药物经济学评估可更好地发挥医保的“兜底”作用，更具策略性地把医保基金用于患者急需的具有突破性和创新性的药物。 2 抗抑郁药临床研发现状目前抑郁症患者诊疗率并不高[2]，随着社会对抑郁症等精神障碍的认知逐渐提高，国家财政投入、医疗资源下沉等政策效果逐渐显现，中国抑郁症诊疗率的提升将是中国抗抑郁药市场规模扩展的主要驱动力之一。然而近10年来抗抑郁药临床研发缓慢，根据美国FDA[14]、欧洲EMA[15]及日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）[16]等公布的药品审评结果，自2010年至今，全球仅有6个抗抑郁新药上市（见表1）。对比抗肿瘤药等热门研发领域，抗抑郁药的研发可谓处于瓶颈期。新型抗抑郁药上市速度放缓与市场需求相悖，背后有多重原因。 2.1 时间与经济成本新药研发的时间和资金成本巨大，过去的30年间，新药开发的成本飞涨，将新药推向市场所需的时间也几乎翻了1倍。自2000年初氯胺酮的抗抑郁效果被验证，到2019年美国上市的基于氨基酸系统理论的艾司氯胺酮和别孕烯醇酮，20年的时间已经过去。即便是仿制药，在重磅专利到期前，企业也常需提前4~5年布局。据估计，1987年上市的氟西汀研发成本约为2.3亿美元，2004年上市的度洛西汀研发成本超过9亿美元。到2010年，新药的平均开发上市成本已经超过20亿美元[17]。 2.2 抗抑郁药临床试验失败原因分析中枢神经系统（CNS）新药研发的成功率与其他疾病领域相比较低，早期临床试验中的夭折率尤其高[18]。即便进入Ⅲ期临床试验，仍有超过50%的机率无法成功上市，大大高于抗肿瘤药的研发失败率。临床前及早期临床试验阶段常见的失败原因包括靶点不合适、成药性差、缺少合适的动物模型，药动学/药效学（PK/PD）特征不符合预期、剂量选择不合适及毒性问题。进入Ⅱ~Ⅲ期临床试验，46%由于缺少优于安慰剂的有效性宣告失败[19]，评估工具也是影响试验结果的重要因素[20]。虽然2019年艾司氯胺酮和别孕烯醇酮的上市代表着抗抑郁药研发的重大突破，但其分子各有独特的药理学性质，成功案例难以复制。与艾司氯胺酮同时期的其他分子包括AZD6765（lanicemine），GLYX⁃13（rapastinel）及4⁃CL⁃KYN（4chlorokynurenine）均在早期研究中展现了潜力，在大规模的验证临床试验中却未能显示明显的症状改善[21]。zuranolone（SAGE⁃217）是别孕烯醇酮类似物，但在Ⅲ期临床研究中主要临床终点上也未显示相较于安慰剂的优势。 2.3 抗抑郁药临床研发概况根据国际临床试验注册平台（ICTRP）收录的临床试验信息，截至2021年12月，全球在研（近5年内存在临床试验记录）抗抑郁新药共78个，最高研发状态为Ⅲ期、Ⅱ期及Ⅰ期临床试验的抗抑郁新药数分别为21，42，15个（见表2）。作用于氨基酸类神经递质靶点的药物共26个，占33.3%；作用于单胺类神经递质靶点的药物共18个，占23.1%。《中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）》显示，中国临床试验迅速发展，2020年度登记的临床试验数较2019年增长9.1%，新药占比57%，但化学药和生物制品临床试验的适应证集中在抗肿瘤药物，远超排名第2的适应证。图1展示了国际临床试验注册平台登记的2011—2021年中国和美国抑郁症领域临床试验数量。在《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的政策影响下，近5年来（2017—2021年）中国的生物等效性试验占抑郁症相关临床试验总量的70%~80%。中美抑郁症领域临床试验总数虽接近，但除去为支持仿制药上市的生物等效性试验，中美临床试验数差距十分明显。2021年6月绿叶制药公司宣布其自主研发的抗抑郁新药盐酸安舒法辛正式被国家药品监督管理局药品评审中心受理，才有望打破国内多年来一线抗抑郁新药研发的僵局。 3 抗抑郁药病因学进展及研发管线概览目前常用的抗抑郁药主要针对单胺靶点，此外还有针对谷氨酸、γ⁃氨基丁酸（GABA）受体和褪黑素受体等靶点的药物及中药。 3.1 单胺类神经递质靶点单胺类神经递质假说自提出到现在已有半个世纪，该假说认为抑郁症是大脑中单胺类神经递质5⁃羟色胺（5⁃HT）、多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）含量降低和功能缺陷所致，可通过增加突触间隙的单胺类神经递质浓度治疗。20世纪80年代起，蓬勃发展的抗抑郁药研发主要基于单胺通路，包括选择性5⁃羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5⁃HT与NE再摄取抑制剂（SNRIs）。表3和图2汇总了全球近5年基于单胺神经递质靶点的在研产品管线。此类新型抗抑郁药的研发目标正在从单纯阻断单胺再摄取逐渐转向具有多重转运体/受体的作用机制，发挥更为全面的药理作用。18个在研药物中，有8个药物可对多个神经递质通路同时产生作用。Ⅱ期临床试验阶段的GH001和MIN117都对5⁃HT1A及5⁃HT2A型受体有高亲和性。正在进行Ⅲ期临床试验的lumateperone可作用于5⁃HT2A型受体和DA2型受体。已在中国递交上市许可申请的安舒法辛为5⁃HT，NE，DA三重再摄取抑制剂。此外，一些过去在西方国家存在滥用问题的致幻剂，正在被开发为治疗重症或难治型抑郁的抗抑郁药，包括裸盖菇素（psilocybin）、麦角二乙基酰胺（LSD）和亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）等[22]。此类药物的抗抑郁作用与5⁃HT2A型受体功能关系密切[23]，起效快、疗效显著，但由于其物质滥用及依赖性问题，如何认识、开发及应用此类药物在我国尚需讨论。 3.2 氨基酸类神经递质靶点 γ⁃氨基丁酸（GABA）发现于20世纪50年代，越来越多的证据显示GABA系统和谷氨酸系统与抑郁症有关。2000年以来，氨基酸系统理论开始得到关注[24]。2019年3月，美国FDA相继批准别孕烯醇酮（商品名Zulresso®）和艾司氯胺酮（商品名Spravato®），这是自1990年以来全球上市的抗抑郁药中唯独的2个作用于氨基酸靶点的药品。表4和图3展示了近5年基于氨基酸神经递质靶点的在研抗抑郁创新药，γ⁃氨基丁酸受体（GABAR）、N⁃甲基⁃D⁃天门冬氨酸受体（NMDAR）和α⁃氨基羧甲基唑丙酸受体（AMPAR）都是当下的热门靶点。靶向NMDAR的在研创新药占所有氨基酸靶点在研药物的64.6%。用于治疗难治性抑郁的艾司氯胺酮鼻喷剂是以NMDAR为靶点且成功上市的第一款药品。作用于NMDAR的在研药物中，第一个潜力分子为老药新用的氯胺酮。研究证明，低剂量的氯胺酮可以在几小时到几天的时间内快速达到可持续的抗抑郁效果，且对难治性抑郁症同样有效[25-26]。有多家企业正在积极探索氯胺酮以及艾司氯胺酮的不同结构和剂型，在降低依赖性风险的同时，加快起效速度，为难治型抑郁、自杀行为等症状提供更好的治疗。氨基酸神经递质抗抑郁药靶点中排名第2的是GABAR。别孕烯醇酮（商品名Zulresso®）是GABA A型受体正变构调节剂，Sage公司与渤健公司研发的zuranolone同样作用于GABA A型受体，用于治疗产后抑郁和重度抑郁症，该药目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。另外，作用于氨基酸靶点的创新药物也在探索同时靶向多个受体，如同时具有NMDAR拮抗和AMPAR激活作用的XW10508（凯瑞康宁公司）。 3.3 中药在抗抑郁药领域的发展中医药在抑郁症的治疗与康复调护中发挥了重要作用[27]。中药复方有多成分、多靶点、多效应、毒副作用小、协同作用强等特点，但抗抑郁机制尚不明确。经国家药品监督管理局正式批准且纳入《中国抑郁障碍防治指南（第二版）》的中药或天然药物包括圣约翰草提取物片、舒肝解郁胶囊和巴戟天寡糖胶囊，主要用于治疗轻中度抑郁障碍。根据我国药物临床试验登记与信息公示平台公布的临床试验信息，目前我国共有10项中药/天然药物处于临床在研阶段（见表5）。 4 结论综上所述，生物医药研发的初衷始终是未被满足的临床需求，中国从基础科研到成果转化的途径和方式尚有较大进步的空间。从临床前到早期临床研究，再到大型多中心Ⅲ期临床试验，各个阶段的药物研发均面临不同挑战。提升从实验室到临床的科研成果转化率是需要研究者、药企、政府监管部门共同思考并携手解决的问题，加大对CNS领域基础和转化研究的投入、增加进入临床试验阶段的药物数量，从设计到实施各阶段优化抗抑郁药试验、降低安慰剂效应、改善结局指标的反应度，基于替代终点或有限的临床数据批准新疗法，以上都是可进一步探索的方向。在抗抑郁药种类方面，目前氨基酸靶点抗抑郁药的研发热点集中在对难治型抑郁、自杀意念/行为以及产后抑郁的治疗，而单胺靶点药物的研发思路则更多在探索不同新型受体亚型[28]，中药在抑郁症的药物治疗中地位也得到了一定程度的认可。有关方面需紧跟基础科研进展，拓宽研发思路，提升研发管线的多样化，促进良性的市场竞争。中药是中国传统文化瑰宝，需进一步加大对有效改善患者抑郁状态的活性成分及各类药物之间相互作用关系的探索，使独具特色的传统中医药充分发挥其在治疗抑郁症方面的作用，从而更好地服务于抑郁症患者，满足抑郁症领域不断增长的医疗和市场需求。中国生物医药已全面进入创新发展阶段，如果企业聚焦于抑郁症领域，需了解具体赛道的市场现状和趋势、针对性的或未满足的临床需求、重要靶点和研发管线、差异性和优劣势，前期诸多的失败经验也具有借鉴意义。参考文献《中国新药杂志》2023年第32卷第3期内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
抑郁症	临床2期	-	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	-
疼痛	临床1期	美国	Minerva Neurosciences, Inc.	2018-11-14
重度抑郁症	药物发现	乌克兰	Minerva Neurosciences, Inc.	2018-03-30
重度抑郁症	药物发现	芬兰	Minerva Neurosciences, Inc.	2018-03-30
重度抑郁症	药物发现	美国	Minerva Neurosciences, Inc.	2018-03-30
重度抑郁症	药物发现	保加利亚	Minerva Neurosciences, Inc.	2018-03-30
重度抑郁症	药物发现	格鲁吉亚	Minerva Neurosciences, Inc.	2018-03-30
重度抑郁症	药物发现	摩尔多瓦	Minerva Neurosciences, Inc.	2018-03-30
重度抑郁症	药物发现	波兰	Minerva Neurosciences, Inc.	2018-03-30

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03446846 (CTgov)	临床2期	重度抑郁症	360	MIN-117 5.0 mg (5.0 mg MIN-117)	廠齋艱鹹醖鹹製夢構鏇(鏇夢遞網範選範鬱餘醖) = 餘醖鑰憲窪築構積遞遞獵願鹽壓積積選積糧蓋 (簾艱鹽觸醖範糧醖構夢, 構襯構衊醖醖衊壓憲壓 ~ 糧艱餘觸製廠築鹽廠製) 更多	-	2020-12-17
				MIN-117 2.5 mg (2.5 mg MIN-117)	廠齋艱鹹醖鹹製夢構鏇(鏇夢遞網範選範鬱餘醖) = 築範鑰鹹觸築觸糧夢蓋獵願鹽壓積積選積糧蓋 (簾艱鹽觸醖範糧醖構夢, 衊繭鑰鬱蓋衊築遞衊艱 ~ 艱襯鏇淵簾壓糧醖願鹽) 更多